生物药剂学刘绛光

生物药剂学供药学类专业用1一、生物药剂学的定义n效应不仅与药物本身的化学结构有关，还受到剂型因素与生物因素的影响。n泼尼松片，一种临床应用有效，另一种无效。n抗癫痫药苯妥英钠胶囊中毒事件。2n生物药剂学（biopharmaceutics,biopharmacy）n是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。n研究生物药剂学的目的是为了正确评价药剂质量，设计合理的剂型、处方及生产工艺，为临床合理用药提供科学依据，使药物发挥最佳的治疗作用。3剂型因素1.化学性质2.物理性质3.剂型及用药方法4.辅料的性质与用量5.药物的配伍及相互作用6.制剂的工艺、操作、储存4生物因素n1.种族差异n2.性别差异n3.年龄差异n4.生理和病理条件的差异n5.遗传差异5二、药物的体内过程6三、生物药剂学的研究内容n现代生物药剂学的研究工作主要有以下几方面：n1.固体制剂的溶出速率与生物利用度研究n2.根据机体的生理功能设计缓控释制剂n3.研究微粒给药系统在血液循环中的命运n4研究新的给药途径与给药方法n5.研究中药制剂溶出度与生物利用度n6.研究生物药剂学的研究方法7四、生物药剂学的发展n生物药剂学的理论与研究方法、研究内容不断发展与更新n（一）药物的吸收预测n（二）多肽及蛋白类药物非注射给药研究n（三）分子生物药剂学n1.辅料与载体的结构对药物生物运转的影响n2.大分子药物的细胞内靶向n3.根据药物的分子结构预测药物的吸收n4.药物对映体的生物药剂学研究8（四）生物药剂学研究中的新技术和新方法n1.细胞培养模型在生物药剂学研究中的应用n2.生物物理实验技术在生物药剂学研究中的应用n3.微透析技术在生物药剂学研究中的应用n4.人工神经网络在生物药剂学中的应用n（1）生物利用度研究n（2）化合物构效关系的研究9第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收n第一节第一节药物的膜运转与胃肠道吸收药物的膜运转与胃肠道吸收n 物质通过生物膜（或细胞膜）的现象称为膜运转（membranetransport）。n药物的吸收（absorptionofdrug）是指药物从给要部位进入体循环的过程。n吸收可在口腔、胃、小肠、大肠、直肠、肺泡、皮肤、鼻粘膜和角膜等部位的上皮细胞膜中进行。以小肠吸收最为重要。10n（一）生物膜结构n1972年，Singer和Nicolson提出生物膜液态镶嵌模型（fluidmosaicmodel）。n（二）生物膜性质n1.膜的流动性n2.膜结构的不对称性n3.膜结构的半透性n（三）膜运转途径n1.细胞通道运转(transcellularpathway)n2.细 胞 旁 路 通 道 运 转（paracellularpathway）11表.药物膜转运机制及特点转运机制转运型式载体机体能量膜变形被动转运单纯扩散膜孔转运无（被动）无（被动）不需要不需要无无载体媒介转运促进扩散主动转运有（主动）有（主动）不需要需要无无膜动转 运胞饮作用吞噬作用无（主动）无（主动）需要需要有有12表.胃肠道生理和药物吸收部位pH长度(cm)表面积转运时间胃十二指肠空肠回肠结肠13466778-203015025020035090150小较大很大很大较小3040min6s28h24h13第二节影响药物吸收的生理因素n一、消化系统因素n（一）胃肠液的成分与性质（二）胃排空和胃空速率n（三）肠内运行（四）食物的影响n（五）胃肠道代谢作用的影响n二、循环系统因素n（一）胃肠血流速度n（二）肝首过作用n（三）淋巴循环n三、疾病因素14表.影响胃排空的因素影响因素影响因素胃排空情况胃排空情况胃内容物的体积随胃内容物增加，开始胃排空速率增加继而又减少食物类型固体食物较流体排空慢脂肪类食物胃排空速率减慢碳水化合物胃排空速率减慢药物 抗胆碱药（如阿托品）胃排空速率减慢 麻醉药（如吗啡）胃排空速率减慢 止痛药（如阿斯匹林）胃排空速率减慢 -肾上腺素受体激动剂（如异丙肾上腺素）胃排空速率减慢 -受体阻断剂（如普萘洛尔）加速胃排空身体位置站立较卧姿排空慢，左侧卧比右侧卧排空慢15表.食物对药物吸收的影响影影响结果响结果相关药物相关药物增加吸收量维生素C、头孢呋辛、核黄素、异维A酸、对氯苯氧基异丁酸、普萘洛尔、更昔洛韦、地丙苯酮、三唑仑、咪达唑仑、特非拉汀降低吸收速率非诺洛芬、吲哚美辛降低吸收速率与吸收量卡托普利、乙醇、齐多夫定、利福平、普伐他汀、林可霉素、异烟肼、溴苄铵托西酸盐、巯甲丙脯酸、头孢菌素、红霉素降低吸收速率，不影响吸收量阿司匹林、卡普脲、头孢拉定、克林霉素、氯巴占、地高辛、甲基地高辛、奎尼丁、西咪替丁、优降糖、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星降低吸收速率，增加吸收量呋喃妥因、酮康唑增加吸收量，不影响吸收速芬维A胺无影响保泰松、甲基多巴、磺胺异二甲嘧啶、丙基硫氨嘧啶16第三节影响药物吸收的物理化学因素n一、解离度与脂溶性n二、溶出速率(dissolutionrate）是指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。n（一）药物溶出理论当药物与溶剂间的吸引力大于固体药物粒子间的内聚力时，溶出就会发生，溶出受固液界面上药物溶解扩散的速度所控制。n（二）影响溶出的药物理化性质n1.药物的溶解度2.粒子大小n3.多晶型4.溶剂化物17n三、药物在胃肠道中的稳定性n四、药物的生物药剂学分类n美国FDA提出了口服药物按生物药剂学分类系统（Biopharmaceuticsclassificationsystem,BCS）管理。BCS是依据药物的通透性和溶解特征，将药物分成四大类。18表.药物的BCS分类类别类别 溶解度溶解度通透性通透性高高低高高低低低19第四节剂型因素对药物吸收的影响n一、固体制剂的崩解与溶出二、剂型对药物吸收的影响n（一）液体剂型：n1.溶液剂n2.乳剂n3.混悬剂n（二）固体剂型：n1.散剂2.胶囊剂3.片剂20n三、制剂处方对药物吸收的影响（一）辅料的影响1.粘合剂2.稀释剂3.崩解剂4.润滑剂5.增粘剂6.表面活性剂n（二）药物间及药物与辅料间的相互作用：n1.胃酸调节2.络合作用3.吸附作用n4.固体分散作用5.包合作用n四、制备工艺对药物吸收的影响：n（一）混合与制粒（二）压片与包衣21第五节第五节口服药物吸收与制剂设计口服药物吸收与制剂设计n一、药物的吸收特征与制剂设计一、药物的吸收特征与制剂设计1.吸收指数（An）2.剂量指数（Do）3.溶出指数(Dn)n二、促进药物的吸收的方法二、促进药物的吸收的方法n（一）提高药物溶出速度n1.增加药物的溶解度n（1）制成盐类n（2）制成无定型药物n(3）加入表面活性剂n2.增加药物的表面积n（二）加入口服吸收促进剂：环糊精等22n三、释药调节与剂型设计三、释药调节与剂型设计n（一）速释制剂n（二）缓、控释制剂n（1）药物的油水分配系数n（2）药物的稳定性n（3）药物体内吸收特性n（4）昼夜节律n（5）药物的运行状态23n（三）定位释药制剂n1.口服胃滞留制剂n2.口服小肠迟释制剂n3.口服结肠迟释制剂,n又称口服结肠定位给药系统n（oralcolon-specificdrugdeliverysysten,OCDDS）nOCDDS主要有以下几种类型：n（1）pH敏感性（2）时控型n（3）酶解型（4）压力控制型24四、口服药物吸收作用的研究方法n口服药物吸收作用的研究方法有体外法，n在体法和体内法三种：n(一)体外法通常采用以下离体实验模型n（invitroexperimentalmodel）：n1.组织流动室法(tissuefluxchambers)n2.外翻肠囊法（evertedgutsac）n3.外翻环法（evertedrings）n4.细胞培养模型（Caco-2cellline）25n（二）在体法n采用原位实验模型（insituexperimentalmodel）：主要有肠道灌流法n（intestineperfusionmethod）n（三）体内法（invivoexperimentalmodel）进行。求算药物动力学参数不仅反映药物的吸收特征，也是药物在体内过程的ADME综合反映。26第三章非口服给药的吸收n第一节注射给药n注射给药（parenteraldrugdelivery）：口服不吸收或在胃肠道降解的药物，n不能口服的病人。n一、给药部位与吸收途径n1.静脉注射；n2.肌内注射；n3.皮下与皮内注射；n4.其它部位注射n（动脉内注射、腹腔内注射、靶内注射）27二、影响注射给药吸收的因素n1.生理因素n肌内注射的吸收速度是n上臂三角肌大腿外侧肌臀大肌，n注射部位的按摩与热敷能促进药物的吸收。n止血带结扎，冷敷，肾上腺素能减慢吸收。n2.药物的理化性质：分子量的大小n3.剂型因素(1)溶液型注射剂n （2）混悬型注射剂n （3）乳剂型注射剂28第二节口腔粘膜给药n一、口腔粘膜的结构与生理n咀嚼粘膜(Masticatory mucosa)n内衬粘膜（Liniing mucosa）n特性粘膜（Specialized mucosa）n颊 粘 膜（buccal mucosa）和 舌 下 粘 膜(sublingualmucosa)上皮均未角质化，表面积分别为50.2cm2和26.5cm2，厚度分别为500800um和100200um，最有利于药物全身吸收.n口腔粘膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉，可绕过肝脏的首过作用。29二、影响口腔粘膜吸收的因素n（一）生理因素n口腔粘膜的渗透性能介于皮肤和小肠粘膜之间，对于口服吸收好，生物利用度高的药物，n口腔粘膜给药不一定比口服更有利。n一般认为，口腔粘膜吸收以被动扩散为主，低分子量的水溶性药物主要通过细胞间通道穿过口腔粘膜，n影响口腔粘膜给药制剂吸收的最大因素是唾液的冲洗作用。口腔中的酶也会使一些化合物在口腔中代谢失活。30n(二)剂型因素n舌下片剂要求药物溶出速度快，剂量小，作用强。n目前舌下给药的制剂大多是为一些需迅速起效的脂溶性药物设计的。31第三节皮肤给药n皮肤外用制剂如软膏剂，硬膏剂等主要用于皮肤表面，起保护皮肤与局部治疗作用。n经皮给药系统n（transdermaldrugdeliverysystems,ntransdermaltherapeuticsystems）：n有贴剂，片剂，软膏剂32n一、皮肤的结构与药物的运转n二、影响药物经皮渗透的因素n（一）生理因素皮肤的渗透性是存在个体差异的，动物种属、年龄、性别、用药部位和皮肤的状态都可能引起皮肤渗透性的差异。n（二）剂型因素n1.药物的理化性质2.给药系统性质n（三）透皮吸收促进剂n(四）离子导入技术的应用33第四节鼻粘膜给药n甾体激素类、抗高血压、镇痛、抗生素类以及抗病毒药物，通过鼻粘膜吸收可以获得比口服更好的生物利用度。n目前对鼻粘膜吸收的研究主要集中在两类药物：一类是虽有口服剂型，但口服个体差异大而生物利用度低的药物。n另一类是口服易被破坏或不吸收，只能以注射剂供应的药物。34n鼻粘膜给药被认为是较理想的取代注射给药的全身给药途径。其优点有：n鼻粘膜内的丰富血管和鼻粘膜的高度渗透性有利于全身吸收；n可避开肝脏首过作用、消化道内代谢和药物在胃肠液中的降解；n吸收程度和速度有时可与静脉注射相当；n鼻腔内给药方便易行。35n影响鼻粘膜吸收的因素：n（一）生理因素n（二）剂型因素n 1.药物的脂溶性和解离度；n 2.药物的相对分子质量和粒子大小；n 3.吸收促进剂可增加多肽蛋白质n 类药物的吸收36第五节 肺部给药n有气雾剂、雾化剂和粉末吸入剂。n主要经口腔给药，通过咽喉直接进入呼吸道的中、下部位。n肺泡毛细血管间距离仅为1m，巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，不受肝脏的首过效应影响37影响肺部药物吸收的因素n（一）生理因素 n1。较大的药物粒子易在死腔沉积，n2。支气管病变的患者，腔道往往较正常人窄，更容易截留药物。使用治疗药物之前，先应用支气管扩张药，可提高药物的治疗作用。n3。患者的呼吸量、呼吸频率和类型、使用气雾剂的方法，呼吸道粘膜上的粘液层，巨噬细胞和多种代谢酶。38n（二）药物的理化性质n1）药物的脂溶性和油水分配系数：n脂溶性药物易通过脂质膜被吸收，吸收半衰期约为1.01.7分钟。n水溶性化合物主要通过细胞旁路吸收，吸收较脂溶性药物慢，吸收半衰期约为4570分钟，但水溶性药物的肺部吸收仍然比小肠、直肠、鼻腔和颊粘膜快。n2）药物的分子量大小：小分子药物吸收快，大分子药物吸收相对慢。n3）吸湿性强的药物，妨碍药物进入深部。39n（三）制剂因素n1）制剂的处方组成、吸入装置的结构影响雾滴或粒子的大小和性质、粒子的喷出速度。n2）脂质体或微球吸入给药，能增加滞留时间或延缓药物的释放。40第六节第六节直直肠与阴道给药肠与阴道给药n栓剂用于全身治疗有许多优点：n1）药物可以避免胃肠pH和酶的影响和破坏；n2）当口服给药困难或不能口服给药时，如儿童或哮喘病人，可选择直肠给药。n3）有些遇酸易分解的药物，如红霉素，口服给药需制成肠溶片，但该片易发生生物不等效问题。肛门栓是较好的替代制剂，尤其适用于小儿。n4）四环素的直肠吸收率远远低于口服。41n药物从直肠吸收主要有两个途径：n一条是通过直肠上静脉，经门静脉而入肝脏；n另一条是通过直肠中、下静脉和肛管静脉进入下腔静脉，绕过肝脏而直接进入血液循环。n栓剂引入直肠的深度愈小，栓剂中药物不经肝脏的量愈多，一般为总量的50%70%.n利多卡因栓剂距肛门口2cm处给药的生物利用度高于4cm处给药，当栓剂距肛门口6cm处给药时大部分药物经直肠上静脉进入门静脉-肝脏系统。42二、影响直肠粘膜吸收的因素n（一）生理因素n1）直肠粘膜为类脂膜结构。直肠粘膜上的水性微孔分布数量较少，分子量300以上的极性分子难以透过，药物主要通过类脂质途径透过直肠粘膜。n2）直肠液体积一般只有13ml，由于容量小，直肠液实际上无缓冲能力。肛管直肠部位的pH值由溶解的药物决定。n3）直肠表面环境，受杯状细胞分泌粘液的影响。4）直肠中存在粪便，成人经直肠灌肠清洗者给予林可霉素栓剂生物利用度与口服胶囊剂相似。43n（二）剂型因素n溶液型灌肠剂比栓剂吸收迅速且完全。n1.药物的脂溶性与解离度n符合一级动力学速度过程，遵循pH-分配学说。脂溶性好，非解离型药物能够迅速从直肠吸收。n若药物为pKa小于3.0的酸或pKa大于10.0的碱，其吸收速度十分缓慢，可以应用缓冲液或盐来改变直肠区的pH值，以增加分子型药物的浓度，提高药物的吸收率。44n2.药物的溶解度与粒度n对难溶性药物可采用其溶解度大的盐类或衍生物制备栓剂以利吸收。n药物粒径小吸收多。n3.基质的影响n药物从基质中释放得快，可产生较快而强烈的作用n为延长栓剂的直肠保留时间，可采用生物黏附性给药系统，增加滞留时间，提高生物利用度。45（三）吸收促进剂n用作直肠吸收促进剂的物质有：n1.非离子型表面活性剂；n2.脂肪酸、脂肪醇和脂肪酸脂；n3.羧酸盐，如水杨酸钠、苯甲酸钠；n4.胆酸盐，如甘氨胆酸钠、牛黄胆酸钠；n5.氨基酸类，如盐酸赖氨酸等；n6.环糊精及其衍生物等。46n基质中加入适量表面活性剂可促进药物的释放与吸收。其促进作用与表面活性剂的HLB有关nHLB值11以上才有促进药物释放与吸收的作用。nHLB-Hydrophilelipophilebalance亲水亲脂平衡。n吸收促进剂对药物的吸收有时也呈现抑制作用，一般在油脂性基质中加入少量表面活性剂时能促进药物的释放与吸收;加入量多时，吸收反而降低。另外吸收促进剂对生物膜的损伤也不应忽视。47三、影响阴道粘膜吸收的因素：n在雌激素、孕激素等女性激素的调控下，人的阴道粘膜会产生周期性变化。这种变化与年龄、月经周期和妊娠等因素密切相关。更年期妇女的阴道粘膜变得非常薄，药物的渗透性能大大提高。n阴道血管分布丰富，血流经会阴静脉丛流向会阴静脉，最终进入腔静脉，可绕过肝脏的首过作用。n阴道粘膜表面覆盖着一层粘液，由子宫颈和阴道本身的分泌液组成。这些分泌物含有各种抗菌物质，成为有机体预防感染的屏障,其pH值为45，阴道的酸性环境有利于防御病原微生物的繁殖。更年期妇女阴道pH上升至7.07.4。48四、影响阴道粘膜吸收的因素n（一）生理因素：n阴道上皮具有多层细胞，形成了吸收屏障。n受月经周期影响。n阴道内给药装置能够保持很长时间。n（二）剂型因素：阴道给药制剂多为局部作用。经阴道给药能够避免口服给药造成的肝脏首过作用和胃肠道副作用。n避孕药经阴道给药有许多优点。药物通过阴道上皮连续不断给药，可避免口服或注射的药物峰谷浓度波动，能够维持平稳的血药浓度，减少副作用；可避免由于漏服口服制剂造成的避孕失败。n到目前为止，大分子药物经阴道粘膜吸收仍不能达到治疗要求。大多数药物经阴道粘膜吸收后生物利用度低而不稳定。同时，生殖系统的周期性变化造成药物吸收重现行差，也是这一给药途径的主要局限49第七节眼部给药n眼部给药（ophthalmicdrugdelivery）主要用于局部治疗作用，如缩曈、散瞳、降低眼压、抗感染。近20年来，眼部给药系统研究已成为一个引人瞩目的活跃领域。n一、眼的结构与生理n角膜，无血管。巩膜，含有少量血管。角膜与巩膜共同构成眼球的外层。内层为视网膜。n结膜内血管和淋巴管分布丰富。50二、药物吸收途径：n药物溶液滴入结膜内：n经角膜渗透和不经角膜渗透（有称结膜渗透）两种途径吸收。n脂溶性药物一般经角膜渗透吸收，n亲水性药物及多肽蛋白质类主要通过结膜，巩膜途径吸收。51三、影响眼部吸收的因素（一）角膜的通透性主要由脂质结构的上皮、内皮及两层之间的亲水基质层组成。药物分子必须具有适宜的亲水亲油性才能透过角膜。（二）角膜前影响因素眼用制剂角膜前流失是影响其生物利用度的重要因素，其中鼻泪腺是药物损失的主要途径，降低药物流失，方法之一是增加药物与角膜接触时间。52n1.增加制剂粘度；n2.减少给药体积；n3.pH值中性、渗透压低和表面张力小；n4.用软膏、膜剂及其他新剂型n一般眼膏的吸收慢于水溶液及水混悬液。n以水溶性高分子材料聚乙烯醇为成膜材料制成的眼用膜剂，生物黏附性凝胶，可使药物在眼部滞留时间延长，具有缓释作用。53n（三）渗透促进剂的影响n例如EDTA、牛磺胆酸、癸酸以及皂甙都能够显著增大-受体阻断剂的角膜透过性，对结膜渗透也有一定促进作用。n（四）给药方法的影响n治疗严重的眼后部疾病宜采用结膜下注射、玻璃体内注射和球后注射。54第四章第四章药物的分布药物的分布药物的分布（distribution)是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运至体内各脏器组织（包括靶细胞）的过程。分布往往比消除快。55一、组织分布与药效图药物分布与药理效应的关系56n二、组织分布与化学结构n药物向组织的分布往往因为化学结构略有改变或异构体的存在而显著不同。n例如戊巴比妥和硫喷妥仅仅因为2-碳上的=C=O与=C=S不同，出现了对脂肪组织亲和力的明显不同n硫喷妥对脂肪组织亲和力较大，易于透过血-脑脊液屏障，故作用迅速，但又很快转入脂肪组织中使脑内浓度降低，故作用短暂。57n三、组织分布（distribution）n与蓄积（accumulation)n地高辛可与心脏组织的蛋白质结合造成蓄积。n四环素可与钙生成不溶性络合物，滞留在小儿新形成的牙齿和骨骼中，从而导致新生儿骨生长抑制以及牙齿变色和畸形。n药物在体内蓄积过多而产生中毒。对于肝、肾功能不健全的患者，可能会造成严重后果。58n四、表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,V）是用来描述药物在体内分布状况的重要参数。表观分布容积不是指体内含药物的真实容积，也没有生理学意义。但表观分布容积能够反映出药物在体内分布的某些特点和程度，其单位通常以L或L/kg表示。n药物在体内的实际分布容积与体重有关。59n（1）组织中与血液中浓度几乎相等n安替比林n（2）组织中比血液中的药物浓度低n水杨酸、青霉素、磺胺等有机类药物主要存在于血液中，不易进入细胞内或脂肪组织中，故它们的V值通常较小，大约为0.150.30L/kg。n（3）组织中高于血液中的药物浓度n脂溶性药物易被细胞或脂肪组织摄取，血浆浓度较低，V值常超过体液总量，如地高辛的表观分布容积为600L。n当一种药物具有较大的表观分布容积时，此药物排出就慢，药效强，毒性大。60第二节影响分布的因素n一、体内循环与血管透过性影响n除了中枢神经系统外，药物穿过毛细血管壁的速度快慢，主要取决于血液循环的速度，其次为毛细血管的通透性。n循环速度较快的脏器：如脑、肝和肾等。n循环速度中等的组织：如肌肉、皮肤等。n循环速度较慢的组织：如脂肪组织、结缔组织等。61n游离型药物及分子量在200800的小分子药物很容易透过毛细血管壁，当分子半径增大至3nm时，其透过速度变得极慢。n小分子的水溶性药物可以从毛细血管的膜孔中透过（即微孔途径），n脂溶性药物可扩散通过血管的内皮细胞（即类脂途径）62二、药物与血浆蛋白结合的能力n药物与蛋白分子主要以氢键和范德华力相结合。人血浆含有60多种蛋白质，其中三种蛋白质与大多数药物结合有关：n1）白蛋白（albumin）、n2）-酸 性 糖 蛋 白（alpha acid glycoprotein,AAG）n3）脂蛋白(lipoproteins)。n白蛋白占血浆蛋白总量的60%，在药物-蛋白质结构中起主要作用。63（一）蛋白结合与体内分布n药物与蛋白质之类高分子物质结合后，不能透过血管壁向组织转运，不能由肾小球滤过，也不能经肝代谢和排泄。n只有药物的游离型分子才能从血液向组织转运，并在作用部分发挥药理作用，进而进行代谢和排泄。n药物在血浆中总浓度一般比血管外体液的药物浓度高，血管外体液中的药物浓度与血浆中游离型浓度相似。n磺胺嘧啶的蛋白结合率比磺胺噻唑低（20%与50%），其脑脊液浓度较高（为血浆浓度的80%与30%），在治疗流行性脑膜炎时，磺胺嘧啶常作为首选药。64n药物与血浆蛋白结合是一种可逆过程，有饱和现象。n当应用蛋白结合率高的药物时给药剂量增大使蛋白出现饱和，或者同时服用另一种蛋白结合能力更强的药物后，随着蛋白结合率下降导致药物体内分布急剧变动，药理作用显著增强。对于毒副作用较强的药物，易发生用药安全问题。65图1，血浆中游离型药物与血浆药物总浓度的关系图2，不同蛋白结合的药物在血浆中的量与体内的药物量的关系66n（二）蛋白结合与药效n药物与血浆蛋白可逆性结合，是药物在血浆中的一种储存形式，不致因很快消除而作用短暂。n若药物与血浆蛋白结合率很高，药理作用将显著降低。n血浆药物总浓度与药理作用相关性不好（r=0.46），游离药物浓度与效应的相关性较好（r=0.89）。n（三)影响蛋白结合的因素:n1.动物种差n2.性别差异水杨酸女男，磺胺男女：n3.生理和病理状态儿童血中游离型药物浓度高，肝功不良血中游离型药物浓度也高。67三、药物的理化性质与透过生物膜的能力n药物透过血管壁后，还必须通过细胞膜，才能进入细胞内。n水溶性小分子和离子通过细胞膜微孔扩散进去，脂溶性的分子穿过膜的类脂双分子层n非脂溶性大分子通过载体转运进入细胞。68四、药物与组织的亲和力n吩噻嗪、氯喹及砷-沉积在头发中n四环素-沉积在骨骼和牙齿中n多环类芳香族化合物（吩噻嗪、氯喹）n-能与黑色素起作用，n引起视网膜病变69n五、药物相互作用对分布的影响n药物与血浆蛋白结合的程度分n高度结合率（80%以上）、n中度结合率（50%左右）及n低度结合率（20%以下）。n蛋白结合率高而低分布容积的药物对置换作用敏感。一个药物结合率从99%降到95%，其游离型分子浓度从1%增加到4%（即4倍），有时会引起致命的并发症。n苯妥英钠、口服抗凝药华法林以及甲氨蝶呤等等。70脑内分布n一、脑屏障的概念n脑组织对外来物质有选择性摄取的能力就称为血-脑脊液屏障（blood-brainbarrier）。n血-脑脊液屏障的功能在于保护中枢神经系统，使具有更加稳定的化学环境。n按中枢神经系统的构造，包括以下三种屏障：1.从血液中直接转运至脑内时的血液-脑屏障；2.从血液转运至脑脊液时的血液-脑屏障；n3.通过脑脊液转运至脑内时的脑脊液-脑屏障。71n从血液向中枢神经系统转运：n药物的亲脂性是药物能否透过血-脑脊液屏障的决定因素。n大多数水溶性药物和血浆pH7.4能解离的抗生素不能进入中枢神经系统。n脑膜炎时膜通透性增大,使青霉素,林可霉素都能进入脑脊液。n葡萄糖、氨基酸是通过主动转运机制进入脑内的。72n四、药物从中枢神经系统向组织的排出n药物从脑脊液向血液中排出，主要通过蛛网膜绒毛滤过方式进行。n另一条排出途径从脑脊液经脉络丛的主动转运机制进入血液。73第五节血细胞内分布n药物的红细胞转运：n1）药物向红细胞内转运，一般是通过被动方式进行的，与游离药物浓度相关。n2）葡萄糖等糖类通过促进扩散转移至红细胞内n3）Na+、K+等离子通过主动转运进入红细胞。74第六节胎内分布n胎盘的药物转运：n通过胎盘的药物，由胎儿循环转运至胎儿体内各部分。n胎儿与母体的药物分布不同，胎儿的脑组织，不论在形态学或功能等方面，和其他组织比均尚未成熟。血-脑脊液屏障也同样尚未成熟，因此药物易于透入。75第七节脂肪组织分布n脂肪组织中血管较少，为血液循环最慢的组织之一，故药物向脂肪组织的转运较缓慢。影响药物在脂肪组织中分布的因素，主要有药物的解离度，脂溶性以及蛋白结合率等。76第八节药物的体内分布与制剂设计n一、微粒给药系统在血液循环中的命运n粒径大于7m的通常被肺毛细血管机械地截留，再被部分单核巨噬细胞摄取进入肺组织或肺泡。n粒径小于7m的则大部分聚集于单核巨噬细胞系统，被肝和脾中的单核巨噬细胞摄取。n粒径小于0.2m的纳米载药微粒特别适合于一些抗炎药物的制备。因为在炎症条件下，毛细血管内皮细胞间空隙显著增大，通透性升高，可允许0.2m以下的粒子通过，有利于微粒携带药物进入炎症组织，进一步发挥治疗作用。77n利用载药微粒的特性，可改变药物原有的体内分布特性.n阿霉素用质脂体包裹后，改变了阿霉素的体内分布，在心脏中浓度明显降低，毒性减小。n甾体和非甾体类抗炎药制成脂质体或微球后，既可以增加药物在炎症部位的聚集，便于单核巨噬细胞的吞噬，又能避免游离药物和血浆蛋白的结合。一旦到达炎症部位，就可以内吞、融合后释药，在较低剂量情况下便能发挥疗效。78二、影响微粒给药系统体内分布的因素（一）细胞对微粒的作用（一）细胞对微粒的作用n1）膜间作用n膜间转运（inter-membranetransfer）是指微粒和相邻的细胞膜间的脂质成分发生相互交换作用，这种作用方式并不破坏脂质体或损害膜的完整性。n接触释放（contactrelease）是膜间作用的另一种形式。它主要是由于脂质体和细胞接触后，使脂质体膜的渗透性发生改变，可引起包裹在脂质体内水相中药物的释放或向细胞内转运。79n2）吸附（adsorption）n是指微粒吸附在细胞表面，属于普通的物理吸附，受粒子大小、密度和表面电荷等影响。n吸附作用后，必然导致进一步的内吞或融合，具有温度依赖性。n3）融合（fusion）n是由于脂质体膜中的磷脂与细胞膜的组成成分相似而产生完全混合作用。导致脂质体内包裹的药物全部释放进入细胞浆。可以将生物活性大分子如酶、DNA、mRNA、环磷酸腺苷（cAMP）或毒素转运入培养细胞内。n在膜中加入融合因子如溶血磷脂、磷脂酰丝氨酸或表面活性剂等可促进融合。80n4）内吞（endocytosis）n是指微粒被单核-吞噬细胞系统细胞，作为外来异物吞噬进入细胞内，并迅速被溶酶体消化、裂解释放药物。n内吞是细胞对微粒作用的主要机制，n又分为n吞噬（phagocytosis,内吞物为固体）和胞饮（pinocytosis，内吞物为液体）。81n（二）粒径对分布的影响n1）粒径较大的微粒，主要通过机械性栓塞作用分布到相应的部位，n2）粒径较小的微粒则主要聚集于单核吞噬细胞系统，n3）粒径更小的微粒有可能避免巨噬细胞的摄取，分布到其他组织中。并延长了体内半衰期。n（三）电荷的影响白细胞表面通常带负电荷，带正电的微粒很容易和白细胞发生吸附作用，带负电荷微粒不容易被白细胞吞噬。n（四）降解作用通过调节高分子材料的性质可改变降解速率，进而控制药物的释放。82三、长循环微粒给药系统n药物微粒在体内的半衰期大都只有110分钟。静脉给药后，微粒迅速被单核-吞噬细胞系统摄取并有效清除。首先和血浆中成分（如调理素）作用使之能够被吞噬细胞识别（调理过程），然后粘附到吞噬细胞表面并随后被吞噬。n如果改善微粒的亲水性、增加微粒的柔韧性及其空间位阻，则可明显延长微粒在血循环中的半衰期，称为长循环微粒。n将非粒子型聚合物如聚乙二醇（PEG）以共价结合的方式引入到微粒的表面，即提高了微粒的亲水性和柔韧型，又明显增加微粒的空间位阻，使微粒具有隐蔽性，以致不被单核巨噬细胞识别和吞噬。83n降低微粒的粒径也可避免识别，达到延长循环时间的作用。巨噬细胞对小于200nm且经过表面修饰的粒子识别能力很低n表面荷正正电电的微粒比荷负电的在体内清除要慢慢。84四、靶向给药系统n（一）被动靶向基于粒径来控制体内分布，进而达到靶向的设计目的都属于被动靶向。n（二）主动靶向n1.表面修饰的主动靶向n针对靶细胞的特异识别能力，对微粒表面进行修饰可达到靶向给药的目的。利用抗体或配基进一步结合到PEG长链的末端，既能延长微粒的循环时间，又能使微粒对靶组织或细胞进行主动识别。n带有半乳糖残基的微粒，肝靶向较好，n带有甘露糖残基的微粒主要被K细胞摄取；带有氨基甘露糖的衍生物则主要集中分布于肺。85n2.物理化学方法的主动靶向n（1）磁性微粒n是将磁粉和药物同时包裹入设计的微粒载药系统中，在应用时通过外加磁场，在磁力的作用下将微粒导向病灶部位。对治疗离表皮较近的癌症如乳腺癌、食管癌、膀胱癌、皮肤癌等显示出特有的优越性。n常见磁性微粒给药系统有磁性微球、磁性微囊、磁性脂质体、磁性毫微粒、磁性微乳等。磁性物质多为1030nm的超细磁流体，如FeOFe2O3或Fe2O3。86n（2）热敏靶向n在相变温度时，脂质体中的磷脂产生从胶态过渡到液晶态的物理转变，从而大大增加脂质体膜的通透性，此时药物释放最多。n制成温度敏感脂质体，再在靶部位局部加热至42，使局部药物浓度较高，发挥疗效，同时减少全身对药物的不良反应。n（3）pH敏感靶向n利用肿瘤间质液的pH质比周围正常组织显著低的特点，可制备pH敏感质脂体，这种质脂体在低pH范围内释放药物。、87五、生物技术药物的细胞内靶向n生物技术药物主要指肽类、蛋白质、核酸、糖类以及脂类等具有生物活性的大分子物质，n这些药物的结构特点存在性能不稳定，口服不吸收，体内降解快，作用时间短等问题。n微粒给药系统能包封药物，提高药物的稳定性，又具有良好的控制释放能力。88第五章 药物代谢n第一节概述n药物的代谢过程(drugmetabolizingprocess)，药物代谢又称生物转化（biotransformation），其临床意义主要表现在以下几方面。n1.代谢使药物失去活性2.代谢使药物降低活性n3.代谢使药物活性增强4.代谢使药理作用激活n5.代谢产生毒性代谢物n有些药物在体内不代谢，以原形从尿中排出，有些药物仅部分发生代谢。89第二节 药物代谢酶和代谢部位n一、微粒体药物代谢酶系n（一）微粒体药物代谢酶系n微粒体酶系主要存在于肝细胞或其他细胞（如小肠粘膜、肾、肾上腺皮质细胞等）的内质网的亲脂性膜上。n光滑面含大量药物代谢酶，与药物的氧化代谢密切相关。粗糙面含大量核糖颗粒，主要与蛋白质合成有关。n其中最重要的一族氧化酶，被称为肝微粒体混合功能氧化酶系统或称单加氧酶。是药物体内代谢的主要途径，需要体内的一些重要物质参与才能完成。主要由细胞色素P450、辅酶（NADPH）、分子氧、Mg2+、黄素蛋白、非血红素铁蛋白等。90n（二）非微粒体酶系n组织中均有存在，只有少数药物是由非微粒体酶代谢的，如常用的阿司匹林及磺胺类药物都有通过这些酶的作用而代谢的。n通常凡是结构类似于体内正常物质、脂溶性较小、水溶性较大的药物都由这组酶系代谢。91n二、药物代谢的部位n肝脏由于它的高血流量以及含有大部分代谢活性酶，使它成为一个最重要的代谢器官。肝以外代谢最常见的部位是胃肠道。n1.混合功能氧化酶系：主要存在于肝内质网，对药物进行氧化和还原反应。n2.葡萄糖醛酸转移酶：主要存在于肝内质网，可和药物发生结合反应形成葡萄糖酸苷。n3.醇脱氢酶：肝细胞液中，可进行醇氧化反应，如乙醇在体内的氧化代谢。92n4.单胺氧化酶：肝、肾、肠和神经组织细胞线粒体中，内源性胺类、外源性胺、氧化脱胺生成醛，继而再氧化灭活。n5.羧酸脂酶和酰胺酶：肝、血浆以及其他组织中。主要催化酯、硫酯和酰胺的水解。n6.各种功能基的转移酶：广泛存在于肝细胞浆、内质网、线粒体以及许多器官组织的细胞浆中。93n肠道内的菌丛能代谢药物，柳氮磺胺吡啶是一个前体药物，口服后仅小部分在胃和上部肠道吸收，大部分药物进入远端小肠和结肠，在肠微生物作用下重氮键断裂分解成5-氨基水杨酸和磺胺吡啶。n磺胺吡啶有微弱的抗菌作用，5-氨基水杨酸又有抗炎和免疫抑制作用，起到治疗溃疡性结肠炎作用。94三首过效应与肝提取率n口服药物在经过消化道时，由于胃酸、各种消化酶和肠道内微生物产生的酶的影响，会导致部分药物在肠道中代谢失活，结果吸收进入体内的原形药物相应减少。吸收后经门静脉进入肝脏，部分药物又被肝脏药酶转化或与组织成分结合，或随胆汁排出，使进入体循环的原形药量更加减少。称为“首过效应”（fistpasseffect）。如硝酸甘油片必须舌下含服，吞服无效。n异丙肾上腺素、阿司匹林、吗啡、氯丙嗪等都有很明显的首过效应。95n为了避免首过效应，以前常采用舌下、直肠下部给药，近年来又有新剂型如经皮给药的贴剂、经呼吸道吸入或鼻腔粘膜吸收的气雾剂和粉雾剂、经口腔粘膜吸收的口腔粘附片等。n自消化道吸收的药物首先经过门脉系统而进入肝，经入大循环的药物明显减少，其减少的比例可用肝提取率（extractionratio,ER）来描述：96ER=CA-CV/CAn式中CA和CB分别代表进出肝脏的血中药物浓度。ER是指药物通过肝脏从门脉血清除的分数，肝提取率介于01之间。肝提取率0.5表示药物从门脉进入肝脏后有一半量被消除，其余量（1-ER）通过肝脏进入大循环。97第三节 药物代谢反应的类型n1.第一相反应包括氧化、还原和水解三种。n2.第二相反应即结合反应。98一、氧化反应n1.微粒体酶系的药物氧化n（1）侧链烷基的氧化n（2）连接在杂原子上烷基的氧化n（3）杂原子本身的氧化n（4）羟化反应n（5）脱氨和脱硫作用99n2.非微粒体酶系的药物氧化n(1)醇和醛的氧化n(2)胺的氧化n(3)嘌呤类的氧化作用100n二、还原反应还原反应主要针对药物结构中的羰基、羟基、硝基和偶氮基等功能基团进行反应。微粒体酶和非微粒体酶都可催化这些反应。n三、水解反应水解反应主要将含有酯、酰胺和酰肼等结构的药物水解生成羧酸，或将杂环化合物水解开环。101n四、结合反应是指原形药物或经过上述第一相反应后产生的代谢物含有某些极性功能基团，和体内一些内源性物质发生偶联或结合生成各种结合物的过程。生成的结合物常常没有活性，极性较大，易于从体内排出。是药物在体内的灭活过程，称之为“解毒反应”。n异烟肼的乙酰化合物反应，可产生对肝脏有毒性的代谢物-乙酰肼。n1.葡萄糖醛酸结合2.硫酸结合n3.甘氨酸结合4.乙酰化n5.甲基结合102第四节 影响药物代谢的因素n一、给药途径对药物代谢的影响n“首过效应”是导致药物体内代谢差异的主要原因n二、给药剂量和极性对药物代谢的影响n1.剂量对代谢的影响随着给药剂量的增加而代谢加快，有饱和现象，可导致体内血药浓度异常升高，引起中毒反应。n硫酸结合和甘氨酸的代谢反应常常在很少的 剂量范围内就能达到饱和。103n2.剂型对代谢的影响n混悬剂和溶液剂口服后，所有剂量直接接触到胃肠吸收表面，当吸收面代谢酶有限时，很容易出现饱和现象。n而颗粒剂服用后，其中的药物需要有一个溶出过程才能到达吸收面，有一个逐渐吸收的过程，因而不易出现饱和状态，最终导致尿中结合物排泄量明显增加。104表口服不同剂型水杨酰胺1g后n硫酸结合物的尿中排泄量n剂型硫酸结合物（剂量%）n溶液剂29.7n混悬剂31.8n颗粒剂73.0105n三、药物的光学异构特性对药物代谢的影响n体内的酶剂药物受体具有立体选择性，因此不同的异构体同样显示出具有明显的代谢差异。106四、酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响n（一）酶抑制作用有些化学物质可破坏细胞色素P250,这些物质有乙炔雌二醇、炔诺酮、安体舒通、三氟乙烯醚、速可巴比妥、二烯丙巴比妥、烯丙异丙乙烯脲、乙氯戊烯炔醇、二硫化碳和丙基硫脲嘧啶。另一种是可逆性抑制剂，代表性的化合物为-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯（proadifen,简称SKF-525A），在环巴比妥给药前给予SKF-525A，能使环巴比妥的半衰期大大延长。临床常见的代谢抑制剂有氯霉素、双香豆素、异烟肼、对氨基水杨酸、西咪替丁、保泰松以及乙酰苯胺等。107n（二）酶诱导作用酶诱导的结果是促进代谢，通常可降低大多数药物的药理作用，细胞色素P450和细胞色素P448，前者可被苯巴比妥诱导，后者可被多环芳香族碳氢化和物如（3-甲基胆蒽）所诱导。环境污染、吸烟、炭火烤肉或其他有机物的高温分解物，均可对细胞色素P450和细胞色素P448产生诱导作用。n酶诱导剂不仅可促进其它药物的代谢，同时也可加速本身的代谢，药物产生耐受性的原因之一，如苯巴比妥、保泰松。108表常见的药物代谢诱导剂109五、生理因素对药物代谢的影响n（一）年龄儿童和老年人对药物的代谢能力常常明显低于成年人。儿童药物代谢酶活性低，肝内质网的形成还不完全；老年人的肝血流量减少，功能性肝细胞减少。n（二）性别雄性大鼠的代谢活性比雌性高n（三）种族和个体差异药酶的性质或活性强度是由遗传因子所决定的。日本人、因纽特人、美洲印第安人主要为块乙酰化者；而斯堪的纳维亚人、犹太人和北非的高加索人多为慢乙酰化者。以酰化率低的人服用异烟肼后，多发性神经炎等的副作用的发生率高。110n（四）饮食n1.糖、蛋白质和脂肪的影响n食物中缺少蛋白质时一般能使药效延长或毒性增加。n2.金属元素的影响n一般认为铁过多会破坏内质网上脂质而是混合功能氧化酶作用受影响，缺铁反而可使内质网膜较为稳定，故能增加一些药物的代谢。n3.维生素的影响n仅在严重缺乏时才表现出来111第五节药物代谢和制剂设计n一、前体药物类制剂的设计n左旋多巴在体内经酶解脱羧后再生为多巴胺，而发挥治疗作用。肽氨苄青霉素对胃酸稳定，进入肠道后，可被肠道非特异性脂酶水解转化成氨苄青霉素而吸收。n二、药物代谢的饱和现象和制剂设计112n多巴胺是治疗帕金森病得首选药物，前已述及多巴胺很难通过血-脑脊液屏障，临床应用其前体药物左旋多巴，转运到脑内后，被脑内脱羧酶脱去羧基转变成多巴胺而发挥作用。但左旋多巴不仅被脑内的脱羧酶脱羧，也能被消化道、肝内存在的脱羧酶脱羧，故口服左旋多巴首过效应强烈，生物利用度只有静脉注射的30%。n肠壁内脱羧酶的活性在小肠回肠末部最高，而左旋多巴的主要吸收部位在十二指肠，该部位的脱羧酶活性较低，左旋多巴的肠溶性泡腾片即能符合，将普通左旋多巴泡腾片用肠溶材料包衣，该肠衣材料在十二指肠环境（pH5）下能迅速溶解，同时发泡剂产生作用是片剂迅速崩解丙释放药物，在十二指肠部位造成高的药物浓度，使该处的脱羧酶饱和，减少脱羧作用,增加左旋多巴吸收。113表：左旋多巴泡腾片和普通胶囊在人体内的药动学参数（n=6）剂型tmax(h)Cmax(ug/ml)AUC(ughml-1)肠溶性泡腾片2.70.2*2.970.28*7.210.61*n普通胶囊1.10.21.760.423.980.99n*P 0.05114三、药酶抑制剂与制剂设计n将脱羧酶抑制和左旋多巴同时应用，组成复方片剂。可抑制小肠、肝、肾中的脱羧酶的活性，不能透过血-脑屏障，因而不会影响脑内脱羧酶的活性。结果是既能抑制外周的左旋多巴的代谢，增加进入中枢的左旋多巴的量，又能使摄入脑内的左旋多巴顺利地转换成多巴胺，进而发挥药理作用。剂量下降了约80%，副作用大大减轻。115图口服复方片剂和普通片剂后左旋多巴和多巴胺的血药浓度116四、药物代谢和剂型改革n睾酮和黄体酮口服时几乎无效，由于他们被消化道和肝中的药酶代谢所致，故只能制成注射应用。若将他们制成舌下片口腔给药，其效果可比口服片高出2030倍。n口服硝酸甘油片无效而采用舌下片，但维持时间太短。近年来研制成功了各种硝酸甘油的经皮给药制剂，将药物贴敷于患者胸部，是硝酸甘油逐渐透过皮肤吸收，直接进入体循环。避免硝酸甘油在消化道中的大量代谢，经皮缓慢吸收作用，获得了长效。117第六章 药物排泄n第一节药物的肾排泄n药物的肾排泄是肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收三者的综合结果。前两个过程是将药物排入肾小管，而后一过程使药物重新回到血液中。118n一、肾小球滤过n肾小球毛细血管内皮极薄，其上分布着很多直径约610nm的小孔，酮透性较高。与药物结合的蛋白质多为清蛋白，所以只有未结合的药物才可以从肾小球滤过。肾小球滤过作用的大小以肾小球滤过率(GFR)表示.119n一、肾小球重吸收n正常人每天流过肾的血液约17001800L，每日尿量只有1.5L，可见滤过的绝大部分液体（约99%）被重吸收。每天由肾小球滤过的葡萄糖约250g，在仅取消管几乎全部被重吸收。120n1.药物的脂溶性脂溶性大的非解离型药物重吸收程度大，多数药物经过体内代谢后，变成极性大的水溶性代谢物，是肾小管得重吸收减少，有利于肌体将这种异物清除。n2.尿pH值和药物的pKa通常尿液的pH值接近6.3，尿液pH值的变化能够改变药物的重吸收和药物排泄。碳酸氢钠解救巴比妥类药物中毒，就是由于提高了尿的pH值，降低了巴比妥类非解离型的浓度，从而减少了重吸收，促使药物大量排泄。n3.尿量当尿量增加时，药物在尿液中的浓度下降，重吸收减少。121n三、肾小管主动分泌n四、肾清除率n肾清除率能反映肾脏对不同物质的清除能力，肾清除率是一个抽象的概念。122第二节药物的胆汁排泄n肾排泄是大多数药物及其代谢物最重要的排泄途径，但值排泄则是肾外排协中最主要的途径。如维生素A、D、E、B12、性激素、甲状腺素及这些物质的代谢产物从胆汁中排泄非常显著。123一、药物胆汁排泄的过程与特性n成年人一昼夜约分泌胆汁8001000ml，对于人体，季铵化合物分子量只有大于300才易从胆汁排泄，一般分子量低于300的药物，很难从胆汁排泄，主要从尿中排泄。分子量超过5000的胆汁排泄量极少，分子量在500左右的药物有较大的胆汁排泄率。n药物从胆汁中消除有三种形式，即原形药物、葡萄糖醛酸结合物即谷胱甘肽结合物。n1.胆汁排泄的被动转运n2.胆汁排泄的主动分泌124二、肠肝循环n在胆汁中排泄的药物小肠重新被吸收返回肝门静脉，进入全身循环，最终从尿中排出的现象。乙烯雌酚、洋地黄毒苷、氨苄青霉素、卡马西平、氯霉素、吲哚美辛、螺内酯等药物都存在肠肝循环。n洋地黄毒苷的胆汁排泄更多，其大部分被肠重吸收入肠肝循环，这可能是洋地黄毒苷生物半衰期长的原因之一。n某些药物因肠肝循环可出现第二个血药浓度高峰，被称为双峰现象。这可能是受到酶解过程的影响，也可能使受胆汁间歇性排泄的影响，125第一节药物的其他排泄途径n一、药物从乳汁排泄n（1）药物的浓度梯度n（2）药物的脂溶性n（3）血浆与乳汁的pHn（4）药物分子量大小n分子越小，越容易转运。126n二、药物从唾液排出n药物在唾液中浓度近似于血浆中游离药物的浓度。患者服用碳酸锂后，唾液重力粒子的浓度是血浆中浓度的23倍，以药物唾液浓度代替血浆，研究药物动力学。n三、药物从肺排泄n四、药物从汗腺排泄。127