咪达唑仑的矛盾反应机制与治疗

咪达唑仑的咪达唑仑的矛盾反应的机制与治疗矛盾反应的机制与治疗成都市第二人民医院成都市第二人民医院 徐丽徐丽华华患者，女，52岁，ASA级。因急性阑尾炎在腰硬联合麻醉下行阑尾切除术，既往无（手术史，外伤史，精神病史，药物过敏史）等等其他基础疾病。入室后：T378，呼吸（R）19次min，SPO2%98,心率（HR）104次min，血压（BP）11869mmHg。建立静脉通道，面罩吸氧（流量2Lmin）。患者取右侧卧位，手术床调至头低5度位置，常规消毒铺单后用2利多卡因行穿刺点局部浸润，以18G硬膜外穿刺针经L23间隙穿刺，成功后用25G腰穿针穿入，有突破感且见脑脊液流出后注入布比卡因重比重液（05布比卡因17ml），硬膜外头侧置管3cm，取平卧位，待麻醉平面调至T6时将手术床调制水平位，测平面其间患者神志清楚，对答切题。术前未用其他任何药，手术开始后静脉给予咪达唑仑2mg，之后患者出现谵妄、烦躁、不能正确对答等意识障碍。呼吸浅快，心率（HR）112次min，SPO2%98,（BP）11965mmHg。我们该怎么处理呢？咪达唑仑为苯二氮卓类药物作用v镇静v催眠v中枢性肌肉松弛v顺行性遗忘v抗焦虑优点优点具有水溶性消除半衰期短起效迅速不良反应 低血压谵妄、幻觉皮疹心悸过度换气视物模糊、头痛、头晕、手脚无力、麻刺感血栓性静脉炎、皮肤红肿、呼吸抑制v大多数患者使用咪达唑仑后可平稳达到镇静状态，但部分患者会表现出与镇静作用截然相反的行为，这种现象被称为矛盾反应（paradoxicalreaction）。v虽然咪达唑仑的药理作用、临床应用已为临床麻醉医生熟知，但其引起的矛盾反应却很少得到人们的认识和重视。v矛盾反应概念常用以描述部分患者接受咪达唑仑后所产生的一种不良反应，但事实上，除咪达唑仑以外，临床上其他苯二氮卓类药物也会产生这种不良反应。据美国FDA报道，部分患者使用苯二氮卓类药物后会出现躁动、不自主运动、多动、好斗等行为。v在一些静脉注射咪达唑仑作为术前用药的小儿，静脉注射5分钟内，起先表现为短暂而明显的镇静状态，而后会突然大哭，并处于极度惊恐状态且伴有定向力障碍。但患者发生这种不良反应时，其表现不一，总的来说可概括为两方面：v行为方面的表现：如烦躁不安，大哭且难以安抚，甚至是具攻击性的行为、自残倾向等；v精神心理方面的表现：包括恐惧、沮丧、愤怒、产生幻觉、定向力障碍等。这些表现与此类药物预期的镇静催眠作用截然相反，所以被称为矛盾反应。v矛盾反应并非新话题。早在1960年，就有报道患者使用利眠宁（chlordiazepoxide）后出现矛盾反应。也有人认为矛盾反应具有罕见、无法预测其发生以及异质性等特点。以及其他一些混杂因素v其他药物作用v缺氧v低血压状态v精神病史v行为障碍干扰因素发生率v研究设计的差异v剂量和给药途径不同v用药目的不同v对矛盾反应症状表述的区别v研究人群年龄的差异v监护条件的差异v选择性偏倚多数文献报道苯二氮卓类药物矛盾反应的发生率低于1%矛盾反应的发生机制目前尚未完全阐明苯二氮卓类药物激动药理效应脑内上行网状系统的g-氨基丁酸A型-苯二氮卓受体GABA受体产生作用机制巴比妥类药物吸入麻醉药物依托咪酯脑内上行网状系统的g-氨基丁酸A型-苯二氮卓受体矛盾反应矛盾反应的发生机制v由此推测矛盾反应的发生可能与g-氨基丁酸A型-苯二氮卓受体有关。也有报道提示矛盾反应与中枢性胆碱能作用有关。v总之，矛盾反应发生机制理论很多，但其明确机制仍有待进一步研究。v1咪达唑仑用量v2年龄因素v3性格及精神因素v4遗传易感性v5酗酒矛盾反应的相关因素v矛盾反应的相关因素1、咪达唑仑用量 研究发现，咪达唑仑的矛盾反应与其使用剂量密切相关。v2、年龄因素年龄可能与矛盾反应的发生密切相关。使用苯二氮卓类药物后，小儿和老人更容易发生矛盾反应。v3、性格及精神因素较多文献认为具有冲动易怒性格的人或曾有过暴力行为的人，以及患有精神疾患的患者是发生矛盾反应的高危人群。v4、遗传易感性一对同卵双生的双胞胎发生矛盾反应的病例，提示矛盾反应的发生可能具遗传易感性。此外，一些文献也提及矛盾反应的发生可能跟遗传背景相关。v5、酗酒酒精不仅能减少g-氨基丁酸的合成，而且能降低其作用，最终导致脑部神经调控机制的改变。所以长期酗酒的人容易发生矛盾反应。v矛盾反应的干预措施 咪达唑仑引起的矛盾反应不仅会引起患者自身不适，还可能给患者和医护人员带来身体上的伤害。此外，在没有干预措施的情况下，矛盾反应的症状持续可长达4小时，且很难自动消除。v所以，当患者用药后出现矛盾反应时麻醉医生应积极干预。以往麻醉医生通常会加大咪达唑仑剂量以减轻矛盾反应，但研究提示这种做法不仅无效，还会导致患者苏醒时间延长。患者发生矛盾反应时，除采取必要的支持手段保证呼吸循环稳定外，还可使用以下药物干预治疗。1毒扁豆碱2氟马西尼3氟哌啶醇4其他干预治疗v1毒扁豆碱是第一个用于解救矛盾反应的药物。毒扁豆碱是一种易于透过血脑屏障的可逆性胆碱酯酶抑制剂。在中枢神经系统，毒扁豆碱能增强胆碱能作用并进而解除抗胆碱能药物的神经毒性。由于其恶心呕吐、上腹部疼痛、瞳孔缩小、心动过缓、流涎、呼吸困难等副作用，且作用不稳，现已不推荐使用。v2氟马西尼合成于1979年，氟马西尼是苯二氮卓类受体拮抗剂，因为特殊的构效关系，可竞争性阻断苯二氮卓类药物与GABA受体结合的部位，是目前FDA唯一批准用于临床拮抗苯二氮卓类作用的药物。v氟马西尼静脉注射后起效迅速（约13分钟），但维持时间较短（约23小时）。成人静脉注射0.30.5mg氟马西尼可成功解除矛盾反应，同时维持咪达唑仑的镇静和遗忘作用。v一岁以上小儿推荐剂量为首剂0.01mg/kg（极量0.2mg），大于15秒缓慢静脉推注。如效果不佳可再次推注同样剂量，但总剂量不应超过0.05mg/kg或1.0mg。v氟马西尼主要副作用包括对心血管系统的影响以及可能诱发癫痫发作。v研究认为，氟马西尼静脉滴注后心率、血压、肺动脉压一过性升高，左室射血分数、心率血压乘积明显升高。此系交感神经活动增强或咪达唑仑的心血管抑制作用被拮抗所致，最终导致心肌氧耗增加。因此：氟马西尼不推荐用于冠脉病变患者。此外，长期使用苯二氮卓类药物或使用过量三环类抗抑郁药的患者，氟马西尼可能诱发癫痫发作。v.3氟哌啶醇氟哌啶醇为丁酰苯类抗精神病药物，主要通过中枢性多巴胺受体产生镇静作用。其主要副作用是可引起锥体外系症状。v4其他有报道小儿静脉注射小剂量（0.5mg/kg）氯胺酮能有效解除静脉注射咪达唑仑引起的矛盾反应。此外，也有认为阿片类药物可有效干预咪达唑仑矛盾反应。回顾病历回顾病历 立及立及给予予 氟氟马西尼西尼0.3mg处理理，手，手术历时1个半小个半小时，术毕生命体征平生命体征平稳，意，意识清楚。次日随清楚。次日随访，患者无任何异常及不适。患者无任何异常及不适。v虽然咪达唑仑引起的矛盾反应并不常见，但其对患者及家属、医务人员带来的困扰显而易见。因此，使用咪达唑仑后须加强监测患者的反应，发生矛盾反应时应积极使用药物干预。希望随着对矛盾反应发生机制的进一步研究，能够有更好的方法应对矛盾反应的发生。（参考文献略。原文见国际麻醉学与复苏杂志,2013,34(11):1013-1015。）咪达唑仑很常用，咪达唑仑很常用，矛盾反应需关注！矛盾反应需关注！来自国际麻醉学与复苏杂志谢谢您的聆听！