2023精神分裂症与端粒的研究进展（全文）

2023精神分裂症与端粒的研究进展(全文) 摘要 端粒是存在于真核细胞染色体末端的特殊结构，具有维持染色体完整性和稳定性的重要作用。近年来，端粒常被用来作为整个生物体衰老的标志，且端粒功能障碍与精神分裂症发病相关。有研究显示，精神分裂症患者较健康人白细胞端粒长度缩短，端粒酶活性下降,且已有研究者发现了与精神分裂症相关的端粒酶基因。本文就精神分裂症与端粒长度、端粒酶活性及端粒酶基因的关联研究进行综述，以探讨相关的遗传病理机制。 精神分裂症是一种病因未明的较常见的精神疾病，其临床表现主要包括三大症状群：阳性症状、阴性症状以及认知功能障碍。有研究显示，与健康人群相比，精神分裂症患者的寿命缩短，且精神分裂症患者更容易合并肥胖、心血管疾病、糖尿病等多种与衰老相关的疾病，这提示精神分裂症的病理机制可能与细胞衰老加速相关[11.端粒(te1.omere)常被用来作为整个生物体衰老的标志，且端粒功能障碍与许多衰老相关的人类疾病相关[2]o目前，关于精神分裂症的研究已深入到遗传学及表观遗传学水平，其中包括与端粒相关的研究。本文中就精神分裂症与端粒长度、端粒酶活性及相关基因的关联研究进行综合分析，并探讨精神分裂症与端粒相关的遗传病理机制，以期为未来的研究提供方向。 XQjJaX.I-XUjφ-Δ-τrAr一、U而粒与麻粒酶端粒是存在于真核细胞染色体末端，由一段TTAGGG重复序列和结合蛋白组成的特殊结构。端粒能够防止染色体末端的降解、融合和重,从而在维持染色体的完整性和稳定性上起到重要作用。端粒长度5~15kb,其长度依赖于端粒酶活性。〃端粒学说〃中认为细胞每有丝分裂1次，就有一段端粒序列丢失，并且端粒缩短的程度受年龄、生活方式(如吸烟、饮食、周围的环境和压力1氧化应激的影响［3］o当端粒缩短到一定程度时细胞停止分裂,触发细胞衰老和DNA损伤信号，激活DNA损伤反应通路，最终导致细胞凋亡。 端粒酶是一种反转录DNA聚合酶，它是一种独特的核糖核蛋白(Hbonuc1.eoprotein,RNP),其结构组成包括3部分：人端粒酶RNA基因(humante1.omeraseRNAcomponent,hTERC\人端粒酶逆转录酶(humante1.omerasereversetranscriptase,hTERT)以及5^^5协同蛋白。端粒酶以自身mRNA为模板在hTERT的逆转录作用下合成DNA并维持端粒的长度。有研究显示，hTERC与hTERT对端粒酶活性的调控起重要作用［4］0hTERT是端粒酶复合体的关键组成部分，既往研究显示hTERT与平均白细胞端粒长度(IeUkOCytete1.omere1.engthz1.T1.)有关，因此，研究者推测端粒酶逆转录酶(te1.omerasereversetranscriptase,TERT)基因可能是一个新的精神分裂症易感基因［5Jo 二、精神分裂症与端粒长度 精神分裂症的发病可能与端粒长度的缩短有关。多项研究显示，精神分裂症患者的1.T1.较健康对照者短，在慢性、病情严重和复发率高的精神分裂症患者中更是如此［6］02008年Kao等［7］首次发现精神分裂症患者存在显著的端粒长度缩短患者的淋巴细胞老化程度相较于对照者至少25岁。精神分裂症可能存在一种异常的衰老成分，端粒磨损可能与精神分裂症的病理机制有关,随后又有多项研究再次证实了这一结果［589,10］o2017年澳大利亚有关精神分裂症与端粒磨损的研究显示,精神分裂症患者的端粒长度较健康对照者缩短，端粒长度缩短可能是精神分裂症与其他细胞衰老加速相关的神经精神疾病发生的共同途径［11］01项纳入了184827人的荟萃分析显示，1.T1.缩短的总体效应在所有精神障碍中均显著,即对于所有纳入的精神疾病，患者组相较于对照组1.T1.均缩短［121. 影像学研究显示,精神分裂症患者的题上回白质端粒长度显著缩短，但灰质端粒长度不受影响［13,141.精神分裂症患者的1.T1.缩短与灰质体积减小和病程延长相关,同时可导致患者的预后受损［15］β端粒长度缩短对健康人的大脑体积也有不利影响，有研究显示50岁以上的健康人其端粒长度缩短与大脑体积缩小显著相关［16］,而这种相关性在36岁精神分裂症患者中有所发现［15］,这进一步提示精神分裂症患者存在病理性衰老加速。 精神分裂症端粒长度缩短的完整机制尚不明确，可能由遗传、心理和环境因素的共同作用。在对精神分裂症患者、其未受影响的同胞以及对照者的端粒长度进行匕瞰后发现，精神分裂症患者的1.T1.较对照组短，但与其未受影响的同胞相比差异没有统计学意义［10］,提示1.T1.可能是精神分裂症病理性衰老加速潜在的内表型，遗传因素不可忽视。虽然精神分裂症与不同的基因改变有关，但目前没有证据表明它们与端粒长度缩短有直接关系。在心理因素方面，研究者发现心理压力在精神分裂症患者1.T1.缩短中具有一定作用，在经历过童年创伤［17］或是遭受了社交孤立和孤独的女性患者中端粒长度缩短［18］,这与另一项纵向研究的结论相符，即早期应激事件与1.T1.缩短相关［19］o端粒、端粒酶活性与炎症［201氧化应激应答［21］等密切相关，而炎症、氧化应激与精神分裂症的病程、心血管疾病、加速衰老等有关［22,23］0在精神分裂症中促炎状态与端粒长度缩短有关［15,24］,精神分裂症可能存在炎症与端粒动力学之间的相互作用。有研究表明，精神分裂症患者较对照者1.T1.缩短、超敏C反应蛋白 (high-sensitivityC-reactiveprotein,hsCRP)水平升高，hsCRP水平与1.T1.呈负相关，且不受年龄、BMI或心脏代谢紊乱的影响［251.有研究者对氧化应激导致端粒长度缩短的机制进行探索，发现端粒末端的氧化损伤是由于不能修复折叠G四链结构中的8-氧鸟瞟吟(8-oxoguanine,8-oxoG)［26］,然而目前这一损伤机制的研究并未涉及精神分裂症。 目前多数研究显示精神分裂症患者1.T1.较健康对照者短，而另有研究显示精神分裂症患者较健康对照者的1.T1.长，并且在校正了混杂因素后这一结果仍然显著［27,28,29］,这表明精神分裂症患者端粒长度可能具有较大的变异性，患者可同时出现较长和较短的1.T1.［30Jo此外，还有研究显示精神分裂症患者的1.T1.与健康对照者相比差异并无统计学意义［31,32］,且性别是导致1.T1.缩短的主要因素,而非精神分裂症的诊断［32］0而近期的研究显示，在考虑了多个潜在的混杂因素后，精神分裂症与端粒长度之间没有显著的关联［33］o 除了有关精神分裂症疾病本身与端粒长度的相关性研究以外，还有研究聚焦于精神分裂症其他维度与端粒长度的关系。精神分裂症的疾病分期、分型与端粒长度之间具有相关性，非缓解期较缓解期的患者1.T1.长［29］,偏执型精神分裂症患者的1.T1.较对照者显著缩短，而非偏执型精神分裂症与对照组之间差异无统计学意义［34］o据报道，端粒长度与精神分裂症的认知功能障碍也具有相关性，端粒长度对霍普金斯词汇学习测验即时回忆（情景记忆）的得分有显著的间接影响，且1.T1.介导了病程对记忆的影响［15］o端粒长度与认知之间的联系表明了一种独特的表型和功能障碍途径，其机制可能涉及父系X染色体效应［35］o此外,精神分裂症的疾病状态、症状的严重程度以及发作和住院的次数也与端粒长度显著相关［6,36］0有关抗精神病药与端粒长度的研究显示，对抗精神病药反应差、接受第2代抗精神病药（氯氮平和奥氮平）治疗的精神分裂症患者1.T1.显著缩短［371.然而，也有研究显示1.T1.与治疗反应无关［30］,并且终身服用抗精神病药对1.T1.无明显影响［27］0 综上所述，目前有关精神分裂症与端粒长度的研究结果存在较大差异，这可能与样本量、端粒长度的测量方法有关，除此之外，年龄、性别、种族、生活方式或临床特征（如疾病进展、治疗反应或合并症）等因素也可能具 有混淆作用。精神分裂症与端粒长度是否相关还需要研究者进一步探索。 三、精神分裂症与端粒酶活性 目前有关精神分裂症患者的端粒酶活性研究较少。Porton等［38］发现精神分裂症患者外周血淋巴细胞端粒酶活性可能降低，为精神分裂症端粒酶活性降低提供了初步证据。端粒酶活性下降导致端粒长度缩短可能参与了精神分裂症的发病过程，在Nestin基因调控区控制下表达绿色荧光蛋白的转基因C57B1./6孕鼠体内注射双链RNA(PoIyI:C)诱导母体病毒样免疫反应，可诱导子代精神分裂症样行为，而该反应能降彳氐端粒酶活性,使神经前体细胞端粒长度缩短［39］o在首次发病精神分裂症患者中进行为期26周的临床随机对照试验发现，在抗精神病药中添加n-3多不饱和脂肪酸可导致端粒酶活性显著增加，且端粒酶活性的变化与精神分裂症的严重程度和抑郁症状呈负相关，抗精神病药和n-3多不饱和脂肪酸的作用机制可能是共有的，其中包括端粒酶活性的调节。而端粒酶活性是否能够成为精神分裂症的新药理学靶点还需要进一步研究［40］o 四、精神分裂症与端粒酶基因 随着遗传学研究的逐步深入，研究者发现了与精神分裂症相关的端粒酶基因。端粒酶基因的异常表达存在多种形式，包括基因的单核昔酸多态性(sing1.enuc1.eotidepo1.ymorphism,SNP)位点变异、基因的扩增、插入、缺失、结构变异、启动子的突变和通过该基因启动子甲基化的表观遗传修饰等,其中基因的SNP是目前研究的热点［3］ORa。等［5］对TERT基因座上的8个SNPs进行基因分型发现，TERT位点的3个SNPs,即SNPrs2075786.rs4975605和rs1.0069690与发生偏执型精神分裂症的风险相关。此外，患者组与rs2075786基因型相关的平均1.T1.显著缩短，提示TERT基因可能是偏执型精神分裂症发病过程中一个新的候选基因。染色体6p21-24区含有人类白细胞抗原human1.eukocyteantigen,H1.A)［×z是精神分裂症易感基因的重要位点。Tochigi等［41］分析了26个SNPs及其相应的单倍型，发现TNXB(TenascinX)基因座的SNPrs1.009382和rs204887与精神分裂症的发病相关，而TNXB基因座位于H1.A区N0TCH4基因座的端粒上，这一发现可能为TNXB基因座或N0TCH4基因座的邻近区域与精神分裂症的关联提供支持。然而，在1项小脑端粒长度与精神疾病的研究显示，5号染色体上的SNPrs1.2519633与小脑平均端粒长度关联显著，在校正混杂因素后发现没有关联性，因此研究者提出假设，小脑灰质端粒长度是由多个〃弱效应〃位点决定的［14］0 五、其他神经精神疾病与端粒 目前有关端粒的研究在其他神经精神疾病中均有报道。有研究显示，抑郁症的发病可能与端粒长度缩短有关［42,43］,端粒长度缩短也是阿尔茨海默病的危险因素［44］,阿尔茨海默病患者的认知功能与端粒长度之间具有相关性[45]o此外,端粒长度与双相情感障碍、创伤后应激障碍等精神疾病的相关性也有文献报道。 六、总结与展望 近年来，关于精神分裂症与端粒的研究不仅局限于精神分裂症与端粒长度、端粒酶的相关性，还从精神分裂症的病程、症状学、抗精神病药等不同维度进行研究，然而相关研究仍较少且结果不一致。研究结果的差异提示在精神分裂症中端粒长度及端粒酶活性的调节是一个相对复杂的过程，受多种因素的影响，且精神分裂症作为一种复杂的综合征，临床表现复杂多变，个体之间症状差异较大，其本身便具有一定的异质性，未来应当进行更加全面且具有针对性的探索。有研究显示，端粒与认知功能相关[46],而认知功能障碍是精神分裂症的重要临床特征，但目前关于精神分裂症认知功能与端粒相关遗传机制的研究较少，这给未来的临床研究提供了思路，即通过探索端粒与精神分裂症症状学特别是认知功能之间的相关性及病理机制，将其与精神分裂症的发病、症状、治疗相对应，以更好地指导定制临床诊疗的策略。目前，关于端粒酶活性及编码端粒酶的基因在精神分裂症中的研究相对较少，对端粒酶在分子水平上的具体调控机制仍不清楚,具体关联及机制有待进一步探索。从端粒、端粒酶的角度对精神分裂症进行研究具有一定的前沿性，随着研究证据的补充，其机制将会更加清晰，而端粒作为一种潜在的生物学标志物，将会丰富精神分裂症的生物遗传研究领域，为精神分裂症的诊断与治疗提供新的治疗靶向和个体化治疗方案,推动精神分裂症临床诊疗策略的发展。