多尼培南(Finiba)合成工艺说明书

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1、多尼培南的合成工艺设计设计题目：多尼培南的合成工艺设计（七） 组 员： 专业班级：制药09-1班指导老师：老师设计时间：2012.02.23-2012.03.08多尼培南（Finbax）合成工艺说明书0 前言0.1 多尼培南简介多尼培南是由日本盐野义公司开发的B-内酰胺类抗生素，2005年首次在日本上市， 2007年美国FDA批准该药注射剂用于临床治疗复杂性腹内感染和复杂性尿道感染。多尼培 南通过与青霉素结合蛋白 PBP-2 结合，抑制细菌细胞壁合成，显示出光谱、高效的抗菌活 性，可用于尿道感染、呼吸系统感染、肾脏感染、肺部感染、脑膜炎和心内膜炎的治疗。其 结构式为COOH化学名称：（lR,5

2、S,6S）-2-（3S,5S）-5-（N-氨磺酰胺甲基）-3-吡咯烷基硫代-6-（1R）-1-羟乙 基-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸;分子式： C16H26N4O6S2;相对分子质量： 434.13;CAS 登记号： 148016-81-3;物理性质：白色晶体，熔点169172C（分解），田2%3240C。0.2 多尼培南前体简介多尼培南前体，是多尼培南本合成过程中的一种重要中间体。结构式为化学名称：（1S,5S,6S）-2-（3S，5S）-1-叔丁氧羰基-5-（N-叔丁氧羰基氨磺酰胺基）甲基吡咯 烷-3-基硫基-6-（1R）-1-羟乙基-1-甲基-1-碳代-2 -青霉烯-3-羧酸对硝基苄

3、酯；分子量： 420；物理性质：浅黄色固体。1 工艺概述由于任务书中所给用于该反应的催化剂氯化铝与醋酸钠没有在相关文献中查到对映的 资料，所以本组将此反应的催化剂稍作变换，将氯化铝、苯甲醚、钯碳催化剂以及氯化镁作 为多尼培南前体合成多尼培南的催化剂，其反应方程式为：2NH2硝基甲烷和二氯甲烷混合溶剂中脱掉Boc,多尼培南 使多尼培南前体在三氯化铝/苯甲醚作用下 然后用水淬灭，过滤得到中间体，然后用10%Pd/C氢化，脱掉羧酸酯上的保护基-CHPh2得 到多尼培南，收率 58.1%。2 工艺设计本工艺合成工程主要包括反应合成中间体、过滤分离、反应合成多尼培南、过滤、提取、 重结晶、干燥、废水处理

4、等，其工艺流程框图如下：苯甲醚二氯甲烷加水，过滤三氯化铝的 硝基甲烷;1_氮冷却回流搅拌-/硝基甲烷t3 物料3.1 恒算基本过程资料查得实验具体步骤如下：多尼培南前体(6.8g, & 4mmo 1)的二氯甲烷(96m 1)中加入苯甲醚(7.9m 1)和硝基甲烷 (16.1ml), -60C滴加1mol/L三氯化铝的硝基甲烷(67.3m 1)溶液,-40C搅拌2h，加入水 (130ml),过滤，滤饼即为中间体。将中间体溶于THF(29.2m 1)和水(18.5m 1)的混合液中,加 入10%钯炭(1.2g)和氯化镁(0.6g)，常温500kPa氢压下振摇1.5h,滤除钯炭，滤液中加入 THF(

5、150m1)，分层，收集水层。再向THF中加入氯化镁(0.3g)，静置，分出水层，重复操作1次。各水相合并，Oc慢慢滴入甲醇(58ml), 10C搅拌lh,过滤，滤饼用水一异丙醇重结 晶，得白色晶体多尼培南(1.7g, 58.1%)。经卡氏测水法和TGA测定分子中含结晶水4. 21%。在此基础知识上，我们象征性的进行工艺放大设计。根据年产201, 一年工作250天，一 天为一次生产单位，我们进行一些物料衡算有：最终我们每次生产单元：得到产物多尼培南80kg，因为产物收率和其他方面的损耗，故多记10%。设：需要多尼培南前体x kg设：资料上的58.1%为上述反应的反应产率，中间的损耗分析有：整个

6、物料衡算中，设相同步骤的损耗相同，各操作步骤里的具体损耗有：步骤投料过滤结晶反应釜浓缩挥发性干燥水收集损耗/%0.10,51.00.20.1100.21.0在我们的反应体系中，4次过滤，1次结晶，4次在反应釜中反应，1次水收集多尼培南前体分子量M=801多尼培南分子量M=420苯甲醚M=10 8.13硝基甲烷M=61.04THF：M=72.11甲醇M=32.04列方程式有：1%x空=叫0%),420中间损耗百分率为：w% = 0.0954 x 0.99 x 0.9984 x 0.99 = 0.953801x = 80 X(1 +1%)X 81 = 303kg 解得：420 x 0.581x 0

7、.953中间具体投料计算有：(各化学物按药用标准)按实验数据比率放大有：放大倍数二甞二51-8X103MgCl 2 : 0.6g 扩大5i.8xi03、31.8kgPd / C: 1.2g 扩大62.16kg苯甲醚 :7.9mL 扩大409.2L 相对密度0.996 408kg相对密度1.14 4925kg16.1mL 扩大834.0L 67.3mL 扩大 3486.14Lj相对密度o.8892 8254kgTHF 29.2mL -扩11512.0 LI 150mL 扩大 7770L水：130mL 扩大 6734L 相对密度 1.0 6734kg甲醇：58mL扩大 3004.4L 相对密度0.

8、79 2373kgA1C1 3： 9g 扩大465kg3.2 物料平衡图物料进出反应器的示意图如下工艺过程中总物料平衡图如下：物料名称质量/kg质量组成纯品量/kg输入多尼培南前体303前体99.9302.7水0.100.3苯甲醚408苯甲醚99.7406.8水0.301.2硝基甲烷4925硝基甲烷99.84915.2水0.209.8THF8254THF99.58212.7水0.5041.3水6734水1006734甲醇2373甲醇99.92370.6水0.102.4AICI3465AlCl399.9464.5水0.100.5合计2346223462输出多尼培南88多尼培南95.7984.3水

9、4.213.7副产物264副产物100246AlCl3465AlCl399.9464.5水0.100.5苯甲醚408苯甲醚99.7406.8水0.301.2硝基甲烷4925硝基甲烷99.84915.2水0.209.8THF8254THF99.58212.7水0.5041.3水6734水1006734甲醇2373甲醇99.92370.6水0.102.4合计2346223462部分物料的市场价格：苯甲醚硝基甲烷THF甲醇三氯化铝单价/（元/吨）16000100001650026502000价格/吨6528492501361917022.59303.3 计算反应器容积有实验数据得该反应的反应时间为2

10、h,每天规定的产量为88kg，每批辅助操作时间为 5h,已知:多尼培南的相对分子量 M=420； 多尼培南前体相对分子量 M=801；苯甲醚相对分子量 M=108； 多尼培南前体和苯甲醚的投料比为 1:8.6；每小时前体用量为:881x 801x = 1.4kg / h420 x 245每小时处理的总原料量为:1.41.4 + （x 7.6 x108） = 2.8kg / h801每小时处理的原料体积为:（由于缺乏对反应物料详细组分的分析，而水在液体物料中 占绝大比例，所以在此我们估算物料密度约为水的密度）V = 28 = 1.75m 3/hh 1.6故反应容积为:V = V (t+t) =

11、1.75x(2 + 5) = 12.25m3Rh12.250.85=14.4m 34 设备选型4.1 设备选型概述设备选型是工业设计的重要内容，在各种设备的型号选择上应坚持按GMP的要求，力求 质量可靠、选择合理、安全经济。新版 GMP 第五章对设备的设计、选型、安装和维护作出了原则性规定，为了保证药品 质量，更好地执行GMP规范，在设备选型及安装方面应注意以下几点：（1）设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生 污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭 菌。（2）应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操

12、作记录。（3）应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。（4）生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应 当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释 放物质。（5）应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。（6）应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。（7）设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用 级或级别相当的润滑剂。（8）生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程，设 专人专柜保管，并有相应记录。4.2具体设备选型本设计所涉及的单元操作包括：

13、液体混合反应、液固相分离过滤、静止分层重结晶、干 燥等，需要用到的主要设备包括：液体混合式反应釜、搅拌装置、过滤器、干燥器。4.2.1反应釜4.2.1.a制备中间体的反应釜（I）由物料恒算可知，反应釜（I）每天的处理量为含有303Kg多尼培南前体的液体物理和 其他液体共5000L6000L的物料量，处理量较大，因此选用三台容积偏小的液-液混合反应 釜。这种反应釜的特点是混合叶搅拌轮繁多，物料混合均匀，反应速度快，散热也较快等。 反应釜结构有釜体、釜盖、夹套、搅拌器、传动装置、轴封装置、支撑等部件。搅拌形式一 般有锚式、浆式、涡轮式、推进式等。本设计采用开式平盖式反应釜，公称容积1500L，实际

14、容量1480L，夹套容量90L，电 机功率7.5KW,搅拌转速80,由于本反应是在-40C-60C条件下反应，需要低温，通入 液氮制冷，夹套内通入液氮保温，且反应釜材料为耐低温合金钢。421b制备多尼培南的反应釜（II）由于该反应各种物料量与上反应差别不大，因此选用开式平盖式反应釜，材质为不锈钢， 公称容量1500L,实际容量1480L,夹套容量90L，电机功率7.5KW，搅拌转速80,附图如 下4.2.2物料储槽本工艺过程中物料储槽较多，根据物料恒算的结果，选用5个容量为5000L的卧式椭 圆形封头储槽，材质为不锈钢，3个容量为800L的卧式椭圆形封头储槽，材质为不锈钢。4.2.3过滤机本分

15、离过程选用现阶段应用较广泛的SS系列三足过滤离心机，此种类的过滤机适用于 化工、制药、食品、轻工业等行业。选用SS1500型号三足过滤离心机，转速为600r/min, 工作容积360L，分离因素300W/g,外形尺寸为L*b*h 2640*1850*1100,其附图如下：4.2.4结晶分离器由于本工艺过程物料量较多，用于冷却结晶的容量可选用5000L，材质为普通的不锈钢。 结晶后的过滤可采用简单的真空过滤。4.2.5干燥器本工艺选用现阶段较实用的气流式干燥器，该种干燥器的优点是干燥速度快、干燥强度 大、自动化程度高、产品质量好、热源可选用等。选用GQZ1000气流干燥器，蒸发量为1000Kg/

16、h,送风温度120650C，出风温度65 150C，材质为不锈钢，装机功率92KW，热源选用水蒸气。其附图如下：5质量监控5.1 参考 GMP 规范：第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药 品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备 多产品共用的可行性，并有相应评估报告；（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或 其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉 素类药品产尘量大的操

17、作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合 要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；第四十七条 生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产 品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量 控制操作发生遗漏或差错。第七十一条 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降 低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消 毒或灭菌。第七十二条 应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记 录。第七十四条 生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接

18、触的生产设备 表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药 品中释放物质。第七十五条 应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合中华人民共和国药典的质量标准及 相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达 到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通 气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。5.2根据GMP规范设计的质量

19、监控方案1、多尼培南前体中加入三氯化铝的硝基甲烷溶液过程，釜内连接温度传感器，将温度控制 在-60C，滴加完毕后，反应釜搅拌过程，控制温度在-40C。2、加入钯碳和氯化镁过程，连接压力传感器保证500KPa的条件。3、所加辅料（钯碳、氯化镁、甲醇等）应严格执行GMP相应原辅料标准，以减少杂质出现 和不可控反应的发生。4、在流程的最后阶段，是多尼培南产品产出阶段，严格的无菌洁净区，过滤离心机、重结 晶釜、和气流干燥器都在隔离的无菌的洁净区里操作和维修以及清洗。5、无菌洁净区里的原料试剂都要严格的医用无菌高纯度的试剂，其中包括水、冷却甲醇， 水-异丙醇重结晶剂。6、在获取最后产品时，严格遵循 GMP 规范，避免细菌污染，产品干燥，包装，检验，运 输，储存，每一步都需实现无菌化。