5传出神经系统药物概论PPT课件

1第一节第一节 概述概述n传出神经系统分类1）按解剖学分类 自主神经系统（植物神经）运动神经系统交感神经 副交感神经2）按递质分类 胆碱能神经（释放Ach）去甲肾上腺能神经（释放NA)2 胆碱能受体 去甲肾上腺能受体3）按受体分类M MN NM1M2M3M4M5N N1 1:神经节受体神经节受体（N NN N )N N2 2：骨骼肌受体骨骼肌受体（N NM M)a aa a 1 1a a 2 2 1 234两种分类的相互关系两种分类的相互关系胆碱能神经包括胆碱能神经包括:n全部交感神经全部交感神经/副交感神经节前纤维副交感神经节前纤维n副交感神经节后纤维副交感神经节后纤维n部分交感神经节后纤维：汗腺分泌神经、部分交感神经节后纤维：汗腺分泌神经、骨骼肌血管舒张神经、骨骼肌血管舒张神经、n支配肾上腺髓质的交感神经支配肾上腺髓质的交感神经n运动神经运动神经肾上腺素能神经肾上腺素能神经:几乎全部交感神经节后纤维几乎全部交感神经节后纤维 ACh交感神经交感神经NM肾上肾上腺髓腺髓质质副交感神经副交感神经运动神经运动神经N1ACh,a受体受体AdrNNAChAChNE交感神经交感神经ACh a 绝大部分绝大部分ACh心肌心肌平滑肌平滑肌腺体腺体N1N1心肌心肌平滑肌平滑肌腺体腺体 极少部分极少部分汗腺汗腺骨骼肌血管舒张骨骼肌血管舒张骨骼肌骨骼肌6第二节第二节 传出神经系统的递质和受体传出神经系统的递质和受体一一 传出神经系统的递质传出神经系统的递质:（一）化学传递学说的发展（一）化学传递学说的发展 n1921 1921 德国科学家德国科学家 Loewi Loewi 的的离体双蛙心灌流实验离体双蛙心灌流实验n19261926证明迷走神经释放的抑制性物质是证明迷走神经释放的抑制性物质是AcetylcholineAcetylcholine（AchAch）n1946 Von Euler1946 Von Euler证明拟交感胺物质为证明拟交感胺物质为Norepinephrine(NE)or Norepinephrine(NE)or Noradrenaline(NA)Noradrenaline(NA)结论：神经冲动是依靠化学传递物结论：神经冲动是依靠化学传递物的传递的传递，即递质的传递即递质的传递.8（二）传出神经突触的超微结构（二）传出神经突触的超微结构突触：神经末梢与效应器细胞之间的衔接处突触：神经末梢与效应器细胞之间的衔接处 突触前膜：是神经末梢邻近间隙的膜突触前膜：是神经末梢邻近间隙的膜 突触间隙突触间隙 (synaptic cleft)(synaptic cleft)（15-15-1000nm1000nm）突触后膜：是次一级神经元或效应器突触后膜：是次一级神经元或效应器 细胞上的膜，骨骼肌细胞的突触后膜也称细胞上的膜，骨骼肌细胞的突触后膜也称终板膜（终板膜（endplate membraneendplate membrane）10（三）递质的生物合成、储（三）递质的生物合成、储 存、释放和消除存、释放和消除 AChACh的合成、贮存、释放和消除的合成、贮存、释放和消除1 1）合成：合成：胆碱胆碱 +AcCOA Ach+AcCOA Ach2 2）储存储存:ACh ACh合成后合成后,进入囊泡（进入囊泡（vesiclevesicle）与与ATPATP和囊泡蛋白和囊泡蛋白共同贮存于囊泡中。共同贮存于囊泡中。ChAc11 3)释放：量子释放：量子释放：当神经冲动传到神经末梢时，神经末梢膜去极化，细胞膜钙通道开放，Ca2+内流，胞浆内Ca2+，囊泡向突触前膜滚动,与突触前膜融合形成裂孔，囊泡中的递质及内容物外排（exocytosis）。每个囊泡释放的ACh的量为一个 量子量子,一次神经冲动以胞裂外排的形式可引起200300个量子释放;n静息时有少量量子释放,但不能引起动作电流。4）消除 由乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(AchE)(AchE)分解为乙酸和胆碱 n一分子的AchE水解6105 个ACh分子/min。132.去甲肾上腺素的的生物合成、去甲肾上腺素的的生物合成、释放、贮存、作用终止方式：释放、贮存、作用终止方式：去甲肾上腺素去甲肾上腺素多巴多巴多巴胺多巴胺酪氨酸酪氨酸1）合成 部位：神经末稍 前体酪氨酸在酪氨酸羟化酶(TH)催化下生成多巴，再经多巴脱羧酶催化生成多巴胺，上述步骤在胞浆中进行。多巴胺进入囊泡，再经多巴胺-羟化酶催化，生成去甲肾上腺素)。酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶(TH)活性低，反应速度慢活性低，反应速度慢 对底物要求专一对底物要求专一 胞浆中的胞浆中的DA或或NA可反馈抑制此酶可反馈抑制此酶TH合成的关键酶合成的关键酶合成的限速酶合成的限速酶142）储存nNA与ATP和嗜铬颗粒蛋白(PG)结合，贮存于囊泡。3）释放：1)胞裂外排,大量量子释放；2)静息时少量量子释放；3)某些药物可促进NA释放：麻黄碱,间羟胺154)消除 NE通过再摄取1（uptake1)和再摄取2 (uptake 2)n再摄取1（75%95%）重复储存于囊泡；n再摄取2 为代谢型，由 COMT和MAO代谢。16二二 传出神经系统的受体传出神经系统的受体()传出神经系统受体的命名：胆碱受体：能与ACh结合的受体，称为ACh受体，主要有M受体和N受体两类，每类又可分为许多亚类。nM受体：副交感神经节后纤维支配的效应器细膜上的受体，对以毒蕈碱（Muscarine）为代表的拟胆碱药较为敏感，命名为毒蕈碱型受体（Muscarinic receptor），简称M受体。17nN受体 位于神经节和神经肌接头及肾上腺 髓质该类胆碱受体，对烟碱（Nicotine）敏感，命名为烟碱受体（Nicotinic receptor）18肾上腺素受体：肾上腺素受体：n能与肾上腺素或去甲肾上腺素结合的受 体称为肾上腺素受体，分为,两型。n 受体又分为1 和2 n在突触前膜的2兴奋时，抑制递质释放(负反馈)n受体又分为 1和 2n在突触前膜的 2兴奋时，促进递质释放(正反馈)19（二）传出神经系统受体分型（二）传出神经系统受体分型 1.M 1.M胆碱受体亚型：根据配体对不同组织胆碱受体亚型：根据配体对不同组织 的的 M M受体相对亲和力受体相对亲和力 不同而分为不同而分为M1M1、M2M2、M3M3、M4M4、M5M5五型。五型。2.N2.N胆碱受体亚型胆碱受体亚型:N:NM M,N,NN N 根据分布部位不同，神经肌肉接头根据分布部位不同，神经肌肉接头N N受体受体 神经节和中枢神经节和中枢N N受体受体 3.3.肾上腺受体分型肾上腺受体分型 20M M受体亚型分布受体亚型分布组织分布 M1 M2 M3胃壁细胞胃壁细胞 心脏心脏 外分泌腺外分泌腺 神经节神经节 脑脑 平滑肌平滑肌CNS 自主神经节自主神经节 血管内皮平滑肌血管内皮平滑肌 平滑肌平滑肌 脑脑 自主神经节自主神经节21三三 传出神经系统受体功能及传出神经系统受体功能及其分子机制其分子机制根据信号转导机制根据信号转导机制,传出神经的受体分为两传出神经的受体分为两类即类即:G蛋白偶联受体和离子通道型受体。蛋白偶联受体和离子通道型受体。M-Ra-R-R-R离子通道型受体离子通道型受体N-R22M M 胆碱受体的信号转导机制胆碱受体的信号转导机制ACh与与M1或或M3受体结合受体结合G蛋白蛋白(Gq/11)激活激活磷脂酶磷脂酶C(PLC)激活激活磷脂酰肌磷脂酰肌醇酯分解醇酯分解三磷酸肌醇三磷酸肌醇(IP3)内质网贮存的内质网贮存的Ca2+释放释放胞浆内胞浆内Ca2+浓度升高浓度升高平滑肌收缩、腺体分泌增加平滑肌收缩、腺体分泌增加23M2 M2 胆碱受体的激动效应胆碱受体的激动效应ACh与心脏与心脏M2受体结合受体结合G蛋白蛋白(Gi/Go)激活激活钾通道激活钾通道激活抑制腺苷酸抑制腺苷酸环化酶环化酶(AC)抑制抑制L-型钙通道型钙通道心肌动作电位时程缩短心肌动作电位时程缩短心肌收缩减弱、心肌收缩减弱、房室结传导减慢房室结传导减慢cAMP水平下降水平下降心脏起搏电流减弱心脏起搏电流减弱，自律性下降自律性下降24 1 1受体激动效应的信号转导过程受体激动效应的信号转导过程 受体激动药与受体激动药与 1受体结合受体结合G蛋白蛋白(Gq)激活激活磷脂酶磷脂酶C(PLC)激活激活聚磷酸肌醇水解聚磷酸肌醇水解二脂酰甘油二脂酰甘油(DAG)三磷酸肌醇三磷酸肌醇(IP3)+蛋白激酶蛋白激酶C(PKC)激活激活 内质网贮存的内质网贮存的Ca2+释放释放底物蛋白磷酸化底物蛋白磷酸化胞浆内胞浆内Ca2+浓度升高浓度升高产生各种效应产生各种效应产生各种效应产生各种效应25 受体激动效应的信号转导过程受体激动效应的信号转导过程 受体激动药与受体激动药与 1，2 或或 3受体结合受体结合激动兴奋性激动兴奋性G蛋白蛋白(Gs)激活激活L-型钙通道型钙通道腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(AC)激活激活肌肉收缩增强肌肉收缩增强cAMP水平升高水平升高底物蛋白磷酸化，产生各种效应底物蛋白磷酸化，产生各种效应cAMP依赖的蛋白激酶激活依赖的蛋白激酶激活262 2离子通道型受体：离子通道型受体：nN碱受体：碱受体：属配体门控离子通道型受体，由四种亚基：2、，在亚基有Ach的结合位点。当ACh与亚基结合后，离子通道开放，调节Na+、Ca2+、K+离子流动。Na+、Ca2+进入细胞，肌肉收缩。27 细胞外信号细胞外信号(激动剂、激素、神经递质、激动剂、激素、神经递质、Ca2+等等 （作为第一信使）（作为第一信使）受体的激活与信号转导小结受体的激活与信号转导小结:G蛋白活化或离子通道开放蛋白活化或离子通道开放效应器或离子通道）效应器或离子通道）第二信使第二信使 （cAMP、cGMP、IP3、Ca2+、）、）生生 物物 效效 应应28第三节第三节 传出神经系统的生理功能传出神经系统的生理功能 n大多数器官受肾上腺素能神经和胆碱能神经双重神经支配。多数情况下，这两类神经兴奋时所产生的效应是拮抗的。然而正是它们对立统一的作用，维持了机体功能的协调一致。n双重受体支配的优势现象：当两类神经同时兴奋时，则占优势神经的效应通常会显示出来。一般而言，心血管以肾上腺素能神经占优势，而内脏、腺体、眼则以胆碱能神经占优势。29M受体n心脏抑制：心收缩力 心律 传导n平滑肌收缩平滑肌收缩：支、胃、肠、胆、膀胱、子宫 括约肌舒张 血管除外（特例：骨骼肌血管舒张）n腺体分泌：汗腺、唾液腺、支气管腺体n眼：瞳孔缩小、眼内压 睫状肌调节痉挛（看远不清)l毒蘑菇不慎中毒的病人，有什么症状？平滑肌：？眼：？腺体：？心脏：？u经典经典M胆碱受体激动药胆碱受体激动药 u毒蕈碱中毒症状：毒蕈碱中毒症状：流涎、流泪、恶心、流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障呕吐、头痛、视觉障 碍、腹部绞痛、碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降和休克等下降和休克等。u治疗：每隔治疗：每隔30 min，肌内注，肌内注 射射12 mg阿托品阿托品32N1受体n作用复杂、副作用多、无临床意义N2受体n骨骼肌收缩 临床应用:N2受体阻滞剂 331 1受体n血管收缩n平滑肌松弛（弱）：活体实验易导致死亡n眼：瞳孔扩大 341 1受体n肾素分泌增加n心脏兴奋：心收缩力 心律 传导352 2受体n支气管平滑肌舒张n心脏兴奋：心收缩力 心律 传导 1/2=4：1n骨骼肌血管舒张n腹腔脏器平滑肌舒张（弱）n代谢加快l多巴胺受体（多巴胺受体（DA)l (1)中枢中枢DA：兴奋时延脑催吐化学感受区：兴奋时延脑催吐化学感受区兴奋引起呕吐；中脑边缘系统兴奋引起呕吐；中脑边缘系统D2受体兴奋受体兴奋引起精神失常；黑质纹状体引起精神失常；黑质纹状体D2受体兴奋引受体兴奋引起震颤麻痹；下丘脑垂体起震颤麻痹；下丘脑垂体D2受体兴奋引起受体兴奋引起内分泌紊乱。内分泌紊乱。l (2)外周外周DA：肠系膜血管、：肠系膜血管、肾血管肾血管、冠状、冠状血管扩张。血管扩张。抗休克临抗休克临床价值床价值37功能小结n去甲肾上腺能神经兴奋时（类似于、受体的作用），可见心脏兴奋、皮肤粘膜和内脏血管收缩、血压升高、支气管和胃肠道平滑肌抑制、瞳孔扩大等。这些功能呢故有利于机体适应环境的急骤变化。n胆碱能神经兴奋时（类似于M、N受体兴奋时的作用），节前和节后纤维的功能有所不同，当节后纤维兴奋时，心脏抑制，皮肤和内脏血管扩张，血压下降，支气管和胃肠道平滑肌兴奋，有利于机体修整和储存能量。当节前纤维兴奋时，可引起神经结兴奋和肾上腺髓质分泌的增加。38 第第 四四 节节 传出神经系统药物的基本作用及分类传出神经系统药物的基本作用及分类n传出神经系统药物的基本作用：（一）直接作用于受体：药物直接与受体结合，产生拟似或拮抗递质的作用。(二)影响递质：1.影响递质释放 2.影响递质转运、贮存：3.影响递质转化：39二、传出神经系统药物分类二、传出神经系统药物分类n激动药激动药(agonist)(agonist)结合后与递质效应相似。结合后与递质效应相似。n阻断药阻断药(blocker)(blocker)结合后不产生或较少产生结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，并妨碍递质与受体结合，产拟似递质的作用，并妨碍递质与受体结合，产生相反的作用。生相反的作用。n拮抗药（拮抗药（antagonistantagonist）-对激动药而言。对激动药而言。