十二章粉体干燥和造粒技术概要

十二章十二章 粉体干燥和造粒技术粉体干燥和造粒技术分类分类操作方式操作方式连续干燥连续干燥传热方式传热方式对流干燥对流干燥传导干燥传导干燥间歇干燥间歇干燥辐射干燥辐射干燥介电干燥介电干燥操作压强操作压强常压干燥常压干燥真空干燥真空干燥微波干燥微波干燥流化流化干燥干燥喷雾干燥喷雾干燥干燥是用热能使湿物料中的湿分气化为蒸气，干燥是用热能使湿物料中的湿分气化为蒸气，再用气流或抽吸将蒸气移走而达到去湿的操作。再用气流或抽吸将蒸气移走而达到去湿的操作。对流干燥系统对流干燥系统l热能以对流方式传递给物料；热能以对流方式传递给物料；l产生的蒸汽被干燥介质带走。产生的蒸汽被干燥介质带走。l干燥介质温度渐降，湿含量渐增。干燥介质温度渐降，湿含量渐增。传热过程传热过程传质过程传质过程湿物料性质湿物料的结构与水的结合方式湿物料的结构与水的结合方式:毛细管多孔体毛细管多孔体:体积尺寸随水分的减少不体积尺寸随水分的减少不变变,但变得松脆但变得松脆,易变为粉末。易变为粉末。胶体胶体：吸水时膨胀，如明胶。：吸水时膨胀，如明胶。毛细管多孔胶体。毛细管多孔胶体。结合水分：化学结合、物理结合和机械结合水分：化学结合、物理结合和机械结合。结合。干燥曲线与干燥速率曲线干燥曲线与干燥速率曲线恒速干燥阶段的特点恒速干燥阶段的特点（1 1）在在恒恒定定的的干干燥燥条条件件，物物料料的的干干燥燥速速率率不不随随物料的含水量而改变物料的含水量而改变。（2 2）干干燥燥水水分分为为非非结结合合水水分分。物物料料表表面面充充满满着着非结合水分，其性质与液态纯水相同。非结合水分，其性质与液态纯水相同。（3 3）空空气气传传递递给给物物料料的的热热量量等等于于水水分分从从物物料料中中气气化化所所需需的的热热量量,物物料料表表面面的的温温度度ww等等于于该该空空气的湿球温度气的湿球温度w.w.。（4 4）干干燥燥速速率率与与空空气气的的性性质质(t,H,V)(t,H,V)有有关关，与与湿湿物料的性质关系不大物料的性质关系不大(如物料厚度如物料厚度h),h),干燥速率干燥速率降速干燥阶段的特点降速干燥阶段的特点水分传递速率水分传递速率 气化速率气化速率部分表面气化的水分为结合水部分表面气化的水分为结合水D D点点:全部表面都不含非结合水全部表面都不含非结合水球体圆柱体降速干燥阶段（内部扩散控制）降速干燥阶段（内部扩散控制）粉体干燥和造粒技术粉体干燥和造粒技术造粒造粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态的物是把粉末、熔融液、水溶液等状态的物料经加工制成具有一定形态与大小粒状物的操作。料经加工制成具有一定形态与大小粒状物的操作。造粒是片剂、硬胶囊剂和颗粒剂等生产的第一造粒是片剂、硬胶囊剂和颗粒剂等生产的第一步步,它直接影响产品的重量它直接影响产品的重量(装量装量)差异、崩解时差异、崩解时限、硬度和脆碎度等，是口服固体制剂中工艺控限、硬度和脆碎度等，是口服固体制剂中工艺控制水平要求最高的一个工序。制水平要求最高的一个工序。粉体物料经过造粒过程制备粒状产品可以达到粉体物料经过造粒过程制备粒状产品可以达到改善产品流动性、拓宽产品应用范围、避免使用改善产品流动性、拓宽产品应用范围、避免使用中的二次污染、对产品进行改性等目的中的二次污染、对产品进行改性等目的,广泛应广泛应用于化工、食品、医药、生物、肥料等领域中。用于化工、食品、医药、生物、肥料等领域中。粉体干燥和造粒技术粉体干燥和造粒技术湿法制粒湿法制粒是将粉体与液体粘合制粒，是将粉体与液体粘合制粒，使之成为具备制剂要求的成品或为下一步使之成为具备制剂要求的成品或为下一步应用做准备的半成品。目的是增加密度、应用做准备的半成品。目的是增加密度、使粉体易于控制，增加流动性、可压性、使粉体易于控制，增加流动性、可压性、稳定性，无结块、无泡沫，增加可湿性、稳定性，无结块、无泡沫，增加可湿性、易于分散等。易于分散等。湿法制粒机有混合制粒机、低速搅拌湿法制粒机有混合制粒机、低速搅拌制粒机、高速搅拌制粒机和制粒机、高速搅拌制粒机和流化床制粒机流化床制粒机。粉体干燥和造粒技术粉体干燥和造粒技术滚动造粒：滚动造粒：将松散的湿物料（细粉和适将松散的湿物料（细粉和适量的润湿液）加入制粒装置内搅拌翻动。量的润湿液）加入制粒装置内搅拌翻动。初始形成团粒核心，初始形成团粒核心，随后核心以团聚和包随后核心以团聚和包层两种方式长大。层两种方式长大。团聚的颗粒球形不规则，表面粗糙。团聚的颗粒球形不规则，表面粗糙。包层制出的颗粒表面光滑呈球形，包层制出的颗粒表面光滑呈球形，断面断面为一层包一层的洋葱皮结构，在滚动造粒为一层包一层的洋葱皮结构，在滚动造粒时，可控制操作条件，使其一种方式成为时，可控制操作条件，使其一种方式成为造粒的主导，形成表面光滑造粒的主导，形成表面光滑,形状规则强度形状规则强度高的球形颗粒。高的球形颗粒。团聚长大制粒机使用的粘合剂制粒机使用的粘合剂:淀粉浆、糊精浆、糖浆淀粉浆、糊精浆、糖浆,各种新型各种新型粘合剂聚维酮粘合剂聚维酮(PVP)、羟丙基甲基、羟丙基甲基纤维素纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、乙基纤维素、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素甲基纤维素(MC)、聚乙二醇、聚乙二醇(PEG)、阿拉伯胶、阿拉伯胶(Acacia)、明胶、明胶(Gelatin),或几种粘合剂的混合液、或几种粘合剂的混合液、流浸膏、纯化水、不同浓度的乙醇流浸膏、纯化水、不同浓度的乙醇(制粒系统及厂房要有防爆功能制粒系统及厂房要有防爆功能)等。等。粉体干燥和造粒技术粉体干燥和造粒技术压力法造粒：压力法造粒：将湿含量较低的细粉将湿含量较低的细粉物料在压片机、滚压机、辊压机、螺物料在压片机、滚压机、辊压机、螺旋挤压机等造粒机中受压力或受剪切旋挤压机等造粒机中受压力或受剪切力被压实成粒，力被压实成粒，其中辊压机可实现高其中辊压机可实现高压造粒压造粒(压力为压力为 2.5560MPa),将粉末将粉末压得密实压得密实,从而使粉末间分子力能起从而使粉末间分子力能起主导作用，赋予颗粒较大的抗拉、抗主导作用，赋予颗粒较大的抗拉、抗压和抗磨强度。对上千种细粉干物料压和抗磨强度。对上千种细粉干物料进行强压造粒实验，均获得成功进行强压造粒实验，均获得成功。流化床造粒流化床造粒 流化床造粒（流化床造粒（沸腾、流化喷雾沸腾、流化喷雾）该法将辅料置于制粒设备的流化室内，该法将辅料置于制粒设备的流化室内，通加热空气，使粉末预热干燥并处于沸腾通加热空气，使粉末预热干燥并处于沸腾状态，再将药液以雾状间歇喷入，使辅料状态，再将药液以雾状间歇喷入，使辅料粉末被润湿而凝结成多孔状颗粒；继续流粉末被润湿而凝结成多孔状颗粒；继续流化干燥至颗粒中含水量适宜。借助物料之化干燥至颗粒中含水量适宜。借助物料之间的附着、凝聚力成粒。使粉体互相凝集间的附着、凝聚力成粒。使粉体互相凝集成粒，粒子之间互相接触及冲撞逐渐成长，成粒，粒子之间互相接触及冲撞逐渐成长，控制物料在装置内的操作时间长短，可得控制物料在装置内的操作时间长短，可得到不同大小的颗粒产品到不同大小的颗粒产品。流化床造粒流化床造粒优点：优点：（1）集混合）集混合制粒制粒干燥于一体，混合的时间、干燥于一体，混合的时间、产品水分含量、干燥后制粒质量和均匀性等满足产品水分含量、干燥后制粒质量和均匀性等满足相应要求；相应要求；（2）制粒成品颗粒较松，粒度）制粒成品颗粒较松，粒度2080目，且成目，且成品外观近似品外观近似球形球形，流动性好；，流动性好；（3）生产效率高、劳动强度低；）生产效率高、劳动强度低；（4）混合、制粒、干燥过程均应在全封闭负压）混合、制粒、干燥过程均应在全封闭负压状态下，以防止粉尘污染和飞扬，受外界污染低。状态下，以防止粉尘污染和飞扬，受外界污染低。缺点：（缺点：（1）电耗较高；（）电耗较高；（2）洗清相对困难；）洗清相对困难；（3）控制不当易产生污染。）控制不当易产生污染。流化床造粒流化床造粒流化床造粒流化床造粒:流化床喷雾造粒、喷动流化床造粒、振流化床喷雾造粒、喷动流化床造粒、振动流化床造粒和高速超临界流体动流化床造粒和高速超临界流体(RESS)造造粒。粒。喷嘴位置：顶部喷雾法、底部喷雾法和喷嘴位置：顶部喷雾法、底部喷雾法和切向喷雾法。切向喷雾法。FL系列流化制粒干燥机流化床干燥制粒流化床干燥制粒流程示意图流程示意图粘结剂粘结剂流化床造粒的影响因素流化床造粒的影响因素1.流化气速流化气速u流化气速的大小直接影响床层的流化状流化气速的大小直接影响床层的流化状态。当流化气速过小，且床温过高时，易态。当流化气速过小，且床温过高时，易造成造成“干式干式”失稳，若流化气带来的热量失稳，若流化气带来的热量不足以使溶剂及时蒸发，会造成床层不足以使溶剂及时蒸发，会造成床层“湿湿式式”失稳。过大的气速会增大磨损，使得失稳。过大的气速会增大磨损，使得造粒的效果下降造粒的效果下降。流化床造粒的影响因素流化床造粒的影响因素流化气速流化气速u流化床造粒的影响因素流化床造粒的影响因素2.温度温度 床层温度低则床内湿度高，雾化床层温度低则床内湿度高，雾化液滴易于在颗粒表面上铺展而形成较大的液滴易于在颗粒表面上铺展而形成较大的固液接触面积，因而颗粒易于碰撞后团聚，固液接触面积，因而颗粒易于碰撞后团聚，颗粒生长速率快，但过低的床层温度易导颗粒生长速率快，但过低的床层温度易导致湿式死床。致湿式死床。温度高则生产能力大，设备利用率高，温度高则生产能力大，设备利用率高，同时提高了流化床的传热温差和传热效率。同时提高了流化床的传热温差和传热效率。但过高的床温会降低造粒的效率但过高的床温会降低造粒的效率，因为雾，因为雾化液滴在没有接触到流化颗粒之前就已经化液滴在没有接触到流化颗粒之前就已经被干燥被干燥,干燥后的粉尘随流化气体扬析出来。干燥后的粉尘随流化气体扬析出来。流化床造粒的影响因素流化床造粒的影响因素3.料液流速料液流速 对颗粒生长速率的影响。对颗粒生长速率的影响。在保证充分的热量供给和流化情况较好在保证充分的热量供给和流化情况较好时，料液流速越大则颗粒生长越快，颗粒时，料液流速越大则颗粒生长越快，颗粒粒径增长速率随时间增大而减小。粒径增长速率随时间增大而减小。4.初始粒径初始粒径初始粒径越大，颗粒的相对生长速率减初始粒径越大，颗粒的相对生长速率减小，由于碰撞磨损和自身重力等引起的分小，由于碰撞磨损和自身重力等引起的分散力增大散力增大,使团聚成功率降低，层式机理成使团聚成功率降低，层式机理成长所占比重加大。长所占比重加大。当初始粒径小时，粒子更易团聚，所以当初始粒径小时，粒子更易团聚，所以颗粒生长速率较大。颗粒生长速率较大。流化床造粒的影响因素流化床造粒的影响因素5.粘合剂的影响粘合剂的影响粘合剂的粘度随浓度的增大而显著增大粘合剂的粘度随浓度的增大而显著增大,颗粒更易于团聚，成长速度加快。颗粒更易于团聚，成长速度加快。对对FL 5流化床喷雾制粒机由正交实验分流化床喷雾制粒机由正交实验分析发现，对最终制粒结果的影响顺序为供析发现，对最终制粒结果的影响顺序为供液速度液速度、粘合剂溶液的浓度粘合剂溶液的浓度、流化床层的流化床层的温度和压缩气压温度和压缩气压。如某药最优参数组合供如某药最优参数组合供液速度液速度25mL/min、床层温度床层温度55、粘合剂、粘合剂浓度浓度7%、压缩气压为、压缩气压为0.2MPa的组合条件的组合条件下制粒结果最佳。下制粒结果最佳。制粒的骤变失稳及其影响因素制粒的骤变失稳及其影响因素骤变失稳骤变失稳：指液体经喷嘴进入床层时发：指液体经喷嘴进入床层时发生的一种严重的反流化现象，使流化过程生的一种严重的反流化现象，使流化过程不能继续进行。不能继续进行。骤变失稳有湿骤变失稳和干骤变失稳。骤变失稳有湿骤变失稳和干骤变失稳。湿骤变失稳产生的原因湿骤变失稳产生的原因:流化系统中热空气所提供的有效热量不流化系统中热空气所提供的有效热量不能满足制粒过程中液体蒸发所需的热量能满足制粒过程中液体蒸发所需的热量,或或在局部区域液体的蒸发与加入出现不平衡。在局部区域液体的蒸发与加入出现不平衡。制粒的骤变失稳及其影响因素制粒的骤变失稳及其影响因素1.粘合液喷雾速率过快粘合液喷雾速率过快。会迅速出现湿骤。会迅速出现湿骤变失稳。此时设备的空气阻力明显增大，变失稳。此时设备的空气阻力明显增大，空气流量急剧下降，流化床消失，出现未空气流量急剧下降，流化床消失，出现未完全干燥的大团块，并有团块粘附在筛网完全干燥的大团块，并有团块粘附在筛网上，筛网堵塞严重。上，筛网堵塞严重。2.喷雾空气压力过低喷雾空气压力过低。随雾化压力降低。随雾化压力降低,雾化液滴增大和雾化液滴喷雾锥角减小，雾化液滴增大和雾化液滴喷雾锥角减小，润湿粉粒的范围缩小，造成雾化液滴分布润湿粉粒的范围缩小，造成雾化液滴分布不均，使流化床在局部范围内出现大的湿不均，使流化床在局部范围内出现大的湿块，从而逐步导致整个流化床发生湿骤变块，从而逐步导致整个流化床发生湿骤变失稳。失稳。制粒的骤变失稳及其影响因素制粒的骤变失稳及其影响因素3.粘合液浓度与加入量粘合液浓度与加入量。浓度过高、粘合液加入量过多或喷雾时浓度过高、粘合液加入量过多或喷雾时间太长都会导致湿骤变失稳。间太长都会导致湿骤变失稳。随浓度的提高，逐渐会有过大的块状颗随浓度的提高，逐渐会有过大的块状颗粒因流化气速不够被分离出来沉于床层底粒因流化气速不够被分离出来沉于床层底部，导致局部区域流化不良或流化消失。部，导致局部区域流化不良或流化消失。随着粘合液加入量的增加，床层湿度逐步随着粘合液加入量的增加，床层湿度逐步增大，达到一定临界点后，流化床发生湿增大，达到一定临界点后，流化床发生湿骤变失稳。骤变失稳。制粒的骤变失稳及其影响因素制粒的骤变失稳及其影响因素4.进气温度过低。进气温度过高可导致粘进气温度过低。进气温度过高可导致粘合液雾滴被过早干燥而不能有效制粒。若合液雾滴被过早干燥而不能有效制粒。若进气温度过低，干燥能力会大大降低，导进气温度过低，干燥能力会大大降低，导致粘合液无法及时被蒸发而使粉粒过度润致粘合液无法及时被蒸发而使粉粒过度润湿，造成粉粒的严重凝聚和结块湿，造成粉粒的严重凝聚和结块,发生湿骤发生湿骤变失稳。变失稳。5.各种因素的综合作用。在实际的操作过各种因素的综合作用。在实际的操作过程中如果几种因素共同作用，将会加剧湿程中如果几种因素共同作用，将会加剧湿骤变失稳现象的发生。合理地确定和控制骤变失稳现象的发生。合理地确定和控制各操作工艺参量，对防止出现流化床喷雾各操作工艺参量，对防止出现流化床喷雾制粒的骤变失稳有重要意义。制粒的骤变失稳有重要意义。流化床造粒流化床造粒技术的关键技术的关键流化制粒技术的关键流化制粒技术的关键（1）要设计相匹配的工艺及配方。工艺、配方）要设计相匹配的工艺及配方。工艺、配方设计不到位，是流化制粒机不能正常生产的主要设计不到位，是流化制粒机不能正常生产的主要原因之一。更改工艺配方时要注意原料的粒度、原因之一。更改工艺配方时要注意原料的粒度、酸碱、溶解等物化性质。酸碱、溶解等物化性质。（2）由于粘合剂是由喷枪喷出后形成雾区，因）由于粘合剂是由喷枪喷出后形成雾区，因此还要求粘合剂流动性好、粘度低、易雾化。此还要求粘合剂流动性好、粘度低、易雾化。（3）在使用过程中一定要注意调节各种技术参）在使用过程中一定要注意调节各种技术参数，如投料量、物料粒度、喷枪高度、进料温度数，如投料量、物料粒度、喷枪高度、进料温度和工作压力的控制，喷枪雾度和速度以及流化室和工作压力的控制，喷枪雾度和速度以及流化室内流化状态的控制等，这些因素都直接影响到成内流化状态的控制等，这些因素都直接影响到成粒后的产品质量。粒后的产品质量。PGL喷雾制粒干燥机GHL系列高速混合制粒机LPZ系列冷却喷雾造粒机喷雾干燥喷雾干燥喷雾干燥器：喷雾干燥器：利用喷雾器将溶液、悬浮利用喷雾器将溶液、悬浮液、浆状液或熔融液等喷成细小的雾滴而液、浆状液或熔融液等喷成细小的雾滴而分散于热气流中，使水分迅速气化而达到分散于热气流中，使水分迅速气化而达到干燥制粒的目的。干燥制粒的目的。喷雾干燥过程喷雾干燥过程:液体物料经喷嘴雾化成液体物料经喷嘴雾化成1020010200 m m的液滴。干燥介质经热风炉预热的液滴。干燥介质经热风炉预热后进入干燥器底部。在干燥器内，液滴与后进入干燥器底部。在干燥器内，液滴与上升的热气流充分接触，其中的水分迅速上升的热气流充分接触，其中的水分迅速蒸发，成为细粉后落于器底。废气经旋风蒸发，成为细粉后落于器底。废气经旋风分离器和袋滤器除去细粉后排入大气。分离器和袋滤器除去细粉后排入大气。喷雾干燥流程示意图喷雾干燥流程示意图v1-1-热风炉；热风炉；2-2-喷雾干燥器；喷雾干燥器；3-3-喷嘴；喷嘴；4-4-一次旋风一次旋风分离器；分离器；5-5-二次旋风分离器；二次旋风分离器；6-6-袋滤器；袋滤器；7-7-风机风机 喷雾干燥流程示意图中药浸膏专用喷雾干燥机中药浸膏专用喷雾干燥机中药浸膏专用喷雾干燥机型号JPG-5JPG-20JPG-50JPG-100JPG-150JPG-200JPG-300干燥塔直径(mm)1200220030003800440048005500进风温度180-200出风温度85-100水分蒸发量(kg/h)5-715-3040-6080-120140-160180-220250-350YPG系列压力喷雾干燥雾化方法雾化方法喷雾干燥喷雾干燥的三种雾化方法：的三种雾化方法：旋转雾化、压力雾化及气流雾化。旋转雾化、压力雾化及气流雾化。气流式雾化气流式雾化：利用压缩空气高速从喷嘴喷出：利用压缩空气高速从喷嘴喷出并与另一通道输送的料液混合，借助空气与并与另一通道输送的料液混合，借助空气与料液两相间相对速度不同产生的摩擦力，把料液两相间相对速度不同产生的摩擦力，把料液分散成雾滴。气流式雾化器的结构简单，料液分散成雾滴。气流式雾化器的结构简单，处理对象广泛，但能耗大。处理对象广泛，但能耗大。雾化方法雾化方法压力式雾化压力式雾化：利用压力泵将料液从喷嘴孔内高：利用压力泵将料液从喷嘴孔内高压喷出，直接将压力转化为动能，使料液与干燥压喷出，直接将压力转化为动能，使料液与干燥介质接触并被分散为雾滴。压力式雾化器生产能介质接触并被分散为雾滴。压力式雾化器生产能力大，耗能小；细粉生成少，力大，耗能小；细粉生成少，制造制造粗颗粒粗颗粒，固体，固体物回收率高。物回收率高。旋转式雾化旋转式雾化：利用高速旋转的转盘产生的离心：利用高速旋转的转盘产生的离心力将料液甩出，使之与干燥介质接触形成雾滴。力将料液甩出，使之与干燥介质接触形成雾滴。单单机生机生产产能力大（能力大（喷雾喷雾量可达量可达200t/h），），进进料量料量容易控制，操作容易控制，操作弹弹性大，性大，应应用比用比较较广泛。广泛。.干干燥燥速速度度快快 几几十十微微米米的的液液滴滴，水水分分蒸蒸发发极极快快，干干燥燥时时间间几几秒秒至至几几十十秒秒钟钟，有有快速干燥的特点。快速干燥的特点。.液液滴滴的的温温度度较较低低 温温度度不不超超过过热热空空气气湿球温度，适合于热敏性物料的干燥。湿球温度，适合于热敏性物料的干燥。3.3.产产品品有有良良好好的的疏疏松松性性、流流动动性性、分分散散性和溶解性。性和溶解性。4.4.生产过程简化，操作控制方便。生产过程简化，操作控制方便。5.5.适宜于连续化、自动化生产。适宜于连续化、自动化生产。喷雾干燥的特点喷雾干燥的特点喷雾干燥的特点喷雾干燥的特点6.6.当当热热风风温温度度低低于于时时，热热交交换换较较差差，需需要要的的设设备备体体积积较较大大，清清洗洗工工作作量量大大，空气消耗量大，动力耗用量也大。空气消耗量大，动力耗用量也大。7.7.从从废废气气中中回回收收粉粉尘尘的的分分离离设设备备要要求求高高，要达到高的回收效果，附属装置比较复杂。要达到高的回收效果，附属装置比较复杂。8.8.设备的设备的热效率较低热效率较低，在以下。，在以下。粘壁现象粘壁现象中药含糖成分较高，其提取液黏度过大中药含糖成分较高，其提取液黏度过大,喷雾干燥时易出现塔内粘壁现象，可加入喷雾干燥时易出现塔内粘壁现象，可加入一定量的糊精、淀粉等辅料以降低黏度。一定量的糊精、淀粉等辅料以降低黏度。喷雾干燥时不粘壁喷雾干燥时不粘壁,且产品的溶解性、口感且产品的溶解性、口感都很好。都很好。进风温度太低，物料处于半湿状态易产进风温度太低，物料处于半湿状态易产生粘壁现象。生粘壁现象。低熔点物料易粘壁，应将塔内最高温度低熔点物料易粘壁，应将塔内最高温度控制在物料的熔点以下。控制在物料的熔点以下。热敏性问题热敏性问题将药液喷雾干燥时，雾滴表面有水饱和将药液喷雾干燥时，雾滴表面有水饱和,雾滴的温度大致等于热空气的湿球温度，雾滴的温度大致等于热空气的湿球温度，因此其温度并不高，故干燥产品的质量较因此其温度并不高，故干燥产品的质量较好，适用于热敏性物料。好，适用于热敏性物料。目前高温喷雾干燥目前高温喷雾干燥(进风温度高于进风温度高于150)和亚高温喷雾干燥和亚高温喷雾干燥(进风温度在进风温度在60150内内)已比较成熟已比较成熟。喷雾制粒喷雾制粒喷雾制粒属于一步制粒，具有干燥与制喷雾制粒属于一步制粒，具有干燥与制粒的双重作用，是将淀粉、糖粒等微小颗粒的双重作用，是将淀粉、糖粒等微小颗粒置于流化床中呈沸腾状态，药液由雾化粒置于流化床中呈沸腾状态，药液由雾化器喷出，先与热气流进行热交换，再喷向器喷出，先与热气流进行热交换，再喷向塔底流化床中的颗粒母核，并在表面上干塔底流化床中的颗粒母核，并在表面上干燥，使其不断生长燥，使其不断生长,最后成为干燥的颗粒。最后成为干燥的颗粒。可以有效减少药物服用剂量，而且提高了可以有效减少药物服用剂量，而且提高了产品的质量。方法简便，机械化程度高，产品的质量。方法简便，机械化程度高，操作可控性好，颗粒松脆、粒度均匀、水操作可控性好，颗粒松脆、粒度均匀、水分可控性强，能保证制剂的质量。分可控性强，能保证制剂的质量。喷雾干燥制备微囊喷雾干燥制备微囊喷雾干燥制备微囊的两种方法喷雾干燥制备微囊的两种方法:流化床喷雾干燥和液滴喷雾干燥。流化床喷雾干燥和液滴喷雾干燥。液滴喷雾干燥是直接将囊心物与囊材的液滴喷雾干燥是直接将囊心物与囊材的混合液通过雾化器分散成雾滴混合液通过雾化器分散成雾滴,在热气流中在热气流中迅速蒸发干燥形成微囊的方法。制成微囊迅速蒸发干燥形成微囊的方法。制成微囊可防止其氧化、水解和挥发，掩盖不良气可防止其氧化、水解和挥发，掩盖不良气味，提高其稳定性和生物利用度以及降低味，提高其稳定性和生物利用度以及降低刺激性、毒性及不良反应刺激性、毒性及不良反应。喷雾冷冻干燥法喷雾冷冻干燥法喷雾冷冻干燥法喷雾冷冻干燥法(spray-freezedrying，SFD)是含药溶液通过气雾喷嘴进入冷蒸汽相后开始冻是含药溶液通过气雾喷嘴进入冷蒸汽相后开始冻结，与冷却剂接触使其完全冻结，冻结物在冷冻结，与冷却剂接触使其完全冻结，冻结物在冷冻干燥器中干燥，低温低压下升华得到干燥粉末干燥器中干燥，低温低压下升华得到干燥粉末。在在SFD喷雾过程中雾化产生的雾滴较小，继续喷雾过程中雾化产生的雾滴较小，继续冷冻干燥形成粉末态可避免碾磨，同时在冷冻干燥形成粉末态可避免碾磨，同时在SFD中中喷雾操作温度低于单纯的喷雾干燥，尤其适合热喷雾操作温度低于单纯的喷雾干燥，尤其适合热敏性药物成分和生物制品的使用。敏性药物成分和生物制品的使用。喷雾冷冻干燥条件及参数喷雾冷冻干燥条件及参数喷嘴尺寸喷雾时间、压力、温度和冷却剂喷嘴尺寸喷雾时间、压力、温度和冷却剂流速及粘性等会影响制备粉末的性质流速及粘性等会影响制备粉末的性质,如粒径如粒径分布、粒子大小、形态、密度、多孔性、结分布、粒子大小、形态、密度、多孔性、结晶性等。晶性等。SFD技术制备的颗粒粒径一般小于技术制备的颗粒粒径一般小于5m，有些甚至可达到纳米级。，有些甚至可达到纳米级。影响粒径分布的主要因素是料液的流速，影响粒径分布的主要因素是料液的流速，即料液从喷嘴喷出的速度，增大流速可减小即料液从喷嘴喷出的速度，增大流速可减小粒径。同时使用喷嘴的类型也是影响粒径分粒径。同时使用喷嘴的类型也是影响粒径分布的重要因素布的重要因素。辅料的加入会导致粒径的增辅料的加入会导致粒径的增加。含辅料的溶液或混悬液的黏性是控制雾加。含辅料的溶液或混悬液的黏性是控制雾化最重要的因素之一，液滴粒径随着黏性增化最重要的因素之一，液滴粒径随着黏性增加而相应增大。加而相应增大。喷雾包衣喷雾包衣喷雾包衣技术是喷雾技术、流化技术和喷雾包衣技术是喷雾技术、流化技术和包衣技术的有机结合，包衣过程与流化床包衣技术的有机结合，包衣过程与流化床喷雾制粒过程相似，用气体将所有的药物喷雾制粒过程相似，用气体将所有的药物颗粒都悬浮在流化床中，将包衣原料液通颗粒都悬浮在流化床中，将包衣原料液通过雾化器喷成雾状液滴，落在呈流化状态过雾化器喷成雾状液滴，落在呈流化状态的颗粒上，逐渐完成颗粒的包衣。喷雾包的颗粒上，逐渐完成颗粒的包衣。喷雾包衣技术具有产品质量好、自动化程度高、衣技术具有产品质量好、自动化程度高、可实现连续生产等特点。可实现连续生产等特点。喷雾干燥的应用喷雾干燥的应用1.1.通过喷雾干燥来提高药物的生物药效通过喷雾干燥来提高药物的生物药效率及实现可控制的释放。率及实现可控制的释放。主要产品包括纳米颗粒、微包埋、固体主要产品包括纳米颗粒、微包埋、固体无定形分散和干乳液。无定形分散和干乳液。2.2.喷雾干燥生产糖化酶粉剂的工艺喷雾干燥生产糖化酶粉剂的工艺 ,应应用于酶制剂工业。用于酶制剂工业。3.3.喷雾干燥血球蛋白粉和血浆蛋白粉。喷雾干燥血球蛋白粉和血浆蛋白粉。4.4.复方药制备复方药制备,颈复康颗粒喷雾干燥工艺颈复康颗粒喷雾干燥工艺研究研究 。5.5.芦荟喷雾干燥粉制备。芦荟喷雾干燥粉制备。微波干燥原理微波干燥原理微波干燥微波干燥是以电磁波是以电磁波(1mm1m)为热源，为热源，进行电介质加热的原理。若电磁波被电介进行电介质加热的原理。若电磁波被电介质吸收，则电磁波的能量在电介质内部转质吸收，则电磁波的能量在电介质内部转换为热能。因此被干燥的物料本身就是发换为热能。因此被干燥的物料本身就是发热体，为内部加热方式。热体，为内部加热方式。微波频率微波频率300300000MHz，常用频率是常用频率是915Hz和和2450MHz。损耗系数越大的物质损耗系数越大的物质吸收电功率越多，越易加热。粒状化合物吸收电功率越多，越易加热。粒状化合物的损耗系数较低，故微波能够透过它们将的损耗系数较低，故微波能够透过它们将能量传递给颗粒内所截留的液体。能量传递给颗粒内所截留的液体。微波干燥原理微波干燥原理微波干燥时，粒状产品内的溶剂微波干燥时，粒状产品内的溶剂(湿分湿分)吸收微波能量，溶剂的偶极部分与电磁场吸收微波能量，溶剂的偶极部分与电磁场耦合，从而使溶剂蒸发，而没有通过加热耦合，从而使溶剂蒸发，而没有通过加热表面或热空气介质提供所需能量。表面或热空气介质提供所需能量。单位体积内物质吸收的微波功率与该单位体积内物质吸收的微波功率与该处的电场强度处的电场强度E和频率有关。和频率有关。（3）；）；f 微波频率（微波频率（）-1微波干燥原理微波干燥原理o介质在真空中的介电常数，介质在真空中的介电常数，o.10-14；介电系数中的介电损耗因子；介电系数中的介电损耗因子；为电场强度（为电场强度（）。）。介质吸收微波能后，如不考虑周围环境，介质吸收微波能后，如不考虑周围环境，其温升与电场强度和物质密度的关系为：其温升与电场强度和物质密度的关系为：微波与物质间的关系微波与物质间的关系1.导体导体：这类物质反射电磁波（如微波炉的：这类物质反射电磁波（如微波炉的金属壳体）贮存微波能，使微波不泄露。金属壳体）贮存微波能，使微波不泄露。2.绝缘体绝缘体:这类物质这类物质不反射不反射也也不吸收微波不吸收微波，对微波是透明的（如微波碗、盒都用绝缘体对微波是透明的（如微波碗、盒都用绝缘体,如玻璃、陶瓷、聚四氟乙烯树脂等做成的）。如玻璃、陶瓷、聚四氟乙烯树脂等做成的）。3.介电体介电体:这类物质不同程度吸收微波能转这类物质不同程度吸收微波能转为热能。其中水的介电常数最大，即最易吸为热能。其中水的介电常数最大，即最易吸收微波能转换为热能。收微波能转换为热能。微波与物质间的关系微波与物质间的关系4.铁氧体铁氧体:这类物质也吸收、反射、穿透这类物质也吸收、反射、穿透电磁波，同电磁波的磁场分量发生作用，电磁波，同电磁波的磁场分量发生作用，产生热量。产生热量。一般的粉体物料均为介电体，一般的粉体物料均为介电体，其湿分其湿分多为水或有机溶剂（如乙醇等），湿分的多为水或有机溶剂（如乙醇等），湿分的介电参数远远大于固体的介电参数介电参数远远大于固体的介电参数#如水如水在在 80 左右，左右，而干砂只有而干砂只有2.55。在微波加热。在微波加热干燥时，微波能大部分消耗在除去湿分。干燥时，微波能大部分消耗在除去湿分。1.升温速度快升温速度快，干燥速度快、效率高、能，干燥速度快、效率高、能耗降低。与常规干燥技术相比可提高工效耗降低。与常规干燥技术相比可提高工效四倍以上。四倍以上。2.微波加热，物料的内外温差很小，从而微波加热，物料的内外温差很小，从而产生膨化的效果，利于粉碎，使干燥质量产生膨化的效果，利于粉碎，使干燥质量大大提高。大大提高。3.易控，便于连续生产及实现自动化，由易控，便于连续生产及实现自动化，由于微波功率可快速调整及无惯性的特点，于微波功率可快速调整及无惯性的特点，易于即时控制易于即时控制。微波真空干燥的特点微波真空干燥的特点微波真空干燥的特点微波真空干燥的特点4.产品质量好产品质量好，产品质量有较大幅度的，产品质量有较大幅度的提高。在物料表面很少产生温度过热和结提高。在物料表面很少产生温度过热和结壳的现象，有利于水分的向外蒸发壳的现象，有利于水分的向外蒸发,降低降低了产品不合格率。了产品不合格率。5.微波加热具有微波加热具有内部加热、选择性加热内部加热、选择性加热的的特点。特点。6.微波具有微波具有消毒、杀菌消毒、杀菌的功效，产品安全的功效，产品安全卫生。保质期长。卫生。保质期长。7.一次性投资和运行费用都比普通干燥一次性投资和运行费用都比普通干燥方法高。方法高。微波真空干燥器微波真空干燥器适合高温度块状、颗粒状、粉状、适合高温度块状、颗粒状、粉状、糊状物料的干燥处理。糊状物料的干燥处理。带式微波干燥器带式微波干燥器隧道式微波干燥设备隧道式微波干燥设备中药饮片微波干燥设备中药饮片微波干燥设备现代冻干技术冷冻干燥原理冷冻干燥原理:冷冻干燥是把含有大量水分的物质，预冷冻干燥是把含有大量水分的物质，预先进行降温至共晶点（三相点）温度以下先进行降温至共晶点（三相点）温度以下冻结成固体，然后在高真空下使固体中的冻结成固体，然后在高真空下使固体中的冰直接升华为水蒸汽，水蒸汽再用真空系冰直接升华为水蒸汽，水蒸汽再用真空系统中的冷凝器冷凝统中的冷凝器冷凝;物质本身剩留在冻结时物质本身剩留在冻结时的冰架中，因此它干燥后获得干燥制品体的冰架中，因此它干燥后获得干燥制品体积不变，疏松多孔积不变，疏松多孔.水的相图冷冻干燥的基础概念冰的饱合蒸气压曲线冷冻干燥的基础概念冷冻干燥过程三个步骤：冷冻干燥过程三个步骤：预冻预冻:为升华过程准备样品，将产品冻到凝固点以为升华过程准备样品，将产品冻到凝固点以下下10-20。预冻时间是所有的药品均已冻实所需。预冻时间是所有的药品均已冻实所需要的时间要的时间;若预冻冻结不实若预冻冻结不实,冻干后药品表面凹凸冻干后药品表面凹凸不平不平,影响外观影响外观,抽真空而引起喷瓶抽真空而引起喷瓶.快速冻结形快速冻结形成的冰晶细成的冰晶细,而且没有冻结浓缩现象而且没有冻结浓缩现象,加水复原时加水复原时溶解快溶解快,药品内的成分均匀一致药品内的成分均匀一致;冰晶形态和大小冰晶形态和大小决定干燥速率决定干燥速率,大的冰晶水分容易逸出大的冰晶水分容易逸出,升华干燥升华干燥速率大速率大,冷冻速度可影响药物活性冷冻速度可影响药物活性,同时对药物贮同时对药物贮藏期间的稳定性也有潜在影响藏期间的稳定性也有潜在影响.冷冻干燥的基础概念主冻主冻(升华干燥):在此过程中，冰升华而不融在此过程中，冰升华而不融化。升华干燥的时间与药品的种、分装的厚度及化。升华干燥的时间与药品的种、分装的厚度及升华时提供的热量有关。冻干期间水升华的推动升华时提供的热量有关。冻干期间水升华的推动力为药品与冷凝器之间的温差。通常升华干燥阶力为药品与冷凝器之间的温差。通常升华干燥阶段冷凝器温度为段冷凝器温度为-60(至少比药品温度低至少比药品温度低20)。二次干燥阶段冷凝器温度要求低至。二次干燥阶段冷凝器温度要求低至-80,这样这样获得的冻干品残留水量较。为达到较快的干燥速获得的冻干品残留水量较。为达到较快的干燥速度度,药品温度要求尽可能高药品温度要求尽可能高,但必须低于共熔点但必须低于共熔点温度或崩塌温度温度或崩塌温度,以防止药品熔化、变性或崩塌。以防止药品熔化、变性或崩塌。冻干品的热量主要从搁板获得冻干品的热量主要从搁板获得,搁板与药品之间搁板与药品之间有效的热传递与界面温度所对应的饱和蒸汽压和有效的热传递与界面温度所对应的饱和蒸汽压和干燥室内真空度之差有关。升华阶段的真空度在干燥室内真空度之差有关。升华阶段的真空度在1030Pa.冷冻干燥的基础概念二次干燥二次干燥(解吸干燥解吸干燥):固体物质的残留水固体物质的残留水分被除去，从而留下干燥样品，这一步骤分被除去，从而留下干燥样品，这一步骤对保存样品的稳定性非常重要。初次干燥对保存样品的稳定性非常重要。初次干燥后药品残留水分通常在后药品残留水分通常在10%左右左右,二次干二次干燥后残余水分一般应低于燥后残余水分一般应低于2%.残留水分过残留水分过多多,药物容易失活药物容易失活,稳定性变差。二次干燥稳定性变差。二次干燥时应在保持药品活性的条件下时应在保持药品活性的条件下选择允许的选择允许的最高温度最高温度,真空度需尽可能提高真空度需尽可能提高,一般这一一般这一过程需过程需46h。冷冻干燥的基础概念冰点（凝固点）冰点（凝固点）单一产品凝固点可从下列途径获得：单一产品凝固点可从下列途径获得：产品或化合物的热力学值（从化学手册、产品或化合物的热力学值（从化学手册、产品说明、参考资料中查）产品说明、参考资料中查）共熔点（共晶点）共熔点（共晶点）溶液中的全部物质凝固的温度，这在科溶液中的全部物质凝固的温度，这在科学实验中特别重要。学实验中特别重要。冷冻干燥的基础概念溶液的结冰过程与纯液体不一样，纯液体如溶液的结冰过程与纯液体不一样，纯液体如水在水在0时结冰，水的温度并不下降，直到全时结冰，水的温度并不下降，直到全部水结冰之后温度才下降，纯液体有一个固定部水结冰之后温度才下降，纯液体有一个固定的结冰点。而溶液不是在某一固定温度完全凝的结冰点。而溶液不是在某一固定温度完全凝结成固体，而是在某一温度时，晶体开始析出，结成固体，而是在某一温度时，晶体开始析出，随着温度的下降，晶体的数量不断增加，直到随着温度的下降，晶体的数量不断增加，直到最后，溶液才全部凝结。是在某一温度范围内最后，溶液才全部凝结。是在某一温度范围内凝结，当冷却时开始析出晶体的温度称为溶液凝结，当冷却时开始析出晶体的温度称为溶液的冰点。而溶液全部凝结的温度叫做溶液的共的冰点。而溶液全部凝结的温度叫做溶液的共熔点。熔点。共熔点共熔点才是溶液真正全部凝成固体的温才是溶液真正全部凝成固体的温度。度。冷冻干燥的基础概念共熔点的获取：温度共熔点的获取：温度-电阻曲线当由液电阻曲线当由液态转变为固态，产品的电阻发生变化，态转变为固态，产品的电阻发生变化，记录温度记录温度-电阻曲线，温度曲线与电阻曲电阻曲线，温度曲线与电阻曲线的相交点即是凝固点。这对确定冷冻线的相交点即是凝固点。这对确定冷冻范围非常重要。范围非常重要。由于电子技术的发展由于电子技术的发展,利用记录仪可以很利用记录仪可以很能容易地测定出溶液的共熔点。能容易地测定出溶液的共熔点。冷冻干燥的基础概念物质物质 共熔点共熔点 物质物质 共熔点共熔点 0.85%氯化钠溶液氯化钠溶液-22 丙酮丙酮-94.6 10%蔗糖溶液蔗糖溶液-26 丙烯丙烯-185.25 40%蔗糖溶液蔗糖溶液-33 甲苯甲苯-95 10%葡萄糖溶液葡萄糖溶液-27 甲醇甲醇-97.8 2%明胶、明胶、10%葡萄糖溶液葡萄糖溶液-32 脱脂牛奶脱脂牛奶-26 2%明胶、明胶、10%蔗糖溶液蔗糖溶液-19 马血清马血清-35冷冻干燥的基础概念冷冻干燥的基础概念冻干曲线冻干曲线:在冻干过程中，把产品和搁板的温度、在冻干过程中，把产品和搁板的温度、冷凝器温度和真空度对照时间划成曲线，冷凝器温度和真空度对照时间划成曲线，叫做冻干曲线。一般以温度为纵坐标，叫做冻干曲线。一般以温度为纵坐标，时间为横坐标。冻干曲线对实验和生产时间为横坐标。冻干曲线对实验和生产有重要的指导意义。有重要的指导意义。冷冻干燥的基础概念真空条件真空条件 冰在一定温度下的饱和蒸汽压大于环境冰在一定温度下的饱和蒸汽压大于环境的水蒸气分压时即可开始升华，这是产生的水蒸气分压时即可开始升华，这是产生升华所必需的条件升华所必需的条件.1.0 mbar 压力下压力下 1 m 蒸气蒸气 0.1 mbar 压力下压力下 10 m 蒸气蒸气 0.01 mbar 压力下压力下 100 m 蒸气蒸气冷冻干燥的基础概念 温度条件温度条件 比制品温度更低的冷阱（凝结器）对水比制品温度更低的冷阱（凝结器）对水水蒸气的抽吸与捕获作用，则是维持升华水蒸气的抽吸与捕获作用，则是维持升华所必需的条件。所必需的条件。制品与凝结的温度差通常为制品与凝结的温度差通常为-25与与-50。冰在该温度下的饱和蒸汽压分别为。冰在该温度下的饱和蒸汽压分别为0.630mbar和和0.040mbar 冷冻干燥的基础概念真空泵在冻干机中起着抽除永久气体真空泵在冻干机中起着抽除永久气体的作用，以维护升华所必需的低压强。的作用，以维护升华所必需的低压强。1g水蒸气在常压下为水蒸气在常压下为1.25L而在而在.133mbar时却膨胀为时却膨胀为10000升，普通的真空泵在单升，普通的真空泵在单位时间内抽除如此大量的体积是不可能位时间内抽除如此大量的体积是不可能的。所以必须要让这些水蒸气重新凝结的。所以必须要让这些水蒸气重新凝结为冰而不返回产品，这就是专门捕集水为冰而不返回产品，这就是专门捕集水蒸气的冷阱。蒸气的冷阱。真空冷冻干燥机的组成冻干机由致冷系统、真空系统、加热系冻干机由致冷系统、真空系统、加热系统、和控制系统四个主要部分组成。按统、和控制系统四个主要部分组成。按结构分，由冻干腔体、冷凝器或称冷阱、结构分，由冻干腔体、冷凝器或称冷阱、压缩机、真空泵和阀门、电气控制元件压缩机、真空泵和阀门、电气控制元件等组成。等组成。真空系统真空系统水循环真空泵，极限真空为2040mbar旋片式真空泵:极限真空为4x10-4mbar真空系统真空系统真空泵的规格，由抽气时间和腔体容积真空泵的规格，由抽气时间和腔体容积决定决定 S=8V/t V为体积，为体积，S为抽气速率，通常为抽气速率，通常t在在210分分钟内选择钟内选择 例：干燥腔容积例：干燥腔容积20升，达到工作真空度升，达到工作真空度的时间为的时间为5分钟，真空泵抽气速率为：分钟，真空泵抽气速率为：S=8x20/2=80升升/min 冷冻干燥的特点1 冷冻干燥在低温下进行冷冻干燥在低温下进行，特别适用热，特别适用热敏性的物质。保留原有的成分、味道、敏性的物质。保留原有的成分、味道、色泽和芳香色泽和芳香,在医药、食品、植物学等方在医药、食品、植物学等方面得到广泛地应用。面得到广泛地应用。2.冷冻干燥过程中，微生物的生长和酶的冷冻干燥过程中，微生物的生长和酶的作用无法进行，因此能保持原来作用无法进行，因此能保持原来性状性状。3.在冻结的状态下进行干燥，体积几乎不在冻结的状态下进行干燥，体积几乎不变，变，保持了原来的结构，不会发生浓缩保持了原来的结构，不会发生浓缩现象。现象。冷冻干燥的特点4.物料在升华脱水前先经冻结，形成稳定物料在升华脱水前先经冻结，形成稳定的固体骨架，水分升华后，固体骨架基的固体骨架，水分升华后，固体骨架基本保持不变，保持着原有形状，多孔结本保持不变，保持着原有形状，多孔结构的制品呈海绵状构的制品呈海绵状,具有很理想的速溶性具有很理想的速溶性和快速复水性和快速复水性。5.干燥在真空下进行，氧气极少，设备封干燥在真空下进行，氧气极少，设备封闭操作洁净度高闭操作洁净度高,因此一些因此一些易氧化的物质易氧化的物质得到了保护，同时低温缺氧能灭菌或抑得到了保护，同时低温缺氧能灭菌或抑制某些细菌的活动。制某些细菌的活动。冷冻干燥的特点5.干燥能排除干燥能排除95-99%以上的水份以上的水份，使干燥，使干燥后产品能长期保存而不致变质。常温下后产品能长期保存而不致变质。常温下采用真空包装保质期可达采用真空包装保质期可达35年。年。6.设备的投资和运转费用高，冻干过程长，设备的投资和运转费用高，冻干过程长，产品成本高产品成本高.如干血浆、干粉针剂如干血浆、干粉针剂。冻干制剂的生产过程1.药液准备2.预冻（冻结）3.一次干燥（升华干燥）4.二次干燥（解吸干燥）5.密封保存