间质性肺疾病诊断和治疗进展培训班

弥漫性间质性肺疾病诊断与治疗进展弥漫性间质性肺疾病诊断与治疗进展中国医科大学附属第一医院中国医科大学附属第一医院呼吸疾病研究所呼吸疾病研究所 赵亚滨赵亚滨 肺间质肺间质肺实质指各级支气管和肺泡结构。肺实质指各级支气管和肺泡结构。肺间质指肺泡间终末气道上皮以肺间质指肺泡间终末气道上皮以外的支持组织，包括血管和淋巴外的支持组织，包括血管和淋巴管组织。管组织。成分成分 细胞：间叶细胞细胞：间叶细胞成纤维细成纤维细 胞，平滑肌细胞等胞，平滑肌细胞等 炎症细胞和免疫活性细炎症细胞和免疫活性细 胞胞-巨噬细胞，淋巴细胞等巨噬细胞，淋巴细胞等 细胞外基质（细胞外基质（ECM）-基质及纤维基质及纤维成分，包括各种胶原蛋白等。成分，包括各种胶原蛋白等。概概 念念 弥漫性间质性肺疾病（弥漫性间质性肺疾病（diffuse interstitial lung disease,DILD）是一组病因各异、发病机制尚不完）是一组病因各异、发病机制尚不完全清楚的庞杂疾病谱全清楚的庞杂疾病谱,因气体交换障碍而导致进行性因气体交换障碍而导致进行性呼吸困难为主要临床表现呼吸困难为主要临床表现 ILD是以肺泡壁和肺泡腔具有不同形式和不同程度是以肺泡壁和肺泡腔具有不同形式和不同程度的炎症和肺纤维化为特征性病理改变的炎症和肺纤维化为特征性病理改变,不仅侵及间质，不仅侵及间质，还累及到肺泡腔、外周气道和血管以它们各自衬附还累及到肺泡腔、外周气道和血管以它们各自衬附的上皮和内皮细胞，所以又称为弥漫性实质性肺疾的上皮和内皮细胞，所以又称为弥漫性实质性肺疾病（病（diffuse parenchymal,lungdiseaceDPLD）DILD一大组异质性疾病一大组异质性疾病 病因各异病因各异:病因已明和病因未明两大类别病因已明和病因未明两大类别 机制不同机制不同:物理性、化学性、微生物性、抗原性、物理性、化学性、微生物性、抗原性、代谢性或遗传性等代谢性或遗传性等 病变多样病变多样:非特异性肺泡炎、间质纤维化，血管炎非特异性肺泡炎、间质纤维化，血管炎 、肉芽肿或血管炎、肉芽肿或血管炎-肉芽肿，以及代谢肉芽肿，以及代谢 沉积性疾病等沉积性疾病等 还表现在不同病因或疾病可产生相同或相似的临还表现在不同病因或疾病可产生相同或相似的临 床或病理表型床或病理表型 视为临床视为临床-放射学放射学-肺生理学肺生理学-病理学综合征病理学综合征(CRP-syndrome)发发 病病 情情 况况ILD并非少见病，患病率美国统计并非少见病，患病率美国统计2040/10万人万人,我国我国尚无确切统计数字尚无确切统计数字国内国内11家综合医院调查结果：家综合医院调查结果：1990年共收治年共收治ILD患者患者56例，平均占呼吸科住院人数的例，平均占呼吸科住院人数的1.98%，2003年住院总人年住院总人数达数达485例，百分比上升至例，百分比上升至4.66%,提示：该病的发病率提示：该病的发病率有明显上升趋势有明显上升趋势发病率上升发病率上升:致肺纤维化因素上升致肺纤维化因素上升,认识提高认识提高,诊断意识诊断意识增强增强,HRCT提供依据提供依据ILD分类分类 根据病因：病因明确和病因未明根据病因：病因明确和病因未明 根据病程：急性根据病程：急性ILD和慢性和慢性ILD 根据效应细胞：中性粒细胞和淋巴细胞根据效应细胞：中性粒细胞和淋巴细胞 根据根据BALF中中T淋巴细胞亚群淋巴细胞亚群病因明确的病因明确的ILD【职业【职业/环境相关】环境相关】吸入无机粉尘：矽肺、石棉肺、煤尘吸入无机粉尘：矽肺、石棉肺、煤尘 肺及铍肺肺及铍肺 吸入有机粉尘：外源性过敏性肺泡炎吸入有机粉尘：外源性过敏性肺泡炎 动物蛋白质：饲鸽或饲鸟者肺动物蛋白质：饲鸽或饲鸟者肺 嗜热放线菌：农民肺、甘蔗渣肺、蘑嗜热放线菌：农民肺、甘蔗渣肺、蘑 菇肺等菇肺等空调空调湿化器肺、有害气体湿化器肺、有害气体(SO2,NO2)【药物治疗相关药物治疗相关】抗肿瘤药物：博莱霉素、丝裂霉素、甲氨蝶呤等抗肿瘤药物：博莱霉素、丝裂霉素、甲氨蝶呤等抗生素及化学制剂：呋喃、磺胺、胺碘酮、降糖抗生素及化学制剂：呋喃、磺胺、胺碘酮、降糖 药、避孕药、非甾体抗炎制剂、抗痉挛药（苯药、避孕药、非甾体抗炎制剂、抗痉挛药（苯 妥英钠、卡马西平）、青霉胺、秋水仙碱、三妥英钠、卡马西平）、青霉胺、秋水仙碱、三 环类抗抑郁药、美沙酮、放射线照射、高浓度环类抗抑郁药、美沙酮、放射线照射、高浓度 吸氧、误服百草枯吸氧、误服百草枯【肺部感染相关】【肺部感染相关】血性播散性肺结核血性播散性肺结核卡氏肺囊虫肺炎卡氏肺囊虫肺炎各类细菌和病毒（各类细菌和病毒（CMV、SARS 、HIV、H5N1）其他：其他：恢复期、慢性左心功能不全恢复期、慢性左心功能不全慢性肾功能不全、癌性淋巴管炎慢性肾功能不全、癌性淋巴管炎移植物排斥反应移植物排斥反应病因未明的病因未明的ILD【原发（特发）性原发（特发）性】（）特发性间质性肺炎（）（）特发性间质性肺炎（）特发性间质纤维化普通型间质肺炎（特发性间质纤维化普通型间质肺炎（）急性间质性肺炎急性间质性肺炎(AIP)特发性非特异性间质性肺炎（特发性非特异性间质性肺炎（NSIP）脱屑型间质性肺炎（脱屑型间质性肺炎（DIP）呼吸性细支气管炎间质性肺病（呼吸性细支气管炎间质性肺病（RBILD）（2）隐源性机化性肺炎（）隐源性机化性肺炎（COP）【肉芽肿血管炎相关肉芽肿血管炎相关】结节病结节病 Wegener肉芽肿肉芽肿 支气管中心性肉芽肿支气管中心性肉芽肿 坏死性结节性肉芽肿坏死性结节性肉芽肿 Churg-Strauss 综合症综合症【胶原血管病相关胶原血管病相关】类风湿性关节炎（类风湿性关节炎（RA）进行性全身性硬化症（进行性全身性硬化症（PSS）系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLE）多发性肌炎多发性肌炎/皮肌炎（皮肌炎（PM/DM)干燥综合症（干燥综合症（Siogren综合症）综合症）混合性结缔组织病（混合性结缔组织病（MCTD）强直性脊柱炎（强直性脊柱炎（As)【淋巴淋巴/淋巴细胞增生疾病相关淋巴细胞增生疾病相关】淋巴细胞间质性肺炎（淋巴细胞间质性肺炎（LID）淋巴瘤样肉芽肿淋巴瘤样肉芽肿 免疫母细胞性淋巴结病免疫母细胞性淋巴结病 组织细胞增生症（组织细胞增生症（Langerhans)【遗传性疾病相关遗传性疾病相关】家族性肺纤维化家族性肺纤维化 囊性肺纤维化囊性肺纤维化 结节性硬化症结节性硬化症 神经纤维瘤病神经纤维瘤病 Niemam-Pick综合症综合症 【其它】【其它】急性嗜酸细胞性肺炎急性嗜酸细胞性肺炎隐源性嗜酸细胞性肺炎隐源性嗜酸细胞性肺炎肺淋巴管平滑肌瘤病肺淋巴管平滑肌瘤病肺泡蛋白沉积症肺泡蛋白沉积症肺泡微结石症肺泡微结石症支气管肺淀粉样变支气管肺淀粉样变特发性含铁血黄素沉着症特发性含铁血黄素沉着症ILD患者临床表现患者临床表现 呼吸困难：呈进行性呼吸困难：呈进行性/活动后加重，活动后加重，IPF早期早期 咳嗽咳嗽：多为干咳，深吸气和呼气末出现，诊断：多为干咳，深吸气和呼气末出现，诊断ILD线索线索 紫绀：紫绀：PaO2 60mmHg,出现四肢发绀，呼吸频率快出现四肢发绀，呼吸频率快 帛裂音：又称帛裂音：又称Velcro 音，肺纤维化标志罗音，音，肺纤维化标志罗音，IPF 多见多见 杵状指（趾）：杵状指（趾）：IPF、石棉肺、石棉肺、HX和囊性肺纤维化多见和囊性肺纤维化多见 胸痛：少见，结节病、胸痛：少见，结节病、HX、LAM并发气胸时出现并发气胸时出现 ILD患者胸部影像学改变患者胸部影像学改变 胸部胸部X线影像学是最先得到的线影像学是最先得到的ILD诊断线索诊断线索 轻重不等的磨玻璃样、结节状、网状、蜂窝轻重不等的磨玻璃样、结节状、网状、蜂窝 影，病变弥漫性对称分布，以中下野为主。影，病变弥漫性对称分布，以中下野为主。HRCT显示间质及小叶间隔。在早期诊断、诊显示间质及小叶间隔。在早期诊断、诊 断某些特异性断某些特异性ILD和定量评估病变范围优于胸片。和定量评估病变范围优于胸片。磨玻璃改变多见早期肺泡炎阶段，网格及结节磨玻璃改变多见早期肺泡炎阶段，网格及结节 影多见于肺纤维化阶段，蜂窝肺多为（影多见于肺纤维化阶段，蜂窝肺多为（IPF）晚）晚 期、终末期改变。期、终末期改变。胸部影像学检查是诊断胸部影像学检查是诊断ILD必不可少的检查方法必不可少的检查方法 之一。由于高分辨之一。由于高分辨CT（HRCT）显）显 示在次级肺小示在次级肺小 叶水平肺的微细结构变化，尤其在显叶水平肺的微细结构变化，尤其在显 示间质性病示间质性病 变的分布、类型和程度上与大体病理所变的分布、类型和程度上与大体病理所 见一致，见一致，使得临床诊断使得临床诊断ILD，尤其是，尤其是IPF的符合率有了明显的符合率有了明显 提高。从而使一些典型的提高。从而使一些典型的IPF免去了外科免去了外科 活检。活检。另外，另外，HRCT也可为非也可为非IIP疾病如结节病、过敏性疾病如结节病、过敏性 肺炎、淋巴管平滑肌瘤病（肺炎、淋巴管平滑肌瘤病（LAM）、朗罕细胞细）、朗罕细胞细 胞增多症和肺泡蛋白沉积症等提供线索。胞增多症和肺泡蛋白沉积症等提供线索。如能结合肺泡灌洗所见如能结合肺泡灌洗所见,对对ILD的鉴别诊断具有重要的鉴别诊断具有重要 临床意义。临床意义。ILD患者胸部影像学改变患者胸部影像学改变 ILD患者肺功能改变患者肺功能改变ILD患者肺功能主要为限制性通气功能障碍患者肺功能主要为限制性通气功能障碍(VC )和弥和弥散功能散功能(DLCO )DLCO病变早期病变早期 即有下降表现，随着病情进展呈进行即有下降表现，随着病情进展呈进行性下降。性下降。中晚期常发生低氧血症（中晚期常发生低氧血症（PaO2 ），常因呼吸频率增快），常因呼吸频率增快而出过度通气而出过度通气(PaCO2 )。文献报道：肺功能检查在早期文献报道：肺功能检查在早期ILD诊断上优于影像学检诊断上优于影像学检查。并可动态观察和随访查。并可动态观察和随访.支气管肺泡灌洗液支气管肺泡灌洗液（Bronchial alveolar lavage fluid,BALF）健康非吸烟者：健康非吸烟者：总数：总数：0.090.26X109/L 分数：分数：AM 93%3%LYM 7%1%PMN1%EC 50岁岁 隐袭起病隐袭起病,伴有无法伴有无法 解释的呼吸困难解释的呼吸困难病程病程33个月个月 双肺基底部听到双肺基底部听到VelcroVelcro罗罗音音 文献文献Am J Respir Crit Care Med,2000,161:646*同时具备同时具备4项主要条件和项主要条件和3项次要条件可诊断项次要条件可诊断IPF治疗的现状与进展治疗的现状与进展 糖皮质激素糖皮质激素 免疫抑制剂免疫抑制剂/细胞毒药物：细胞毒药物：环磷酰胺、硫唑嘌呤环磷酰胺、硫唑嘌呤 抗纤维化制剂：抗纤维化制剂：秋水仙碱、青霉脘胺、红霉素秋水仙碱、青霉脘胺、红霉素 抗氧化制剂：抗氧化制剂：超氧化物歧化酶（超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化）、过氧化 氢酶（氢酶（CAT）、谷胱甘肽（）、谷胱甘肽（GSH）、乙酰半胱胺）、乙酰半胱胺 酸（酸（NAC）抗胶原合成制剂：抗胶原合成制剂：Perfenidone（PFD）细胞因子拮抗剂：细胞因子拮抗剂：重组单克隆抗体重组单克隆抗体抗肺纤维化药物分类抗肺纤维化药物分类糖皮质激素与免疫抑制剂糖皮质激素与免疫抑制剂 (推荐的治疗方案推荐的治疗方案)1、糖皮质激素、糖皮质激素作用：抗炎、抑制免疫反应，减少作用：抗炎、抑制免疫反应，减少AM数量，抑制其活化和细胞因数量，抑制其活化和细胞因 子释放子释放评价：早期肺泡炎阶段有一定疗效，肉芽肿、血管炎反应佳评价：早期肺泡炎阶段有一定疗效，肉芽肿、血管炎反应佳 IPF1030%有反应，可能为有反应，可能为DIP/RBILD、NSIP，而，而UIP无效无效 用法：强的松用法：强的松0.5mg/kg/d4W,4W,以后以后0.25mg/kg/d 8W8W,0.125/mg/kg/Qod 0.5-1年（年（Am J Respir Crit Care Med 2000,161)2、环磷酰胺和硫唑嘌呤、环磷酰胺和硫唑嘌呤激素无效、依赖或严重副作用时，在激素减量基础上加用免疫抑激素无效、依赖或严重副作用时，在激素减量基础上加用免疫抑制剂制剂环磷酰胺环磷酰胺2 mg/kg/d，最大量，最大量150 mg/d，硫唑嘌呤：，硫唑嘌呤：3 mg/kg/d，有效维持有效维持3-6个月个月 疗程与疗效判定疗程与疗效判定 一般治疗三个月后观察疗效，如果患者耐受好，没一般治疗三个月后观察疗效，如果患者耐受好，没 有并发症和治疗副作用，可继续治疗至少有并发症和治疗副作用，可继续治疗至少6个月以上个月以上 已治疗已治疗6个月以上者，若病情恶化，应停止治疗或改个月以上者，若病情恶化，应停止治疗或改 用、合用其他药物；若病情稳定或改善，应维持原用、合用其他药物；若病情稳定或改善，应维持原 有治疗。一般多主张联合用药。有治疗。一般多主张联合用药。已治疗已治疗12个月以上者若病情恶化，应停止治疗或改个月以上者若病情恶化，应停止治疗或改 用、合用其他药物治疗；若病情稳定或改善，也应用、合用其他药物治疗；若病情稳定或改善，也应 维持原有治疗。维持原有治疗。治疗满治疗满18个月以上的患者，继续治疗应个体化。个月以上的患者，继续治疗应个体化。反应良好或改善反应良好或改善:症状减轻，活动能力增强。症状减轻，活动能力增强。胸片或胸片或HRCT异常影像减少。异常影像减少。肺功能表现肺功能表现TLC、VC、DLco、PaO2较长时间保持稳定。以下数据供参考：较长时间保持稳定。以下数据供参考：TLC或或VC增加增加10%，或至少增加，或至少增加200ml；DLco增加增加15%,SaO2增加增加4%；心肺运动试验中；心肺运动试验中PaO2增加增加4mmHg。（具有两项或。（具有两项或两项以上者认为肺生理功能改善）。两项以上者认为肺生理功能改善）。反应差或治疗失败：反应差或治疗失败：症状加重，特别是呼吸困难和咳症状加重，特别是呼吸困难和咳嗽。嗽。胸片或胸片或HRCT上异常影像增多，特别是出现了蜂窝肺上异常影像增多，特别是出现了蜂窝肺或肺动脉高压迹像。或肺动脉高压迹像。肺功能恶化。以下数据供参考：肺功能恶化。以下数据供参考：TLC或或VC下降下降10%或下降或下降200ml；DLco下降下降15%；SaO2下下降降4%，或运动试验中，或运动试验中PA-aO2增加增加4mmHg（具有两项或（具有两项或两项以上认为肺功能恶化）。两项以上认为肺功能恶化）。疗效尚不能肯定疗效尚不能肯定正处于研究观察阶段的药物正处于研究观察阶段的药物 -干扰素干扰素1b（IFN-1b）有关有关IFN-1b（200g，皮下注射）治疗，皮下注射）治疗IPF取得了令人瞩目的结果。取得了令人瞩目的结果。IFN-1b+泼尼松联泼尼松联合治疗使合治疗使TLC、FVC和气体交换明显改善，和气体交换明显改善，IFN-1b连续治疗下调肺组织连续治疗下调肺组织TGF-和和IL-4表表达，可能是达，可能是IFN-1b治疗治疗IPF的机理。这些研的机理。这些研究结果还需要究结果还需要III期临床进行大样本观察来确期临床进行大样本观察来确定其临床疗效。定其临床疗效。N-乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（NAC）IPF的上皮损伤可能是由氧自由基介导，因此推测的上皮损伤可能是由氧自由基介导，因此推测 抗氧化剂可能有效抗氧化剂可能有效 NAC：抗氧化制剂，去乙酰化：抗氧化制剂，去乙酰化-半胱胺酸半胱胺酸谷胱甘谷胱甘 肽（肽（GSH）前体前体,体内转化体内转化GSH改善肺氧化还原状改善肺氧化还原状 态，减轻氧自由基引起的肺损伤。态，减轻氧自由基引起的肺损伤。欧洲八个国家参加的服用欧洲八个国家参加的服用NAC（1.8g/d）对）对IPF治治 疗作用的多中心、大样本，随机平行对照的研究，疗作用的多中心、大样本，随机平行对照的研究，初步结果显示初步结果显示:服用服用NAC可以明显减慢可以明显减慢IPF病人病人FVC 和和DLco下降速度。下降速度。ERS Annual Congress in Glasgow,September 2004 吡啡尼酮（吡啡尼酮（pirfenidone）吡啡尼酮能够抑制胶原的合成吡啡尼酮能够抑制胶原的合成,减少多种细胞因子减少多种细胞因子的产生的产生,在体外试验中能减少在体外试验中能减少TGF-和和PDGF基因表达基因表达,在体内试验中发现其能抑制在体内试验中发现其能抑制TGF-所引起的胶原合所引起的胶原合成减少成减少,并阻断并阻断PDGF的促有丝分裂作用的促有丝分裂作用,抑制纤维细抑制纤维细胞的增殖胞的增殖,从而起到抗肺纤维化作用。从而起到抗肺纤维化作用。目前国内己经完成了吡非尼酮胶囊哟目前国内己经完成了吡非尼酮胶囊哟I期临床耐受期临床耐受性试验性试验,近期将在国内开展吡非尼酮治疗特发性肺间近期将在国内开展吡非尼酮治疗特发性肺间质纤维化的安全性和有效性研究质纤维化的安全性和有效性研究II期临床试验。期临床试验。秋水仙碱秋水仙碱：最早用于肺纤维化治疗，抗炎抗纤维化作用，抑制最早用于肺纤维化治疗，抗炎抗纤维化作用，抑制PMN趋化和趋化和Fib增殖及胶原合成增殖及胶原合成Peters总结总结23例例IPF用秋水仙碱，用秋水仙碱，22%临床肺功能有改善，临床肺功能有改善，39%无无进展。我院曾观察到秋水仙碱使大鼠肺纤维化的进展。我院曾观察到秋水仙碱使大鼠肺纤维化的AM释放释放IL-8，IL-6水平下降，肺内水平下降，肺内FN减少减少剂量剂量0.6mg/d，口服，口服小剂量红霉素小剂量红霉素具有抗炎和免疫调节功能，抑制中性粒细胞向肺聚集，减少反应具有抗炎和免疫调节功能，抑制中性粒细胞向肺聚集，减少反应性氧自由基和胶原酶释放性氧自由基和胶原酶释放我院研究证明：红霉素抑制肺纤维化大鼠肺内炎性细胞渗出，使我院研究证明：红霉素抑制肺纤维化大鼠肺内炎性细胞渗出，使BALF中中PMN和和LYM减少减少剂量剂量0.2g日三次口服日三次口服 6-12个月个月文献文献 Chest 1993；103：101&Chest 1994；106：1116 随着器官移植技术水平提高，免疫抑制剂研究进展，随着器官移植技术水平提高，免疫抑制剂研究进展，为晚期肺纤维化治疗开辟了新途径为晚期肺纤维化治疗开辟了新途径 对目前的治疗措施无效，肺功能严重损害者应被推对目前的治疗措施无效，肺功能严重损害者应被推荐单侧肺移植荐单侧肺移植 但供体来源困难和高额费用限制了应用，国外有多但供体来源困难和高额费用限制了应用，国外有多例报告（例报告（5年生存率年生存率50%)循环免疫复合物（循环免疫复合物（CIC）引起的急性间质性肺炎，）引起的急性间质性肺炎，激素冲击治疗同时给予血浆置换可能有一定作用。激素冲击治疗同时给予血浆置换可能有一定作用。血浆置换与肺移植血浆置换与肺移植