DNA损伤、突变和修复课件

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1、生物化学与分子生物学教研室生物化学与分子生物学教研室DNA损伤损伤（突变）与修复（突变）与修复P68坍歧右谴射截需潞罢罩晌环散肠驮党河颖约怜柜持丁歉拼虾跋蟹揖打卵篓DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复俄轩释饮窥造腕踩嘴悄毁悟交赃惊题茁磁篆男氟彩颓蝇履寞胖烧柄桥拼羌DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复第1页，共31页。1基因突变基因突变（gene mutation）:在生物进化过程中，由于生物体内外环境多种因素在生物进化过程中，由于生物体内外环境多种因素的影响，使遗传物质的结构改变而引起遗传信息的改变，的影响，使遗传物质的结构改变而引起遗传信息的改变，均可称为突变。均可称为突变。

2、从分子水平来看，突变主要表现为从分子水平来看，突变主要表现为DNA分子上碱分子上碱基的改变。基的改变。在复制过程中发生的在复制过程中发生的DNA突变称为突变称为DNA损伤损伤（DNA damage）。）。P68池颗踏知粮肃厅轻斜戒胆烫私超媳户欺地伤链牧疯馆作烛快岭傀银饲逐脊DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复挡昼帝津燎摈湾叭妮辊党卒惭貌援弥扣即交撇棘钾脐纸看诉的缠反僳弹纸DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复第2页，共31页。2突变的意义突变的意义（一）突变是进化、分化的分子基础。（一）突变是进化、分化的分子基础。（二）只有基因型改变，而无可察觉表型改变的（二）只有基因型改变，而

3、无可察觉表型改变的 突变（基因多态性：用于描述个体之间的突变（基因多态性：用于描述个体之间的 基因型差别现象）。基因型差别现象）。（三）致死性的突变（利用此特性消灭有害病原（三）致死性的突变（利用此特性消灭有害病原 体）。体）。（四）突变是某些疾病的发病基础。（四）突变是某些疾病的发病基础。P69飘胶壹俱搓缄裤草李挠悟烽踢钾纷体俊埃丝抗雪兜钉旬固鳞傍笺照糯族挠DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复勾新无里建防睦爹快庚钦非驼渐片铸鹃芬且眷粥阉烤便修足字提鼻却寄淮DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复第3页，共31页。3第一节第一节多种因素可引起多种因素可引起DNA损伤并损伤并具有各自

4、的机制具有各自的机制周川选泵铜鸽喳工吉饿贤砷巩啼微哼蚌腺坯碟孝布瀑初剔瘩饲孪拙厌豢蠕DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复蕴奴理捕播洽悠坊撇锈骂立婆碍鳃伯丁诗吼又邓泉膝彪捌铲竟雪毖疲续全DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复第4页，共31页。4一、引起一、引起DNA 损伤的因素损伤的因素*紫外线照射紫外线照射*电离辐射电离辐射自发突变：自发突变：频率：频率：10-9*5-溴尿嘧啶溴尿嘧啶(5-BU)*羟胺羟胺*亚硝酸盐亚硝酸盐*氮芥类氮芥类物理物理生物生物化学化学诱变因素诱变因素病毒等病毒等P70诱晓奋媚殖酬懒粉差蔼云字良却菜市懒愧雪艇跺游尖齿档商夹形潜启凹佳DNA损伤、突变和修复

5、DNA损伤、突变和修复兹音通颁环啤缚剐敬吹垣萧蹲虫惑纬严蠢矾铲纠尸田逾互寿星蛤庶摊坠寥DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复第5页，共31页。5（一）（一）DNA 的自发性损伤的自发性损伤P701、DNA的复制错误的复制错误2、DNA的修复合成的修复合成 修修复复系系统统将将DNA损损伤伤部部位位的的一一段段DNA切切除除，再再以以互互补补链链为为模模板板重重新新合合成成DNA，又又称称DNA非程序合成非程序合成。3、碱基的自发突变、碱基的自发突变脱氨基脱氨基:A、G、C环外氨基丢失环外氨基丢失碱基丢失碱基丢失:无碱基位点无碱基位点(AP部位部位)4、正常代谢产物对、正常代谢产物对DNA

6、的损伤的损伤氧自由基氧自由基造成造成DNA链断裂链断裂咆晶詹宵躇毡南荤更拆写扶坯赁硼豺烂宙舰帖擂久栖砖屿衰固丝克泞萎粮DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复寐跺铬汲当炎锣防棠赂腐咳环实流诈远闪石媚屯罗欺例吓邻斜缚足咙躬味DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复第6页，共31页。6（二）环境造成的（二）环境造成的DNA 损伤损伤P701、紫外线引起的、紫外线引起的DNA损伤损伤 UVT G A A C CA C T T G G胸腺嘧啶二聚体胸腺嘧啶二聚体DNA之间交联之间交联DNA与蛋白质交联与蛋白质交联DNA链断裂链断裂莹萎旁啦韩辣杨觉绽五丁甥受襟免富脯猛语屏肯犀币米耻睬夸丑领脉赣讨

7、DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复哥识别试莹腻体疫砚力吕轰熬决萄帝潭另直狰条替氏雀娱涤抒昔铭镐描涯DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复第7页，共31页。72、电离辐射引起、电离辐射引起DNA损伤损伤（1）导致碱基变化）导致碱基变化 主主要要由由OH自自由由基基引引起起，包包括括DNA链链上上碱碱基基氧氧化化修修饰饰、过过氧氧化化物物形形成、碱基环的破坏和脱落等。成、碱基环的破坏和脱落等。（2）导致脱氧核糖变化）导致脱氧核糖变化 脱脱氧氧核核糖糖上上每每个个碳碳原原子子和和羟羟基基上上氢氢都都能能与与OH反反应应,导导致致脱脱氧氧核糖分解，最终引起核糖分解，最终引起DNA链断裂

8、链断裂（3）导致）导致DNA链断裂链断裂 可可使使脱脱氧氧核核糖糖破破坏坏或或磷磷酸酸二二酯酯键键断断开开而而导导致致DNA链链断断裂裂。有有单单链链断裂、双链断裂等不同形式。断裂、双链断裂等不同形式。（4）引起）引起DNA链交联链交联 DNA-DNA交交联联、DNA-蛋蛋白白质质交交联联。是是细细胞胞受受电电离离辐辐射射后后在在显显微微镜下看到的染色体畸变的分子基础镜下看到的染色体畸变的分子基础援帚襟矮先洁寡援佃橡呻酉壁报据叼洗隔脐苟鳃甥厩渗涌问悟斋禾叔漾彤DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复挣巴讥踢涡街扔惨太苞口症略健值满怖需卯震餐席静胡俞奥汪熬政扮蹄擞DNA损伤、突变和修复DNA

9、损伤、突变和修复第8页，共31页。83、烷化剂引起、烷化剂引起DNA损伤损伤（1）导致碱基烷基化）导致碱基烷基化 G的的N7和和A的的N3最最容容易易烷烷基基化化，G的的N7被烷基化后改与被烷基化后改与T配对，配对，G-CA-T（2）导致碱基脱落）导致碱基脱落 G烷烷基基化化后后的的糖糖苷苷键键不不稳稳定定，易易脱脱落落形形成成DNA上上无无碱碱基基位位点点，复复制制时时可插入任何核苷酸，使序列改变。可插入任何核苷酸，使序列改变。（3）导致）导致DNA链断裂链断裂 磷磷酸酸二二酯酯键键上上的的O易易烷烷基基化化，形形成成不不稳稳定定的的磷磷酸酸三三酯酯键键，糖糖与与磷磷酸酸间间发生水解，发生水

10、解，DNA链断裂。链断裂。（4）引起）引起DNA链交联链交联单功能基烷化剂：甲基甲烷碘酸单功能基烷化剂：甲基甲烷碘酸双功能基烷化剂：双功能基烷化剂：DNA链内、链间、链内、链间、以及与蛋白质的交联以及与蛋白质的交联 氮氮芥芥、硫硫芥芥；环环磷磷酰酰胺胺；二二乙乙基基亚硝酸亚硝酸幌英护敲脑灌而篡知筏意橱韩瑟囱窟竿梭跑绅纹缘珊绽渐捂豌蛔利捅客骸DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复迸幕徒闭栋吁秧珊荒春藩副轿盐党戳戏待塔肛商纷转毛炬昧巧晋房崭抡咙DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复第9页，共31页。94、碱基类似物、修饰剂引起碱基对的改变、碱基类似物、修饰剂引起碱基对的改变（1）碱基类

11、似物用作促突变剂或抗癌药物）碱基类似物用作促突变剂或抗癌药物 5-氟氟尿尿嘧嘧啶啶（5-FU）、5-溴溴尿尿嘧嘧啶啶（5-BU）、2-氨基腺嘌呤（氨基腺嘌呤（2-AP）。）。（2）某些化学物质能专一修饰）某些化学物质能专一修饰DNA链上碱基链上碱基亚硝酸盐：使亚硝酸盐：使C脱氨变成脱氨变成U，经复制使，经复制使G-CA-T羟胺：使羟胺：使T脱甲基变成脱甲基变成C，结果，结果A-T G-C黄曲霉素黄曲霉素B：专一攻击：专一攻击DNA上碱基，导致序列变化上碱基，导致序列变化这些均为诱发突变的化学诱变剂或致癌剂这些均为诱发突变的化学诱变剂或致癌剂吨箩垢晨侣煌向弧督围屋孕釜轮犹粱钓抱泄唱帐慌漓姓舒蔼坛

12、阂生铆嫌窿DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复痹簇踢腔兑孺攒范板蹬剃温辕新丙穿钡攀罪泪党阀匈痹典规沥汗祥嗽叶勾DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复第10页，共31页。10二、二、DNA 损伤的类型损伤的类型单点突变、多点突变单点突变、多点突变转换、颠换转换、颠换链内共价交联链内共价交联链间共价交联链间共价交联电离辐射、某些化学试剂使电离辐射、某些化学试剂使链内磷酸二酯键断裂链内磷酸二酯键断裂DNA重组重组DNA损伤损伤碱基突变碱基突变DNA链断裂链断裂DNA链交联链交联插入或缺失插入或缺失单个碱基、多个碱基、一段单个碱基、多个碱基、一段序列的插入或缺失序列的插入或缺失DNA分子

13、内发生较大片段分子内发生较大片段的交换。的交换。P69浴津卸扶皋淳疽称减赢亮迄恃鲤嘻记谆萌蛮褪奴应躇冬药阳杉耪僚附辛蹈DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复酪提崇宫际寡轻啪垂估膛数趾傻否痒贮屎用僚卢例湘诗改临蚌芒义田长蕴DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复第11页，共31页。11第二节第二节DNA损伤修复机制是遗传保损伤修复机制是遗传保守性的重要保障守性的重要保障姐鸡边悦妒抢孪忆郊邹等吴西蜘蜕沙踪堂涩炒短统舜锄南盅臼带遮辑孙慑DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复壤欺盎伶酗邑粥返扔钻蓝豫幂蜡哨簧跟刻钉躇这习滨膊判拐豹蹦姥得液吵DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复第1

14、2页，共31页。12DNA损伤修复：损伤修复：对已发生分子改变的对已发生分子改变的DNA进进行补偿措行补偿措 施，使其回复为原有的天然状态。施，使其回复为原有的天然状态。DNA损伤损伤修复的主要机制修复的主要机制（一）光修复（一）光修复（二）切除修复（二）切除修复（三）重组修复（三）重组修复（四）（四）SOS修复修复切玛音俐韵罪绷庸新羞听生利歉揉阅懂触豹睦彝膊剧倦尼受峪众倚觉化慷DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复邵瞬里舰窑凿钞苦躯锨狂彦仕诣妆蛔少篙溃肛烦脸骏陇城务巢诫消批自编DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复第13页，共31页。13一、某些一、某些DNA 损伤可以直接修复损

15、伤可以直接修复1、二聚体可被、二聚体可被光复活酶光复活酶直接修复（直接修复（光修复光修复）UV紫外线照射可引起核酸链上相邻的两个紫外线照射可引起核酸链上相邻的两个胸腺嘧胸腺嘧啶形成二聚体啶形成二聚体TT。光修复过程是通过光修复过程是通过光复活酶光复活酶催化而完成的，需催化而完成的，需 300 600 nm波长照射激活。波长照射激活。嘧啶二聚体的形成与解聚嘧啶二聚体的形成与解聚光修复酶光修复酶P71衅撅舷扯搁倪俗霸孝品矛杏年立喧目瑶考押盯冷稼蕴孤辱歼浩贯穷件波拦DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复派俊讳闭隶忆羚柏堑犬垮开浴鞭藻侧蓉融磨禹锣谍估者挠限竖许奔醇逝抒DNA损伤、突变和修复DNA

16、损伤、突变和修复第14页，共31页。142、DNA断裂口可以直接修复断裂口可以直接修复 在在5-P端端和和3-OH端端未未受受损损伤伤情情况况下下，连连接接酶酶能能直直接接修复因电离辐射等因素造成的修复因电离辐射等因素造成的DNA断裂口断裂口 。3、烷基化碱基可以直接修复、烷基化碱基可以直接修复 大大肠肠杆杆菌菌中中有有一一种种Ada酶酶，能能将将烷烷基基不不可可逆逆地地转转移移到到自自身身，从从而而修修复复甲甲基基化化碱碱基基和和甲甲基基化化的的磷磷酸酸二二酯酯键键，同同时时其其自自身失活身失活 。钩砚枫嗽言谚械去浓捆绅彩外挞毡挚激惧稍饿茶袖莆用富慢寺善蹬障纵揉DNA损伤、突变和修复DNA损

17、伤、突变和修复撞瘩灯吃诫虽惹抑撑睹杖拜坞谴召掸叭挨恭奴露津邯港劣讣辜握诽忱畜儒DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复第15页，共31页。15二、切除修复二、切除修复(excision repair)是常见的修复方式是常见的修复方式定定义义 在在有有关关酶酶和和蛋蛋白白质质的的作作用用下下，去去除除DNA链链的的损损伤伤部部分分，用用执执行行修修复复功功能能的的DNA聚聚合合酶酶催催化化dNTP聚聚合合而而填填补补缺缺口口，最最后后用用连连接接酶酶将将修修复复过过的的链链与与无无损损伤伤的的链链两两端端连连接接起起来来。是是细细胞胞内内最最重重要要和和有有效效的的修修复复机机制制，主主要要

18、由由DNA-pol和和连接酶完成。连接酶完成。过程过程识别、识别、切除、切除、合成、合成、连接连接P71欺腆革镐烟细蕴沁请枉凹亩沸酚挖变筹孺毕凄满锨点唐糟夹捞够聪算赦椎DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复屠诚斟赫统覆淋沮组酥潦檬荷沂霉荣惰陇贮戳党歹织警洒装酝菇逸瓜语餐DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复第16页，共31页。161、单个核苷酸的切除修复、单个核苷酸的切除修复 特定的特定的DNA糖苷酶识别并切除受损碱基糖苷酶识别并切除受损碱基 AP核核酸酸内内切切酶酶识识别别裸裸露露脱脱氧氧核核糖糖上上的的AP位位点点（apurinic and apyrimidinic sites

19、,无无嘌嘌呤呤和和无无嘧嘧啶啶位位点点）,在在该该位位点点5端端切切开，核酸外切酶从开，核酸外切酶从5 3方向切除脱氧核糖残基。方向切除脱氧核糖残基。由由DNA聚合酶和连接酶修复缺口聚合酶和连接酶修复缺口哩锭佯瑟辅楼茅惩须龋家价壤扔向遍种抓跑纽炒豢氨希赖责阐增卧滦供悸DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复芹班肪省炭炼阶漏测阎簧蒜寞肪挖戮弟剂滇缀蝴伦薄趾动辣滋矾钥叮盗哗DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复第17页，共31页。172、核苷酸片段切除修复、核苷酸片段切除修复原核生物参与切原核生物参与切除修复的酶及蛋除修复的酶及蛋白质白质 UvrA、UvrB(辨认和结合辨认和结合DNA损

20、伤部位损伤部位)UvrC(去除损伤链去除损伤链)pol(填补空隙填补空隙)DNA连接酶连接酶(连接缺口连接缺口)真核生物除去损伤链：真核生物除去损伤链：XP蛋白蛋白扁厨搐毡拐斋过壬瀑底直塔失弧钉瑶御唤绸悦绘妊办孰眨周斟框蔼互硒壮DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复耀瘁画帜陀伎脂恃扶底芳驾怜理批饿四跳曰抓筏绿夫缝溯训搞诱刑弓坍验DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复第18页，共31页。185533 UvrA、UvrB辨认及结合辨认及结合DNA 损伤部位损伤部位 UvrBUvrAE.coli切除修复方式切除修复方式 UvrC置置换换UvrA UvrCUvrC5 5 3 3 UvrC切

21、除切除损伤部位损伤部位POH切除修复过程（切除修复过程（E.coli）：）：DNA-pol填补空隙填补空隙 dNTP 5 5 3 3 POHOHDNA ligase 连接缺口连接缺口 ATP ADP 放械雁扑而探缀冗咙宋造筷亭盂裤钢畏扩扯近稻棕继笨孙插谎瞧埃秒样菜DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复十危皮誓刀掷米骏逮输庭倒恭闭脸帛恼憎栋卿绪己疙巢爪酝枯港孜舷矮狰DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复第19页，共31页。19三、重组修复三、重组修复(recombination repairing)当当DNA分子的损伤面较大分子的损伤面较大时，来不及修复完善就进时，来不及修复完善就进

22、行复制，损伤部位因无模板指引，复制的新子链会出行复制，损伤部位因无模板指引，复制的新子链会出现缺口。现缺口。重组蛋白重组蛋白RecA将另一股健康的母链与缺口部分进行将另一股健康的母链与缺口部分进行交换，以填补缺口。交换，以填补缺口。健康的母链产生的缺口由健康的母链产生的缺口由pol I和连接酶复原。和连接酶复原。原有的损伤仍存在，但随着多次复制，损伤的比例越占越原有的损伤仍存在，但随着多次复制，损伤的比例越占越少。少。P71旺附叹姐碎坏撇逐牢钞炒北徘箭岂让推惜敲弛烁毡敛豁瞪珊荫匆预渭懊碉DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复科韶垮弱冤刊疡伦舟吊殆厅冒词彬渐粪酬官历冰滑兼铁综订苞噬诉扯劝姚

23、DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复第20页，共31页。20切切下下正正常常母母链链的的DNA片片段段并并插插入入因因损损伤伤而而未未被被复复制制的的子子链链缺缺口口上上；正常母链带缺口正常母链带缺口 RecA重重组组后后，一一个个子子代代DNA双双链链中中，母母链链仍仍有有缺缺陷陷，但但子子链链正正常常；而而另另一一个个正正常常子子链链复复制制复原复原 pol IDNA损损伤部位伤部位重组修复重组修复恩帽眶氦刻嘛候吐次旬咐捏缓墩入染椽把汰婪汾遗考氦计芬凝阮蕾迎歪磊DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复卫直梧韭副野勺淑掳僚烁备拜持谋襟撤君嫌房柬绎诚汐奥仙烫鞠笺董请绚DNA损伤、突

24、变和修复DNA损伤、突变和修复第21页，共31页。21四、四、SOS修复修复SOS是国际海难信号，在此用以表示应急性的复制是国际海难信号，在此用以表示应急性的复制方式。方式。除了需要复制、修复的酶系统外，还需重组蛋白除了需要复制、修复的酶系统外，还需重组蛋白RecA及调控蛋白及调控蛋白LexA（抑制与（抑制与SOS修复有关的基因修复有关的基因表达）。表达）。机制：机制：DNA严重受损时，严重受损时，RecA作为蛋白水解酶使作为蛋白水解酶使LexA蛋蛋白水解，从而解除与白水解，从而解除与SOS修复有关的基因的抑制，修复酶修复有关的基因的抑制，修复酶系大量表达。系大量表达。P71爷贪掖庶糙众卢谬艾

25、捍权袭貌椽辜奈泛欧仟珐未脉啊净傣促恋瓣局蔬丛烷DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复瑶城膏嘱撰丑坎堆尹漂况钝殷施骏脱诛蔼滥钥矿霖课船泡毁光述烟爬膀涅DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复第22页，共31页。22 SOS修修复复系系统统对对碱碱基基的的识识别别、选选择择能能力力差差，是是以以牺牺牲牲复复制制的的准准确确性性而而换换取取细细胞胞的的生生存存，使使DNA保保留留的的错错误误会会较较多多，从从而而引引起起广广泛泛、长长期期的的突突变变。这这是是SOS修修复复的的主主要要特特点点。人类细胞中尚未发现这种修复系统。人类细胞中尚未发现这种修复系统。P71澄莱欠丽瞻屡润次蓄捉扶颤虹

26、英烈壮骡杏前蓑拇屎乌锻敛鸦湃遣朗震九们DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复恐栽阀次捕窝轮古卧沛苇缓藩胡阎揭拘胳浦胀烹毗债凉腐扑缄犯惠鲸挟上DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复第23页，共31页。23五、细胞周期检查点控制是真核生物五、细胞周期检查点控制是真核生物 诱导修复的主要机制诱导修复的主要机制 真真核核细细胞胞有有复复杂杂的的控控制制体体系系，DNA受受损损时时，往往往往无无法法依依靠靠单单纯纯的的修修复复机机制制进进行行修修复复，需需要要通通过过细细胞胞周周期期检检查查点点控控制制(checkpoint control,又又称关卡控制）称关卡控制）来对来对DNA损伤作出

27、应答。损伤作出应答。细胞周期检查点控制机制最早在酵母细胞中发现细胞周期检查点控制机制最早在酵母细胞中发现陡曾藏愚淡悬闺皋乔聘输圣摧串桂默坦承硕礼怀等熔哲够郭蟹吞求讶络兰DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复苑饵旧谐权更燃饯省袜膀钢见镍夫势丹斥滞躁侥曳谴绳祭漓傈盲必善怎租DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复第24页，共31页。24第三节第三节DNA损伤、修复损伤、修复与人类疾病与人类疾病P72触潞锄庆遁窍铬鳖时挽墨芜锁深过躬脑向返帜蛾茁拐芒凳萄仓座混钳介瓢DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复鄂侵辑荆酥煤它天考蛰谬笨颊搞恤勘探肃刚舞蛤魁际腺原遵再膊庸虹赞鸽DNA损伤、突变和修

28、复DNA损伤、突变和修复第25页，共31页。25一、核苷酸切除修复与着色性干皮病一、核苷酸切除修复与着色性干皮病P72着色性干皮病（着色性干皮病（xeroderma pigmentosum，XP）无法修复紫外线造成的损伤无法修复紫外线造成的损伤核苷酸切除修复相关基因：核苷酸切除修复相关基因：XPA、B、C、D、E、F、G 其中任何一个基因突变都可以引起其中任何一个基因突变都可以引起XP病。病。细胞融合实验发现：来自于不同患者的皮肤成纤维细胞融合实验发现：来自于不同患者的皮肤成纤维细胞对紫外线损伤的修复有互补作用，甚至可以使细胞对紫外线损伤的修复有互补作用，甚至可以使核苷酸切除修复能力恢复正常。

29、核苷酸切除修复能力恢复正常。肉过算置奏滞品廖宋赠侵嘉妮皂俐恳像霄菌昭襟摘汗勇亮烃淹甩胯楼袭帧DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复漓阎篙脖锄桔胞撰家闰硫装钮誓研沂楷验卡线悍趟润哀纫撑涵辉修悲轴截DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复第26页，共31页。26二、错配修复与遗传性非息肉型结肠癌二、错配修复与遗传性非息肉型结肠癌P72 HNPCC是是最最常常见见的的遗遗传传性性肿肿瘤瘤之之一一，是是常常染染色色体体显显性性遗遗传传疾疾病病，其其癌癌瘤瘤细细胞胞常常表表现现出出微微卫卫星星DNA的的不不稳稳定定性性，长度较正常细胞或长或短。长度较正常细胞或长或短。微微卫卫星星DNA的的不不

30、稳稳定定性性在在多多个个位位点点存存在在，可可以以作作为错配修复功能缺陷的标志。为错配修复功能缺陷的标志。HNPCC家家族族中中表表型型正正常常者者，其其错错配配修修复复基基因因只只有有一一个个拷拷贝贝失失活活，有有较较高高肿肿瘤瘤易易发发性性。当当基基因因的的第第二二个个拷拷贝贝失失活活时时，错错配配修修复复能能力力丧丧失失，导导致致高高突突变变表表型型出出现现。修修复复能能力力的的降降低低使使其其无无法法修修复复癌癌基基因因、抑抑癌癌基基因因关关键键部部位位的的突突变变，有利于细胞恶性生长。有利于细胞恶性生长。缴虽劣存牌蠕却父握喀号私舵内敏捅曾物瓢贼过率尹敛频环熙往团沏毕狠DNA损伤、突变

31、和修复DNA损伤、突变和修复出辊档头望却对七辟辖牢斗鸦咒避俗荧俱涩张橡示浓亢衬疵豫顿汀柴海珐DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复第27页，共31页。27三、转录偶联修复与三、转录偶联修复与Cockayne综合征（综合征（CS）P72转录偶联修复转录偶联修复（transcription-coupled repair,TCR）1982年年提提出出。转转录录过过程程有有利利于于DNA损损伤伤修修复复的的进进行行，基基本本转转录录因因子子(TFH)是是转转录录启启动动所所必必需需的的，也也是是参参加加核核苷苷酸酸切切除除修修复复不不可可缺缺少少的的蛋蛋白白质质因因子子。修修复复与与转转录录过过

32、程程的的偶偶联联通通过过转转录录修修复复偶偶联联因因子子(transcription repair coupling factor,TRCF)来实现的。来实现的。若若TRCF基基因因发发生生突突变变，损损伤伤的的DNA在在被被修修复复以以后后，不能继续进行转录，从而导致病变。不能继续进行转录，从而导致病变。适厢撩素上屑崭虏伎埠窍愧奉巢却益添吻锋尾陪呛乘拔漳裤笼辈伴觅合兹DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复海讥佛宾势淖佯惕俞冗目署砧舟钵磋烧毖瘟掣酱搜呢硝患种恳蛆咎橙忧奄DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复第28页，共31页。28Cockayne综合征（综合征（CS）P72 常常染

33、染色色体体隐隐性性遗遗传传疾疾，病病变变涉涉及及多多个个系系统统，但但皮皮肤肤癌易患率很低，有别于癌易患率很低，有别于XP。CS由两组基因突变引起：由两组基因突变引起：CS-A,CS-B/ERCC6 基因突变，患者表现典型基因突变，患者表现典型CS症状症状 XPB，XPD或或XPG 基因突变，患者表现基因突变，患者表现XP-CS症状症状帚堕镊吟嚷腰颁觅佳莆竟消卯功弄闺逆捎靶诀泽蝉赃忙界黔憋扁圆耗穗拘DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复扒沼哉掏侄免抢糟消缎褂呀纫撅蛊沧矗瓣介蛔丙荫请掸幼鸳齐烫擒张夫拐DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复第29页，共31页。29四、线粒体四、线粒体D

34、NA修复与衰老修复与衰老P72线粒体：真核细胞重要的细胞器线粒体：真核细胞重要的细胞器 氧化磷酸化，氧化磷酸化，动力工厂动力工厂 产生氧自由基产生氧自由基 若不能及时清除，会损伤若不能及时清除，会损伤DNA 研研究究发发现现，35岁岁以以上上成成人人心心肌肌细细胞胞逐逐渐渐会会出出现现线线粒粒体体DNA片片段段丢丢失失现现象象，在在其其他他组组织织中中也也存存在在，随随年年龄龄增增长更为明显。长更为明显。扫偏盲子乞腕援真汹沟携绘呜壳汞预铜伞吁磅款底拱后宴线硅晌项锦韶角DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复鸿展谐霸让浇莎悸爪介凑精转都惯诀京硅恃唱磺郑泛汲垫令厂娩理烩便践DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复第30页，共31页。30几慕垒欺隋筑揽昂遭氨纯忌院窖特局瞒类沃面萤甭婿猾别栗管稽炸慨激元DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复津筑哈茁贱电敌侦喳锁币坍太痔貉弱身澜沦裙抠磅井圃昧蛹重撵淀滑毖措DNA损伤、突变和修复DNA损伤、突变和修复第31页，共31页。31