胰岛素及其临床应用

附属一院附属一院内分泌代谢科内分泌代谢科任豪任豪l病例病例1 1：男性，：男性，2525岁、体重指数岁、体重指数24.8kg/m224.8kg/m2。无明显诱因出现高血。无明显诱因出现高血糖糖 空腹血糖高达空腹血糖高达21.5mmol/l21.5mmol/l，糖，糖化血红蛋白化血红蛋白12.3%.212.3%.2周来体重减轻周来体重减轻10kg10kg。目前尿酮体（。目前尿酮体（+)+)l病例病例2 2：女性，：女性，6161岁、肥胖。既往糖尿病岁、肥胖。既往糖尿病1010余年，目前口服二甲双胍余年，目前口服二甲双胍500mg bid500mg bid，达美康达美康60mg qd60mg qd，拜糖平，拜糖平50mg tid50mg tid。空腹。空腹血糖血糖9-10mmol/l 9-10mmol/l 糖化血红蛋白糖化血红蛋白11.2%11.2%，l如何处理？如何处理？OHA or InsulinOHA or Insulin？l病例病例3 3：王：王*女性，女性，8282岁。既往糖尿病岁。既往糖尿病2020余年，目前空腹血糖余年，目前空腹血糖8mmol/l8mmol/l左右左右 糖糖化血红蛋白化血红蛋白11.2%11.2%，有糖尿病视网膜病变，有糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病及周围神经病变和糖尿病肾病及周围神经病变l如何处理？如何处理？l胰岛素的发展史l胰岛素概述l胰岛素的种类l胰岛素的进展l糖尿病的胰岛素治疗1921年年5月月Banting和和Best：结扎狗：结扎狗胰管，从萎缩的胰腺组织胰管，从萎缩的胰腺组织中提取物具降糖作用，第中提取物具降糖作用，第一次证实糖尿病和胰腺相一次证实糖尿病和胰腺相关，将提取物命为关，将提取物命为:insulin发现发现1922年年1月月多伦多总医院一名多伦多总医院一名14岁患严岁患严重糖尿病的患儿重糖尿病的患儿(Leonard Thompson)接受牛胰腺提取接受牛胰腺提取液的治疗液的治疗l1936年年 Scott利用重结晶法在锌离子的存利用重结晶法在锌离子的存在下得到了纯化的胰岛素晶体在下得到了纯化的胰岛素晶体 l1950s&1960s 胰岛素序列，晶体结构的胰岛素序列，晶体结构的测定测定l20世纪世纪70年代末，丹麦年代末，丹麦Novo Nordisk（诺和诺德）公司首先生产半合成胰岛素（诺和诺德）公司首先生产半合成胰岛素 l1982年美国年美国Eli lilly（礼来）公司首先用（礼来）公司首先用重组重组DNA技术合成了人胰岛素技术合成了人胰岛素 l1996年，礼来又开发出了第一种胰岛素年，礼来又开发出了第一种胰岛素类似物（类似物（Insulin Lispro，赖脯胰岛素），赖脯胰岛素）l胰岛素的发展史l胰岛素概述l胰岛素的种类l胰岛素的进展l糖尿病的胰岛素治疗l胰岛素是人体自身胰腺分泌的唯一能降低血糖胰岛素是人体自身胰腺分泌的唯一能降低血糖的物质。的物质。InsulinGlucagonGlucose ProductionGlucose uptakeGlucose uptakeFat synthesisHyperglycemia细胞种类细胞种类(主要类型主要类型)约占胰岛细胞约占胰岛细胞总数的总数的%分泌物分泌物A A细胞细胞()20%20%胰胰高血糖素高血糖素B B细胞细胞()75%75%胰岛胰岛素、素、C C肽及胰岛素肽及胰岛素原原D D细胞细胞()3-5%3-5%生长抑素及小量胃泌素生长抑素及小量胃泌素F F细胞细胞(PP)(PP)2%2%胰多肽胰多肽SSA A链链B B链链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS时间时间(分钟分钟)血浆胰岛素血浆胰岛素 U/LU/L0 020204040606080801001000 0303060609090第一时相第一时相第二时相第二时相静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌l胰岛素的发展史l胰岛素概述l胰岛素的种类l胰岛素的进展l糖尿病的胰岛素治疗人人胰岛素是利用基因重组技术，从叫酵母细胞胰岛素是利用基因重组技术，从叫酵母细胞中生产出来的。和人体分泌的胰岛素结构完全中生产出来的。和人体分泌的胰岛素结构完全相同，且具单组分纯度，无动物及大肠杆菌污相同，且具单组分纯度，无动物及大肠杆菌污染。胰岛素原样物染。胰岛素原样物1 ppm。中性酸碱度。不。中性酸碱度。不良反应和胰岛素抵抗最低。具备有最完备的剂良反应和胰岛素抵抗最低。具备有最完备的剂型，满足糖尿病病人的不同需求。型，满足糖尿病病人的不同需求。l人胰岛素与动物胰岛素仅仅是个别氨基人胰岛素与动物胰岛素仅仅是个别氨基酸的差别酸的差别l动物胰岛素更易在人体内产生抗体动物胰岛素更易在人体内产生抗体 l动物胰岛素的效价低，由动物胰岛素换动物胰岛素的效价低，由动物胰岛素换用人胰岛素时，发生低血糖的危险性增用人胰岛素时，发生低血糖的危险性增加，所以剂量应减少约加，所以剂量应减少约15%20%l速效（超短效）l短效l中效l长效l预混胰岛素酸碱度酸碱度：中性纯度纯度：单组分使用使用：一天注射二次或更多性状性状：无色澄清溶液制剂制剂：瓶装 40单位/毫升10毫升/支 笔芯 100单位/毫升3毫升/支注射方法注射方法：皮下注射、肌肉注射、静脉注射常用：诺和灵R 优泌林R作用时间：作用时间：起初作用时间：半小时起初作用时间：半小时最大作用时间：最大作用时间：1至至3小时小时维持作用时间：维持作用时间：8小时小时l低精蛋白锌人胰岛素：每天单独注射两次（部低精蛋白锌人胰岛素：每天单独注射两次（部分病人一次）或与分病人一次）或与R混合使用。混合使用。l酸碱度酸碱度：中性l纯度纯度：单组分l性状性状：摇均后呈白色均匀混悬液l制剂种类制剂种类：瓶装40单位/毫升10毫升/支 笔芯100单位/毫升3毫升/支l注射方法注射方法：仅供皮下注射l常用：诺和灵N 优泌林N30短效中性可溶性人胰岛素与短效中性可溶性人胰岛素与70中效低精精中效低精精蛋白锌人胰岛素预先混合蛋白锌人胰岛素预先混合酸碱度：酸碱度：中性中性纯度：纯度：单组分单组分使用：使用：一天注射两次一天注射两次性状：性状：摇均后呈白色均匀混悬液摇均后呈白色均匀混悬液制剂种类：瓶装制剂种类：瓶装40单位单位/毫升毫升10毫升毫升/支支 笔芯笔芯100单位单位/毫升毫升3毫升毫升/支支注射方法：仅供皮下注射注射方法：仅供皮下注射作用时间：作用时间：起初作用时间：半小时起初作用时间：半小时最大作用时间：最大作用时间：2至至8小时小时维持作用时间：维持作用时间：24小时小时50短效中性可溶性人胰岛素与短效中性可溶性人胰岛素与50中效低精精中效低精精蛋白锌人胰岛素预先混合。蛋白锌人胰岛素预先混合。酸碱度：酸碱度：中性中性纯度：纯度：单组分单组分使用：使用：一天注射两次一天注射两次性状：性状：摇均后呈白色均匀混悬液摇均后呈白色均匀混悬液制剂种类：瓶装制剂种类：瓶装40单位单位/毫升毫升10毫升毫升/支支 笔芯笔芯100单位单位/毫升毫升3毫升毫升/支支注射方法：仅供皮下注射注射方法：仅供皮下注射作用时间：作用时间：起初作用时间：起初作用时间：1.5小时小时最大作用时间：最大作用时间：4至至12小时小时维持作用时间：维持作用时间：24小时小时l胰岛素的发展史l胰岛素概述l胰岛素的种类l胰岛素的进展l糖尿病的胰岛素治疗吸收较慢吸收较慢起效慢及作用时间长起效慢及作用时间长 餐后高血糖餐后高血糖注射时间不方便注射时间不方便低血糖危险增加低血糖危险增加l速效：优泌乐、诺和锐速效：优泌乐、诺和锐l长效：来得时、诺和平长效：来得时、诺和平l预混：优泌乐预混：优泌乐25、优泌乐、优泌乐50 诺和锐诺和锐30l起效快，使用方便，可餐前立即注射，起效快，使用方便，可餐前立即注射，甚至餐时和餐后立即注射甚至餐时和餐后立即注射l更加符合生理胰岛素分泌更加符合生理胰岛素分泌l作用强，控制餐后血糖效果更好作用强，控制餐后血糖效果更好l代谢快，不容易出现低血糖代谢快，不容易出现低血糖l来得时，诺和平 作用时间持久作用时间持久2424小时小时 无明显高峰无明显高峰 用于提供基础胰岛素用于提供基础胰岛素 诺和平可一天注射两次诺和平可一天注射两次作用时间：作用时间：起初作用时间：半小时起初作用时间：半小时最大作用时间：最大作用时间：2至至8小时小时维持作用时间：维持作用时间：24小时小时胰岛素浓度胰岛素浓度诺和平诺和平每小时均值每小时均值皮下注射后的时间（小时）皮下注射后的时间（小时）=观察期终点观察期终点葡萄糖输注率葡萄糖输注率(mg/kg/min)3001234562010来得时来得时(n=20)NPH(n=20)有效降低有效降低A1c，治疗达标，治疗达标7%低血糖发生率更低低血糖发生率更低 平稳吸收，无峰值平稳吸收，无峰值 一天注射一次，一天注射一次，24小时有效小时有效 注射时间灵活、方便注射时间灵活、方便注射后提供平稳、无峰值，维持注射后提供平稳、无峰值，维持24小时的作用，小时的作用，模拟生理性基础胰岛素的分泌模拟生理性基础胰岛素的分泌l诺和锐诺和锐3030：含有：含有30%30%门冬胰岛素和门冬胰岛素和70%70%精精蛋白锌门冬胰岛素蛋白锌门冬胰岛素 每天两次或者三次注射每天两次或者三次注射l优泌乐优泌乐2525（5050）：）：25%25%（50%50%）的赖脯胰）的赖脯胰岛素和岛素和75%75%（50%50%）的精蛋白锌赖脯胰岛）的精蛋白锌赖脯胰岛素素l没开封的人胰岛素没开封的人胰岛素2至至8保存可达保存可达30个月个月l已开封的人胰岛素已开封的人胰岛素2至至8保存可达保存可达3个个月月l室温中（室温中（25）瓶装胰岛素可保存）瓶装胰岛素可保存6周，周，笔芯胰岛素可保存笔芯胰岛素可保存4周周l胰岛素的发展史l胰岛素概述l胰岛素的种类l胰岛素的进展l糖尿病的胰岛素治疗l抑制肝糖产生、输出抑制肝糖产生、输出l促进葡萄糖载体促进葡萄糖载体GIut4合成、位移合成、位移l抑制脂肪分解抑制脂肪分解l全局校正糖尿病代谢紊乱全局校正糖尿病代谢紊乱l由于上述作用，胰岛素治疗亦改善胰岛素抵抗由于上述作用，胰岛素治疗亦改善胰岛素抵抗l在肾小管促进水、盐的重吸收在肾小管促进水、盐的重吸收l降低血糖降低血糖良好的代谢控制。降低高血糖的良好的代谢控制。降低高血糖的中毒作用，降低中毒作用，降低细胞负荷细胞负荷预防延缓大、预防延缓大、小血管并发症发送率小血管并发症发送率l维持儿童及青少年正常生长发育维持儿童及青少年正常生长发育l急救，降低糖尿病的急症病死率急救，降低糖尿病的急症病死率l1型糖尿病型糖尿病l2型糖尿病有以下情况：型糖尿病有以下情况：口服药控制不佳口服药控制不佳 有糖尿病慢性并发症有糖尿病慢性并发症 肝、肾功能不全肝、肾功能不全 消瘦、体重在理想体重的消瘦、体重在理想体重的90以下以下 高渗性昏迷，乳酸性酸中毒，酮症酸中毒。高渗性昏迷，乳酸性酸中毒，酮症酸中毒。合并感染、创伤、大手术等应激状态。合并感染、创伤、大手术等应激状态。l妊娠糖尿病或糖尿病妊娠妊娠糖尿病或糖尿病妊娠l最严重者为严重的低血糖反应，老年非感知性最严重者为严重的低血糖反应，老年非感知性低血糖反应最危险低血糖反应最危险l过敏反应、全身性皮肤反应偶见：局部红肿、过敏反应、全身性皮肤反应偶见：局部红肿、皮疹、过敏性休克皮疹、过敏性休克l注射部位皮下脂肪萎缩注射部位皮下脂肪萎缩l体重增加体重增加l水肿水肿l高度个体化高度个体化l开始胰岛素剂量为开始胰岛素剂量为0.51U/公斤（体重）公斤（体重）/天天l每每34天逐渐调整天逐渐调整24单位，直到血糖单位，直到血糖满意控制满意控制基础基础餐前强化治疗餐前强化治疗 每日注射每日注射4 4次次 短效或速效短效或速效中效或长效中效或长效20-45%早餐前早餐前30分钟分钟20-30%早餐前早餐前30分钟分钟20-30%早餐前早餐前30分钟分钟20-30%睡前注射睡前注射预混型人胰岛素每日注射两次预混型人胰岛素每日注射两次诺和灵诺和灵30R或或50R诺和锐诺和锐30优泌林优泌林70/30优泌乐优泌乐25或或50甘舒霖甘舒霖30R或或50R2/3日剂量日剂量 早餐前早餐前30分分1/3日剂量日剂量 晚餐前晚餐前30分分UKPDS UKPDS 研究：研究：细胞功能的渐进恶化细胞功能的渐进恶化l矫正胰岛素不足矫正胰岛素不足l改善胰岛素敏感性改善胰岛素敏感性l改善内源性胰岛素分泌改善内源性胰岛素分泌l抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出l降低葡萄糖对降低葡萄糖对细胞的毒性作用细胞的毒性作用减少肝葡萄糖的输出量，减轻肝糖元异生及肝糖元减少肝葡萄糖的输出量，减轻肝糖元异生及肝糖元分解分解降低空腹及餐后高血糖降低空腹及餐后高血糖改善葡萄糖的氧化及贮存改善葡萄糖的氧化及贮存改善进餐后或葡萄糖刺激后胰岛素的分泌改善进餐后或葡萄糖刺激后胰岛素的分泌改善外周组织胰岛素的敏感性改善外周组织胰岛素的敏感性改善脂代谢及减轻蛋白质及脂蛋白的非酶糖化改善脂代谢及减轻蛋白质及脂蛋白的非酶糖化体重增加体重增加(主要为脂肪主要为脂肪)，食欲增加，饥饿感，食欲增加，饥饿感高胰岛素血症高胰岛素血症低血糖低血糖水钠潴留水钠潴留l口药主要和辅助的作用仍然得到发挥口药主要和辅助的作用仍然得到发挥l内源胰岛素仍可直接进入肝脏起作用内源胰岛素仍可直接进入肝脏起作用l节省外源性胰岛素节省外源性胰岛素l降低医源性高胰岛素血症降低医源性高胰岛素血症l减少胰岛素的副作用如体重增加、减少胰岛素的副作用如体重增加、HT、心血、心血管并发症等管并发症等l低血糖危险性减低低血糖危险性减低 OHA联合治疗，血糖控制无法达标联合治疗，血糖控制无法达标第第1阶段阶段 白天白天OHA睡前胰岛素睡前胰岛素 血糖控制无法达标血糖控制无法达标第第2阶段阶段 停用停用OHA，每天二次胰岛素，每天二次胰岛素 血糖控制无法达标血糖控制无法达标第第3阶段阶段 每天多次胰岛素（每天多次胰岛素（MDI）l磺脲类及苯甲酸衍生物（胰岛素分泌激动剂）：磺脲类及苯甲酸衍生物（胰岛素分泌激动剂）：增加肝脏内源性胰岛素水平并且增强饮食介导的胰岛增加肝脏内源性胰岛素水平并且增强饮食介导的胰岛素释放素释放l二甲双胍（二甲双胍（Metformin）：）：在肝脏增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出在肝脏增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出l噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）：噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）：在外周组织增强胰岛素的作用并且增加外周组织对葡在外周组织增强胰岛素的作用并且增加外周组织对葡萄糖的摄取萄糖的摄取l-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂：延缓餐后葡萄糖的吸收延缓餐后葡萄糖的吸收饮食控制及运动治饮食控制及运动治疗疗增加双胍和增加双胍和/或或 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂失败失败失败失败成功成功成功成功 失败失败增加磺脲类降糖药增加磺脲类降糖药成功成功肥胖及超重的肥胖及超重的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者成功：成功：保持血糖控制达标保持血糖控制达标继续原治疗方案继续原治疗方案开始胰岛素治疗开始胰岛素治疗饮食控制及运动治饮食控制及运动治疗疗非肥胖的非肥胖的2型糖尿病患者型糖尿病患者增加磺脲类，双胍类或增加磺脲类，双胍类或 糖糖苷酶抑制剂（单独治疗或联苷酶抑制剂（单独治疗或联合治疗）合治疗）失败失败失败失败成功成功成功成功成功：成功：保持血糖控制达标保持血糖控制达标继续原治疗方案继续原治疗方案开始胰岛素治疗开始胰岛素治疗l短期治疗的适应证短期治疗的适应证 T1DM和需要强化治疗的和需要强化治疗的T2DM，住院期间，住院期间 需要短期胰岛素控制高血糖的需要短期胰岛素控制高血糖的T2DM 糖尿病患者围手术期血糖控制糖尿病患者围手术期血糖控制 应激性高血糖的血糖控制应激性高血糖的血糖控制 妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠 l长期治疗的适应证长期治疗的适应证 血糖波动大，多点注射无法控制的血糖波动大，多点注射无法控制的 无感知低血糖者无感知低血糖者 频发低血糖者频发低血糖者 黎明现象严重致血糖控制不佳者黎明现象严重致血糖控制不佳者 作息时间不规律，不能按时就餐者作息时间不规律，不能按时就餐者 要求提高生活质量者要求提高生活质量者 胃轻瘫或者进食时间较长者胃轻瘫或者进食时间较长者 用泵前总量用泵前总量用泵总量用泵总量基础量基础量餐前量餐前量每小时基础量每小时基础量早早中中晚晚75%50%50%1/241/31/31/380%按病情轻重估计按病情轻重估计:全胰切除病人日需要全胰切除病人日需要40405050单位；单位；多数病人可从每日多数病人可从每日18182424单位。单位。国外主张国外主张 1 1型病人按型病人按0.50.50.8u/Kg0.8u/Kg体重体重,不超过不超过1.01.0；2 2型初始剂量按型初始剂量按0.30.30.8u/Kg0.8u/Kg体重体重l胰岛素注射一般位于皮下，胰岛素注射一般位于皮下，取皮肤松的部位为宜。取皮肤松的部位为宜。l每次注射要更换部位，两次每次注射要更换部位，两次 注射点最好间隔注射点最好间隔2厘米左右，厘米左右，确保胰岛素稳定吸收，且不易发生皮下脂肪萎确保胰岛素稳定吸收，且不易发生皮下脂肪萎 缩。缩。l短效人胰岛素餐前半小时，胰岛素类似物更灵短效人胰岛素餐前半小时，胰岛素类似物更灵活活l口腔喷雾口腔喷雾l鼻腔给药鼻腔给药l直肠栓剂给药直肠栓剂给药l滴眼剂滴眼剂l透皮或口腔粘膜给药透皮或口腔粘膜给药l口服胰岛素：口服胰岛素：国内外研究报道很多，但至今未见到应用与临床。主要国内外研究报道很多，但至今未见到应用与临床。主要原因是口服生物利用度、制剂的稳定性、质量标准等问原因是口服生物利用度、制剂的稳定性、质量标准等问题尚未解决，一旦成功上市将是胰岛素研究的重大突破。题尚未解决，一旦成功上市将是胰岛素研究的重大突破。l经肺吸入胰岛素：经肺吸入胰岛素：胰岛素吸入制剂在国外已进入第二、三期临床试验，相胰岛素吸入制剂在国外已进入第二、三期临床试验，相信在不久将来就会投入使用。信在不久将来就会投入使用。l胰岛素专用注射器胰岛素专用注射器l胰岛素注射笔胰岛素注射笔l高压无针注射仪高压无针注射仪l胰岛素泵胰岛素泵l真正的真正的“人工胰岛人工胰岛”l病例病例1 1：男性，：男性，2525岁、体重指数岁、体重指数24.8kg/m224.8kg/m2。无明显诱因出现高血。无明显诱因出现高血糖糖 空腹血糖高达空腹血糖高达21.5mmol/l21.5mmol/l，糖，糖化血红蛋白化血红蛋白12.3%.212.3%.2周来体重减轻周来体重减轻10kg10kg。目前尿酮体（。目前尿酮体（+)+)l病例病例2 2：女性，：女性，6161岁、肥胖。既往糖尿病岁、肥胖。既往糖尿病1010余年，目前口服二甲双胍余年，目前口服二甲双胍50mg bid50mg bid，达，达美康美康60mg qd60mg qd，拜糖平，拜糖平50mg tid50mg tid。空腹血。空腹血糖糖9-10mmol/l 9-10mmol/l 糖化血红蛋白糖化血红蛋白11.2%11.2%，l如何处理？如何处理？OHA or InsulinOHA or Insulin？l病例病例3 3：王：王*女性，女性，8282岁。既往糖尿病岁。既往糖尿病2020余年，目前空腹血糖余年，目前空腹血糖8mmol/l8mmol/l左右左右 糖糖化血红蛋白化血红蛋白11.2%11.2%，有糖尿病视网膜病变，有糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病及周围神经病变和糖尿病肾病及周围神经病变l如何处理？如何处理？