有关体外诊断试剂质量研究工作的共性要

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1、编号：时间：2021年x月x日书山有路勤为径，学海无涯苦作舟页码：第9页 共9页关于体外诊断试剂质量研究工作的一些共性要求 【临床药学讨论版】审评五部 生物制品室 张丽体外诊断试剂质量研究工作是产品研发的重要内容之一，也是技术审评中的重点内容。质量研究的结果是制定产品的标准的重要依据。同时，其中的部分内容也将收录入使用说明书中，用以帮助检验师和临床医师正确使用以及准确判断检验结果。 诊断试剂产品所涉及到的学科跨度较大、技术发展快、品种繁杂，不同类型产品的质量研究工作既有相同的共性要求，也需要根据产品的特点在某些方面有所侧重 .本文主要针对该项研究工作中的一些共性问题谈一些意见，以期与研发者共同

2、交流。 一、质量研究工作需要考虑到的几个问题 1.不同产品如定性测定、定量测定、血型定型产品等质量研究的内容不完全相同，研发者应具体问题具体分析。质量研究的内容应尽可能的全面，即要包括通用性项目，又要包括针对性项目。同时必须采用多批产品进行质量研究，以提高产品质量研究结果的可靠性。 2.尽可能采用来自于患者的样品或样品池进行质量研究。添加样品或质控品或标准品可作为质量研究的补充，但不建议使用这些样品作为质量研究的唯一基质，因为这些样品可能无法对产品的性能指标进行全面的评价。 3.尽可能采用产品使用说明书中向用户推荐的试验方法，包括样本处理（如细胞裂解、提取和离心等）、质量控制及校准程序等进行质

3、量研究，以便能反映产品预期的性能。 4.建议详细说明质量研究的方法，以便能正确的理解质量研究结果。如参照 NCCLS有关文献时, 建议说明引用的文献，说明进行了那些方面的修改。 5.如在质量研究中使用了添加样品，建议提供有关添加物的详细信息如纯度、浓度等。 6.如采用不同类型的样本作为被测物如血清、全血等，必须证实不同类型样品的测定结果间有很高的相关性。 二、质量研究工作中的方法学验证及考察 方法学验证和考察是所有体外诊断试剂质量研究所必须开展的工作。方法学验证及考察工作一般包括：精密度、测定范围、灵敏度、特异性、准确度以及与同类产品或其他方法的对比、样品保存和处理条件等。 1.精密度 1.1

4、 建议最少使用三个浓度的样品进行精密度的研究。宜选择医学上具有决定意义的样本浓度。 1.2 为了评价全部试验步骤的精密度，应对样本预处理方法(如核酸提取等)的影响进行评价，既应对每一重复试验分别进行样本的预处理。 1.3 建议学习NCCLS EP05-A文件 Evaluation of Precision Performance of Clinical Chemistry Devices; Approved Guideline，该文件对实验设计、样本选择、统计方法等进行了详细的说明。 2、范围 2.1 建议至少采用在测定范围内的5个浓度样品进行测定范围的研究，该样品浓度应平均分布于试剂盒的整个

5、测定范围。建议对每一个期望浓度样本分别进行预处理，以评估预处理对测定范围的影响。 2.2 某些免疫学试剂存在“HOOK效应”，建议将用于测定范围研究的浓度范围扩展，直到临床上出现的最高浓度，以评价是否存在HOOK效应。 2.3 如建议对超出测定范围的样品进行稀释，应对稀释方法进行研究和评价。 2.4 建议学习NCCLS EP06-A 文件 Evaluation of the Linearity of Quantitative Analytical Methods; Approved Guideline。该文件对样本制备的方案、样本的分配、实验方法、统计方法及评价方法进行了详细的说明。 3.灵敏

6、度 3.1 灵敏度是指该方法对被测物所能测出的最小量，而临床灵敏度是指该方法对疾病人群正确检测的比例。质量研究中需要进行分析灵敏度的研究。 3.2 建议对每一被测样本分别进行样本预处理，既模拟患者样品的实际实验方法，以评价样本预处理对检测灵敏度的影响。 3.3 应在检测灵敏度水平处评价测定偏差及精密度，以说明检测灵敏度所能够满足的精密度要求。 3.4 对于定性测定产品而言，可以将高浓度样本进行稀释，以最高稀释倍数作为检测灵敏度。 3.5 建议学习NCCLS EP17-P文件（ Protocols for Determination of Limits of Detection and Limi

7、ts of Quantitation; Proposed Guideline）。 4.特异性 4.1 分析特异性是指该方法仅仅测定某种被测物的能力，临床特异性是指该方法对无疾病人群正确检测的比例。质量研究中需要进行分析特异性的研究。 4.2 在分析特异研究中，建议在以下方面考虑影响因素： （1）样本中含有可能影响检测特异性的内源化合物：如血样本中胆红素、血酯、血红蛋白等。尿样本中的尿糖、尿蛋白等。 （2）与被测物结构相近化合物：如甲基安非他明检测试剂盒，结构类似物包括麻黄碱、安非他命、MDEA、MDMA、雷尼替丁、普鲁卡因、盐酸去甲肾上腺素、可待因、芬太尼酒精、吗啡等。如HCG测定试剂盒，结构

8、类似物包括FSH、 LH和TSH等。 （3）分类地位相近或临床感染部位相近的微生物，如丙型肝炎病毒核心抗原测定试剂盒，分类地位相近或临床感染部位相近的病毒包括CMV、EBV、HIV、HSV、HTLV、HAV、HBV等。 （4）与样品接触的抗凝剂和防腐剂：如EDTA等。 4.3 建议学习NCCLS Document EP07-A （Interference Testing in Clinical Chemistry; Approved Guideline）。 5.准确度对于定量测定产品而言，可以采用对国际或国家标准品的测定、加入回收试验等方法，评价该产品的测定准确度。 6.与同类产品或其他方法的

9、对比试验 6.1 在质量研究阶段进行的对比试验，是研发者在研发单位内部进行的小样本量临床研究，其结果是该产品是否可以进行真正的大样本量临床研究的重要依据。所以对比试验方法的科学性、规范性是试验结果科学、可靠的基础和保证，更是该产品临床研究成功与否的重要基础。 6.2 在质量研究阶段进行的对比试验更注重试验的计划性：强调对拟采用的对比试剂（对比方法）及被测样本的充分了解。强调样本分配的合理性，因为对不同组样本的对比试验结果可能得到不同的试验结论。以定量测定产品为例，应该了解对比试剂的方法学，临床使用目的和范围，主要质量指标，如检测灵敏度、定量测定范围、测定精密度、标准品（校准品）的溯源情况、推荐

10、的参考值（参考范围）等。而对于被测样本，应尽可能包括在常规工作中可能遇到的各种样本如疾病、相关疾病、溶血、脂血、黄疸等样本，且被测物浓度均匀分布于测定范围内。应充分了解被测样本患者的详细临床资料，以便对试验结果进行综合的分析。 6.3 对于定量测定产品，建议学习NCCLS Document EP09-A2（Method Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples; Approved Guideline）。对于定性测定产品，在试验设计、样本选择原则等方面亦可参考上述文献。 7、样品保存和处理条件 建议对说明书建议的样品保存时间、条件等

11、，包括温度和冷冻/解冻允许的循环数等进行研究，以建立样品保存和处理条件下可接受的标准。 本文仅针对质量研究的一些共性问题进行了讨论，不同类型产品还需研究者根据其特点开展有针对性的研究。建议研发者加强对NCCLS系列指导性文件的学习。目前一些申办者已采用NCCLS文件中所推荐的方法开展质量研究，并将其研究结果纳入使用说明书。审评五部 生物制品室 张丽 体外诊断试剂质量研究工作是产品研发的重要内容之一，也是技术审评中的重点内容。质量研究的结果是制定产品的标准的重要依据。同时，其中的部分内容也将收录入使用说明书中，用以帮助检验师和临床医师正确使用以及准确判断检验结果。 诊断试剂产品所涉及到的学科跨度

12、较大、技术发展快、品种繁杂，不同类型产品的质量研究工作既有相同的共性要求，也需要根据产品的特点在某些方面有所侧重。本文主要针对该项研究工作中的一些共性问题谈一些意见，以期与研发者共同交流。 一、质量研究工作需要考虑到的几个问题 1.不同产品如定性测定、定量测定、血型定型产品等质量研究的内容不完全相同，研发者应具体问题具体分析。质量研究的内容应尽可能的全面，即要包括通用性项目，又要包括针对性项目。同时必须采用多批产品进行质量研究，以提高产品质量研究结果的可靠性。 2.尽可能采用来自于患者的样品或样品池进行质量研究。添加样品或质控品或标准品可作为质量研究的补充，但不建议使用这些样品作为质量研究的唯

13、一基质，因为这些样品可能无法对产品的性能指标进行全面的评价。 3.尽可能采用产品使用说明书中向用户推荐的试验方法，包括样本处理（如细胞裂解、提取和离心等）、质量控制及校准程序等进行质量研究，以便能反映产品预期的性能。 4.建议详细说明质量研究的方法，以便能正确的理解质量研究结果。如参照 NCCLS有关文献时, 建议说明引用的文献，说明进行了那些方面的修改。 5.如在质量研究中使用了添加样品，建议提供有关添加物的详细信息如纯度、浓度等。 6.如采用不同类型的样本作为被测物如血清、全血等，必须证实不同类型样品的测定结果间有很高的相关性。 二、质量研究工作中的方法学验证及考察 方法学验证和考察是所有

14、体外诊断试剂质量研究所必须开展的工作。方法学验证及考察工作一般包括：精密度、测定范围、灵敏度、特异性、准确度以及与同类产品或其他方法的对比、样品保存和处理条件等。 1.精密度 1.1 建议最少使用三个浓度的样品进行精密度的研究。宜选择医学上具有决定意义的样本浓度。 1.2 为了评价全部试验步骤的精密度，应对样本预处理方法(如核酸提取等)的影响进行评价，既应对每一重复试验分别进行样本的预处理。 1.3 建议学习NCCLS EP05-A文件 Evaluation of Precision Performance of Clinical Chemistry Devices; Approved Gui

15、deline，该文件对实验设计、样本选择、统计方法等进行了详细的说明。 2、范围 2.1 建议至少采用在测定范围内的5个浓度样品进行测定范围的研究，该样品浓度应平均分布于试剂盒的整个测定范围。建议对每一个期望浓度样本分别进行预处理，以评估预处理对测定范围的影响。 2.2 某些免疫学试剂存在“HOOK效应”，建议将用于测定范围研究的浓度范围扩展，直到临床上出现的最高浓度，以评价是否存在HOOK效应。 2.3 如建议对超出测定范围的样品进行稀释，应对稀释方法进行研究和评价。 2.4 建议学习NCCLS EP06-A 文件 Evaluation of the Linearity of Quantit

16、ative Analytical Methods; Approved Guideline。该文件对样本制备的方案、样本的分配、实验方法、统计方法及评价方法进行了详细的说明。 3.灵敏度 3.1 灵敏度是指该方法对被测物所能测出的最小量，而临床灵敏度是指该方法对疾病人群正确检测的比例。质量研究中需要进行分析灵敏度的研究。 3.2 建议对每一被测样本分别进行样本预处理，既模拟患者样品的实际实验方法，以评价样本预处理对检测灵敏度的影响。 3.3 应在检测灵敏度水平处评价测定偏差及精密度，以说明检测灵敏度所能够满足的精密度要求。 3.4 对于定性测定产品而言，可以将高浓度样本进行稀释，以最高稀释倍数作

17、为检测灵敏度。 3.5 建议学习NCCLS EP17-P文件（ Protocols for Determination of Limits of Detection and Limits of Quantitation; Proposed Guideline）。 4.特异性 4.1 分析特异性是指该方法仅仅测定某种被测物的能力，临床特异性是指该方法对无疾病人群正确检测的比例。质量研究中需要进行分析特异性的研究。 4.2 在分析特异研究中，建议在以下方面考虑影响因素： （1）样本中含有可能影响检测特异性的内源化合物：如血样本中胆红素、血酯、血红蛋白等。尿样本中的尿糖、尿蛋白等。 （2）与被测物结

18、构相近化合物：如甲基安非他明检测试剂盒，结构类似物包括麻黄碱、安非他命、MDEA、MDMA、雷尼替丁、普鲁卡因、盐酸去甲肾上腺素、可待因、芬太尼酒精、吗啡等。如HCG测定试剂盒，结构类似物包括FSH、 LH和TSH等。 （3）分类地位相近或临床感染部位相近的微生物，如丙型肝炎病毒核心抗原测定试剂盒，分类地位相近或临床感染部位相近的病毒包括CMV、EBV、HIV、HSV、HTLV、HAV、HBV等。 （4）与样品接触的抗凝剂和防腐剂：如EDTA等。 4.3 建议学习NCCLS Document EP07-A （Interference Testing in Clinical Chemistry;

19、 Approved Guideline）。 5.准确度对于定量测定产品而言，可以采用对国际或国家标准品的测定、加入回收试验等方法，评价该产品的测定准确度。 6.与同类产品或其他方法的对比试验 6.1 在质量研究阶段进行的对比试验，是研发者在研发单位内部进行的小样本量临床研究，其结果是该产品是否可以进行真正的大样本量临床研究的重要依据。所以对比试验方法的科学性、规范性是试验结果科学、可靠的基础和保证，更是该产品临床研究成功与否的重要基础。 6.2 在质量研究阶段进行的对比试验更注重试验的计划性：强调对拟采用的对比试剂（对比方法）及被测样本的充分了解。强调样本分配的合理性，因为对不同组样本的对比试

20、验结果可能得到不同的试验结论。以定量测定产品为例，应该了解对比试剂的方法学，临床使用目的和范围，主要质量指标，如检测灵敏度、定量测定范围、测定精密度、标准品（校准品）的溯源情况、推荐的参考值（参考范围）等。而对于被测样本，应尽可能包括在常规工作中可能遇到的各种样本如疾病、相关疾病、溶血、脂血、黄疸等样本，且被测物浓度均匀分布于测定范围内。应充分了解被测样本患者的详细临床资料，以便对试验结果进行综合的分析。 6.3 对于定量测定产品，建议学习NCCLS Document EP09-A2（Method Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples; Approved Guideline）。对于定性测定产品，在试验设计、样本选择原则等方面亦可参考上述文献。 7、样品保存和处理条件 建议对说明书建议的样品保存时间、条件等，包括温度和冷冻/解冻允许的循环数等进行研究，以建立样品保存和处理条件下可接受的标准。 本文仅针对质量研究的一些共性问题进行了讨论，不同类型产品还需研究者根据其特点开展有针对性的研究。建议研发者加强对NCCLS系列指导性文件的学习。目前一些申办者已采用NCCLS文件中所推荐的方法开展质量研究，并将其研究结果纳入使用说明书。第 9 页 共 9 页