药物动力学课件：第四章 药物的分布

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1、2023-3-71第四章第四章 药物的分布药物的分布2023-3-72目目 录录第一节第一节 概概 述述第二节第二节 影响分布的因素影响分布的因素第三节第三节 药物的淋巴系统转运药物的淋巴系统转运第四节第四节 药物的脑内分布药物的脑内分布第五节第五节 药物在红细胞、胎儿和脂肪组织的分布药物在红细胞、胎儿和脂肪组织的分布第六节第六节 药物的体内分布与制剂设计药物的体内分布与制剂设计2023-3-73l掌握药物体内分布过程及其影响因素；掌握药物体内分布过程及其影响因素；l掌握表观分布容积的定义及其重要意义；掌握表观分布容积的定义及其重要意义；l熟悉淋巴系统的基本结构、熟悉药物从血液、组织间熟悉淋巴

2、系统的基本结构、熟悉药物从血液、组织间隙和消化道向淋巴系统转运过程以及主要影响因素；隙和消化道向淋巴系统转运过程以及主要影响因素；l了解药物脑内转运、胎盘转运、红细胞内分布和了解药物脑内转运、胎盘转运、红细胞内分布和 脂肪组织分布的主要影响因素；脂肪组织分布的主要影响因素；l了解微粒给药系统在体内的分布特性及其影响因素了解微粒给药系统在体内的分布特性及其影响因素对新剂型设计的指导意义。对新剂型设计的指导意义。本本 章章 要要 求求2023-3-74第一节第一节 概概 述述（distribution）是指药物从）是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送

3、至体内各脏器、组织、体液和细胞的转送至体内各脏器、组织、体液和细胞的转运过程。运过程。2023-3-75l 药物体内转运的基本过程药物体内转运的基本过程一、组织分布和药效一、组织分布和药效药物与血浆蛋白结合达到平衡游离药物透过毛细血管壁细胞间液，与组织蛋白结合达到平衡游离药物透过细胞膜进入细胞2023-3-76作用部位作用部位 R+D RD D PD D 代谢代谢 非特异性结合非特异性结合 贮存贮存 血浆血浆 D +P D PD分布分布分布分布排泄排泄吸收吸收一般组织一般组织 D药理效应药理效应排泄物排泄物 D+DD：药物；：药物；D：代谢物；：代谢物；P：血浆蛋白；：血浆蛋白；P：组织蛋白；

4、组织蛋白；R：受体：受体药物在体内转运过程和药效的关系药物在体内转运过程和药效的关系2023-3-77血管内血管内组织组织2023-3-78l 分布特征：分布特征：1）与靶组织结合与靶组织结合 -特异性结合特异性结合(药理效应药理效应)2）与药理作用无关的成分结合与药理作用无关的成分结合 -非特异性结合非特异性结合(局部滞留作用局部滞留作用)l 药物从血液向组织器官药物从血液向组织器官分布速度分布速度:取决于血液取决于血液灌流速度和组织器官亲和力灌流速度和组织器官亲和力l 血药浓度和药理效应密切相关血药浓度和药理效应密切相关l 分布影响药物作用的分布影响药物作用的起效时间、持续时间和作起效时间

5、、持续时间和作用强度用强度2023-3-79二、组织分布与化学结构二、组织分布与化学结构 结构差异（脂溶性）结构差异（脂溶性）戊巴比妥与硫喷妥戊巴比妥与硫喷妥 构型差异构型差异 普萘洛尔普萘洛尔、环己烯巴、环己烯巴比妥、布洛芬比妥、布洛芬2023-3-710三、药物的体内分布与蓄积三、药物的体内分布与蓄积l蓄积蓄积：药物长期连续应用时，在机体某些组：药物长期连续应用时，在机体某些组织的药物浓度有逐渐升高的趋势。织的药物浓度有逐渐升高的趋势。l 蓄积产生原因蓄积产生原因:1.药物对某些组织有特殊亲和性药物对某些组织有特殊亲和性2.药物从组织解脱入血的速度比进入组织速度慢药物从组织解脱入血的速度比

6、进入组织速度慢l 蓄积的意义：蓄积的意义：药物贮库药物贮库 和和 药物中毒药物中毒l 举例：举例：地高辛，氯丙嗪，四环素地高辛，氯丙嗪，四环素2023-3-711四、表观分布容积四、表观分布容积1.定义：定义：在假设药物充分分布的前提下，体内全部药物按在假设药物充分分布的前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总容积。血中同样浓度溶解时所需的体液总容积。V=D/C （单位（单位:L 或或L/kg）例例1 静脉注射某药，静脉注射某药，Xo60mg，若初始血药浓度为，若初始血药浓度为15gml，其表观分布容积其表观分布容积V为（为（）A20L B4ml C30L D4L E15L根据初始

7、给药剂量（根据初始给药剂量（X0），以及初始浓度（），以及初始浓度（C0），可以计算），可以计算V答案：答案：D2023-3-7122.表观分布容积的意义意义不代表真实的分布容积，没有生理学意义不代表真实的分布容积，没有生理学意义药物分布的特性参数，评价药物的分布程度药物分布的特性参数，评价药物的分布程度2023-3-713体体 液液体积（体积（L）占体重占体重%细胞内液细胞内液2541细胞间液细胞间液813血浆血浆2.54合合 计计365860Kg成人体液分布例成人体液分布例伊文思兰伊文思兰血浆容积，全血容积血浆容积，全血容积溴离子溴离子细胞外液容积细胞外液容积安替比林安替比林体液总容积体液

8、总容积药物真实分布容积药物真实分布容积2023-3-714C血血=C组组时：在全身体液均匀分布时：在全身体液均匀分布 V=真实分布容积真实分布容积C血血C组组时：药物主要与血浆蛋白结合时：药物主要与血浆蛋白结合 V 真实分布容积真实分布容积3.3.表观分布容积与实际分布容积间的关系表观分布容积与实际分布容积间的关系2023-3-715一些药物在正常人体内的表观分布容积（一些药物在正常人体内的表观分布容积（V Vd d）药物药物V Vd d（L/kgL/kg）药物药物V Vd d（L/kgL/kg）安替比林安替比林0.480.480.700.70萘啶酸萘啶酸0.260.260.450.45异戊巴

9、比妥异戊巴比妥0.500.501.111.11去甲替林去甲替林22.522.556.9056.90地西泮地西泮0.180.181.301.30保泰松保泰松0.040.040.150.15生长激素生长激素0.0710.0710.0930.093普鲁卡因胺普鲁卡因胺1.741.742.222.22肝素肝素0.0550.0550.0590.059茶茶 碱碱0.330.330.740.74胰岛素胰岛素0.0540.0540.1120.112华法林华法林0.090.090.240.24利多卡因利多卡因0.580.581.911.91Vd的下限为的下限为0.041L/kg（相当于血浆容积），（相当于血浆容

10、积），上限则可超过上限则可超过20L/kg2023-3-716目目 录录第一节第一节 概概 述述第二节第二节 影响分布的因素影响分布的因素第三节第三节 药物的淋巴系统转运药物的淋巴系统转运第四节第四节 药物的脑内分布药物的脑内分布第五节第五节 药物在红细胞、胎儿和脂肪组织的分布药物在红细胞、胎儿和脂肪组织的分布第六节第六节 药物的体内分布与制剂设计药物的体内分布与制剂设计2023-3-717第二节第二节 影响分布的因素影响分布的因素一、血液循环与血管透过性的影响一、血液循环与血管透过性的影响二、药物血浆蛋白结合力的影响二、药物血浆蛋白结合力的影响三、药物理化性质的影响三、药物理化性质的影响四、

11、药物与组织亲和力的影响四、药物与组织亲和力的影响五、药物相互作用的影响五、药物相互作用的影响2023-3-718一、血液循环与血管通透性的影响一、血液循环与血管通透性的影响l血液循环：取决于循环速度和灌注速率血液循环：取决于循环速度和灌注速率组组 织织重量重量(占体重的占体重的%)%)心脏每搏心脏每搏输出量的输出量的%血流量血流量(ml/100g(ml/100g组织组织min)min)循环快的脏器循环快的脏器 脑脑 肝肝 肾肾 循环中等程度的组织循环中等程度的组织 肌肉肌肉 皮肤皮肤 循环慢的组织循环慢的组织 脂肪组织脂肪组织 结缔组织结缔组织2 22 20.40.440407 715157

12、715154545242415155 52 21 155551651654504503 35 51 11 1具有不同循环速度的人体各组织的血流量具有不同循环速度的人体各组织的血流量血管通透性为前提血管通透性为前提2023-3-719l 血管通透性：血管通透性：药物透过毛细血管壁的方式有：药物透过毛细血管壁的方式有：被动扩散：大部分药物被动扩散：大部分药物 微孔途径：小分子药物（微孔途径：小分子药物（分子量分子量200800）不同组织生理，病理状态下血管通透性不同不同组织生理，病理状态下血管通透性不同 肝窦血管通透性高，脑血管通透性低肝窦血管通透性高，脑血管通透性低 炎症，肿瘤病理条件下，血管通

13、透性高炎症，肿瘤病理条件下，血管通透性高2023-3-720二、药物与血浆蛋白结合对分布的影响二、药物与血浆蛋白结合对分布的影响l 药物和体内蛋白反应生成药物和体内蛋白反应生成药物药物-蛋白质复合物蛋白质复合物的过的过程称为药物程称为药物-蛋白结合（蛋白结合（drug-protein binding）l 常见的结合蛋白：常见的结合蛋白：白蛋白（清蛋白）白蛋白（清蛋白）1-酸性糖蛋白酸性糖蛋白(AAG)脂蛋白脂蛋白2023-3-721（一）蛋白结合与体内分布（一）蛋白结合与体内分布l 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率)(f1fbbDKnPnPDDDf1f1fbfDKnPDKDDDDf和和nP是影响血

14、浆蛋白结合率的重要因素是影响血浆蛋白结合率的重要因素)(bb21DnPDDkkKf结合常数结合常数K值越大，药物与蛋白质结合能力越强值越大，药物与蛋白质结合能力越强2023-3-722血浆蛋白 转运速度转运速度取决于血液中游离型药物浓度取决于血液中游离型药物浓度 蛋白结合的蛋白结合的可逆性、饱和性、竞争性可逆性、饱和性、竞争性 蛋白结合可作为蛋白结合可作为药物贮库药物贮库 置换现象置换现象l 血浆蛋白结合的特点血浆蛋白结合的特点2023-3-7232023-3-724 （二）蛋白结合与药效（二）蛋白结合与药效 可降低药物的分布与消除速度，延长作用时间可降低药物的分布与消除速度，延长作用时间 有

15、减毒和保护机体的作用有减毒和保护机体的作用 血浆游离药物浓度和药物疗效血浆游离药物浓度和药物疗效2023-3-725（三）影响药物与蛋白结合因素（三）影响药物与蛋白结合因素 药物理化性质药物理化性质 给药剂量给药剂量 药物蛋白亲和力药物蛋白亲和力 药物相互作用药物相互作用 动物种差动物种差 性别差异性别差异 生理、病理状态（年龄，肝肾功能不全）生理、病理状态（年龄，肝肾功能不全）2023-3-726三、药物理化性质对药物分布的影响三、药物理化性质对药物分布的影响l被动转运：脂溶性、分子量、解离度被动转运：脂溶性、分子量、解离度l媒介转运：蛋白结合、分子结构媒介转运：蛋白结合、分子结构 l胞饮与

16、吞噬作用胞饮与吞噬作用：分子量和微粒：分子量和微粒l制剂因素使药物络合、增溶、微粒化、胶制剂因素使药物络合、增溶、微粒化、胶体化以及乳化后可影响药物在体内的分布体化以及乳化后可影响药物在体内的分布2023-3-727四、药物与组织亲和力的影响四、药物与组织亲和力的影响 不同组织对药物的亲和力不同组织对药物的亲和力 如蛋白、脂肪、如蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖等与、酶以及粘多糖等与 药物非特异性结合，引起特征分布药物非特异性结合，引起特征分布 贮存方式贮存方式 维持药效维持药效 积蓄中毒积蓄中毒2023-3-728五、药物相互作用对分布的影响五、药物相互作用对分布的影响 竞争结合作用竞争结合

17、作用 对低分布容积和高蛋白结合率的药物影响大对低分布容积和高蛋白结合率的药物影响大 主要影响分布容积、半衰期、清除率、受体结合主要影响分布容积、半衰期、清除率、受体结合量，最终导致药效和毒性的改变量，最终导致药效和毒性的改变 药物与血浆蛋白结合的程药物与血浆蛋白结合的程度：度：高度结合率高度结合率 80%中度结合率中度结合率 50%低度结合率低度结合率 20%2023-3-729目目 录录第一节第一节 概概 述述第二节第二节 影响分布的因素影响分布的因素第三节第三节 药物的淋巴系统转运药物的淋巴系统转运第四节第四节 药物的脑内分布药物的脑内分布第五节第五节 药物在红细胞、胎儿和脂肪组织的分布药

18、物在红细胞、胎儿和脂肪组织的分布第六节第六节 药物的体内分布与制剂设计药物的体内分布与制剂设计2023-3-730淋巴转运的意义淋巴转运的意义 特定物质如特定物质如脂肪、蛋白质类大分子体内转运脂肪、蛋白质类大分子体内转运必必须依赖淋巴系统须依赖淋巴系统 传染病、炎症、癌症转移使淋巴系统成为病灶传染病、炎症、癌症转移使淋巴系统成为病灶时，必须使药物向淋巴系统分布时，必须使药物向淋巴系统分布 药物经由淋巴转运可药物经由淋巴转运可避开肝脏首过避开肝脏首过作用作用第三节第三节 药物的淋巴系统转运药物的淋巴系统转运2023-3-7312023-3-7322023-3-733一、淋巴循环与淋巴管的构造一、

19、淋巴循环与淋巴管的构造l 一端封闭的盲管，通透性更大一端封闭的盲管，通透性更大 内有瓣膜防止淋巴倒流内有瓣膜防止淋巴倒流l 成分同组织液类似，成分同组织液类似，蛋白质含量较低蛋白质含量较低l 淋巴结控制淋巴流动，淋巴结控制淋巴流动，内有吞噬细胞内有吞噬细胞l 流速流速1.0-1.6ml/（kgh）流入血管量流入血管量1-2L/天天2023-3-734二、药物从血液向淋巴液的转运二、药物从血液向淋巴液的转运 药物由毛细血管进入淋巴管的限速因素药物由毛细血管进入淋巴管的限速因素:是通透是通透性较小的毛细血管壁。性较小的毛细血管壁。药物从毛细血管向末梢组织淋巴液的转运速度药物从毛细血管向末梢组织淋巴

20、液的转运速度：肝肠颈部皮肤肌肉肝肠颈部皮肤肌肉 大分子药物的转运大分子药物的转运:可用淋巴药物浓度可用淋巴药物浓度(CL)和血和血浆药物浓度浆药物浓度(CP)的比值的比值R来表示来表示 L为淋巴流量；为淋巴流量；P为透过性为透过性;S为表面积为表面积PSLPSCCRPL2023-3-735三、药物从组织液向淋巴液的转运三、药物从组织液向淋巴液的转运 药物从组织液向淋巴液的转运药物从组织液向淋巴液的转运:主要取决于药物的性主要取决于药物的性质和分子量的大小质和分子量的大小 分子量大于分子量大于5000的药物主要经淋巴转运的药物主要经淋巴转运,分子量分子量5000以下的药物主要经血液转运以下的药物

21、主要经血液转运 脂质体、微球、毫微粒、复合乳剂等载体制剂淋巴脂质体、微球、毫微粒、复合乳剂等载体制剂淋巴分布的倾向性高分布的倾向性高，不同乳剂给药的淋巴浓度以不同乳剂给药的淋巴浓度以W/O/W型型W/O型型O/W型为序型为序。2023-3-736四、药物从消化管向淋巴液的转运四、药物从消化管向淋巴液的转运l 口服或直肠给药时口服或直肠给药时 大部分直接进入血液，大部分直接进入血液，2%进入淋巴液进入淋巴液l 大分子物质通过肠管时，以淋巴转运为主大分子物质通过肠管时，以淋巴转运为主2023-3-737目目 录录第一节第一节 概概 述述第二节第二节 影响分布的因素影响分布的因素第三节第三节 药物的

22、淋巴系统转运药物的淋巴系统转运第四节第四节 药物的脑内分布药物的脑内分布第五节第五节 药物在红细胞、胎儿和脂肪组织的分布药物在红细胞、胎儿和脂肪组织的分布第六节第六节 药物的体内分布与制剂设计药物的体内分布与制剂设计2023-3-738一、脑一、脑 脊脊 液液二、血脑屏障二、血脑屏障三、药物由血液向中枢神经系统转运三、药物由血液向中枢神经系统转运四、提高药物脑内分布的方法四、提高药物脑内分布的方法第四节第四节 药物的脑内分布药物的脑内分布2023-3-739脑脊液循环脑脊液循环2023-3-740 脑脊液充满于脑室与蛛网膜下隙脑脊液充满于脑室与蛛网膜下隙 成人脑脊液总量约为成人脑脊液总量约为1

23、20 ml 脑脊液中蛋白质含量比血浆少得多，其他成分脑脊液中蛋白质含量比血浆少得多，其他成分 差别不大，差别不大，脑脊液脑脊液pH值比血浆偏酸值比血浆偏酸0.1。一、脑一、脑 脊脊 液液2023-3-741二、血脑屏障的概念二、血脑屏障的概念 脑组织对外来物质有选择的摄取的能力脑组织对外来物质有选择的摄取的能力称为称为血脑屏障血脑屏障（blood-brain barrier BBB），其功能在于保护中枢神经系统使其），其功能在于保护中枢神经系统使其具有稳定的化学环境。具有稳定的化学环境。2023-3-742脑屏障的生理基础：脑屏障的生理基础：神经胶质细胞神经胶质细胞 无膜孔的毛细血管壁无膜孔的

24、毛细血管壁 脂质屏障脂质屏障脑屏障的种类：脑屏障的种类：血液血液-脑组织屏障脑组织屏障 血液血液-脑脊液屏障脑脊液屏障 脑脊液脑脊液-脑屏障脑屏障2023-3-743三、药物由血液向中枢神经系统转运三、药物由血液向中枢神经系统转运药物的油水分配系数：决定性因素药物的油水分配系数：决定性因素药物分子大小、解离度药物分子大小、解离度血浆蛋白结合血浆蛋白结合葡萄糖、氨基酸的主动转运葡萄糖、氨基酸的主动转运2023-3-7441.颈动脉灌注高渗甘露醇溶液颈动脉灌注高渗甘露醇溶液2.对药物结构进行改造，增加化合物脂溶性。对药物结构进行改造，增加化合物脂溶性。3.制备纳米载药系统粒，粒径小于制备纳米载药系

25、统粒，粒径小于100nm，对纳米粒进，对纳米粒进 行表面进行聚乙二醇修饰行表面进行聚乙二醇修饰4.利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体，如氨利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体，如氨 基酸载体、己糖载体、单羧酸载体等，在载药微粒表基酸载体、己糖载体、单羧酸载体等，在载药微粒表 面连接上相应的配体，促进药物透过血脑屏障。面连接上相应的配体，促进药物透过血脑屏障。5.通过鼻腔途径给药，嗅神经通路、嗅黏膜上皮通路、通过鼻腔途径给药，嗅神经通路、嗅黏膜上皮通路、血液循环通路。血液循环通路。四、提高药物脑内分布的方法四、提高药物脑内分布的方法2023-3-745目目 录录第一节第一节 概概 述述

26、第二节第二节 影响分布的因素影响分布的因素第三节第三节 药物的淋巴系统转运药物的淋巴系统转运第四节第四节 药物的脑内分布药物的脑内分布第五节第五节 药物在红细胞、胎儿和脂肪组织的分布药物在红细胞、胎儿和脂肪组织的分布第六节第六节 药物的体内分布与制剂设计药物的体内分布与制剂设计2023-3-746一、药物在红细胞内的分布一、药物在红细胞内的分布二、药物的胎儿内分布二、药物的胎儿内分布三、药物的脂肪组织分布三、药物的脂肪组织分布第五节第五节 药物在红细胞、胎儿和脂肪组织的分布药物在红细胞、胎儿和脂肪组织的分布2023-3-747一、药物在红细胞内的分布一、药物在红细胞内的分布 意义：红细胞常被用

27、作生物膜的物质转运模型，意义：红细胞常被用作生物膜的物质转运模型，需要了解其转运机制需要了解其转运机制 红细胞的物质转运包括红细胞的物质转运包括被动扩散、促进扩散、被动扩散、促进扩散、主动转运主动转运 等三种转运机制等三种转运机制 体外药物的红细胞转运：和解离度和脂溶性有关体外药物的红细胞转运：和解离度和脂溶性有关 体内药物的红细胞转运：还取决于蛋白结合率体内药物的红细胞转运：还取决于蛋白结合率2023-3-748二、药物的胎儿内分布二、药物的胎儿内分布 胎盘构造和胎盘构造和 胎儿血液循环胎儿血液循环2023-3-749胎盘屏障胎盘屏障合滋胞养层细胞合滋胞养层细胞2023-3-750 胎盘中药

28、物转运胎盘中药物转运胎盘屏障胎盘屏障 影响转运因素：影响转运因素：药物理化性质如脂溶性、解离度、分子量等药物理化性质如脂溶性、解离度、分子量等 药物蛋白结合率药物蛋白结合率 胎盘生理状况如血流量、代谢；胎盘生理状况如血流量、代谢；药物在孕妇体内的分布特征药物在孕妇体内的分布特征 胎儿内分布胎儿内分布 血脑屏障不完善血脑屏障不完善;血浆蛋白含量低血浆蛋白含量低2023-3-751三、药物的脂肪组织分布三、药物的脂肪组织分布 脂肪组织内的药物分布会降低某些药物如农药、脂肪组织内的药物分布会降低某些药物如农药、杀虫剂等毒物的杀虫剂等毒物的血药浓度从而减轻机体毒性血药浓度从而减轻机体毒性。药物脂溶性高

29、利于在脂肪中的分布和蓄积，由药物脂溶性高利于在脂肪中的分布和蓄积，由于脂肪组织中血管较少并且流速较慢，体内脂于脂肪组织中血管较少并且流速较慢，体内脂肪可以有肪可以有药物贮库药物贮库作用。作用。2023-3-752目目 录录第一节第一节 概概 述述第二节第二节 影响分布的因素影响分布的因素第三节第三节 药物的淋巴系统转运药物的淋巴系统转运第四节第四节 药物的脑内分布药物的脑内分布第五节第五节 药物在红细胞、胎儿和脂肪组织的分布药物在红细胞、胎儿和脂肪组织的分布第六节第六节 药物的体内分布与制剂设计药物的体内分布与制剂设计2023-3-753第六节第六节 药物的体内分布与制剂设计药物的体内分布与制

30、剂设计微粒系统给药后的体内分布过程微粒系统给药后的体内分布过程1.在血液中分布，并随血液进行全身循环。在此过程中微在血液中分布，并随血液进行全身循环。在此过程中微粒会和血浆蛋白结合；会被巨噬细胞吞噬或被酶降解。粒会和血浆蛋白结合；会被巨噬细胞吞噬或被酶降解。2.穿过血管壁，在组织间隙积聚。穿过血管壁，在组织间隙积聚。3.通过细胞的内化作用向细胞内转运。通过细胞的内化作用向细胞内转运。4.细胞核内转运。细胞核内转运。一、微粒给药系统在血液循环中的处置一、微粒给药系统在血液循环中的处置2023-3-7542023-3-755二、影响微粒给药系统体内分布的因素二、影响微粒给药系统体内分布的因素（一）

31、细胞对微粒的作用（一）细胞对微粒的作用 膜间转运和接触释放膜间转运和接触释放吸附；融合吸附；融合内吞内吞2023-3-756（二）粒径对分布的影响（二）粒径对分布的影响粒径大于粒径大于7m：被最小的肺血管机械地截留：被最小的肺血管机械地截留粒径小于粒径小于7m：被肝和脾中的单核巨噬细胞摄取：被肝和脾中的单核巨噬细胞摄取粒径小于粒径小于0.2m：大大增加进入体循环分布的量：大大增加进入体循环分布的量粒径小于粒径小于0.01m：可进入骨髓：可进入骨髓2023-3-757带正电的微粒带正电的微粒 很容易被白细胞吸附和吞噬很容易被白细胞吸附和吞噬带负电的微粒带负电的微粒 则由于排斥作用不易被白细胞吞噬

32、则由于排斥作用不易被白细胞吞噬微粒的表面微粒的表面电势电势 可影响其和血浆蛋白的结合可影响其和血浆蛋白的结合微粒表面负电势的绝对值越高，越易被血小板附着微粒表面负电势的绝对值越高，越易被血小板附着微粒表面的电荷对药物的细胞内转运具有重要意义微粒表面的电荷对药物的细胞内转运具有重要意义（三）电荷对分布的影响（三）电荷对分布的影响2023-3-758 微粒给药系统的材料大都为高分子聚合物，微粒给药系统的材料大都为高分子聚合物，受各种酶催化可发生降解反应受各种酶催化可发生降解反应 如胰蛋白酶、淀粉酶等如胰蛋白酶、淀粉酶等（三）微粒的生物降解对体内分布的影响（三）微粒的生物降解对体内分布的影响2023

33、-3-759 血管通透性发生改变，会明显影响微粒系统的分布血管通透性发生改变，会明显影响微粒系统的分布 小于小于200纳米的微粒在炎症组织部位的分布明显增加纳米的微粒在炎症组织部位的分布明显增加，可利用这一特性研究各种抗炎药物的微粒给药系统。可利用这一特性研究各种抗炎药物的微粒给药系统。（四）病理生理状况对分布的影响（四）病理生理状况对分布的影响 EPR效应效应(Enhancing permeability and retaintion)：纳米粒能穿透肿瘤的毛细血管壁的纳米粒能穿透肿瘤的毛细血管壁的“缝隙缝隙”进入肿瘤组进入肿瘤组织，而肿瘤组织的淋巴系统回流不完善，造成粒子在肿织，而肿瘤组织的

34、淋巴系统回流不完善，造成粒子在肿瘤部位蓄积瘤部位蓄积2023-3-760EPR效应2023-3-761三、微粒给药系统的制剂设计三、微粒给药系统的制剂设计1根据根据微粒分布特性微粒分布特性进行给药系统设计进行给药系统设计2根据根据微粒粒径微粒粒径进行给药系统设计进行给药系统设计3对微粒进行对微粒进行结构修饰结构修饰的给药系统设计的给药系统设计4根据根据物理化学原理物理化学原理的微粒给药系统设计的微粒给药系统设计 2023-3-7621 1根据微粒分布特性进行给药系统设计根据微粒分布特性进行给药系统设计 锑剂和砷剂锑剂和砷剂:脂质体包裹脂质体包裹治疗利什曼病治疗利什曼病 毒性毒性疗效疗效 阿霉素

35、：脂质体包裹阿霉素：脂质体包裹化疗；毒性化疗；毒性疗效疗效2023-3-7632根据微粒粒径进行给药系统设计根据微粒粒径进行给药系统设计 较大微粒（较大微粒（12-44m）：肺靶向分布）：肺靶向分布 0.5-0.7m的微粒：肝和脾靶向分布的微粒：肝和脾靶向分布 小于小于0.2m的微粒：减少吞噬作用，的微粒：减少吞噬作用，增加作用部位的分布增加作用部位的分布 小于小于0.1m的纳米粒：增加脑内转运的纳米粒：增加脑内转运2023-3-7643对微粒进行结构修饰的给药系统设计对微粒进行结构修饰的给药系统设计聚乙二醇（聚乙二醇（PEG）的修饰和靶向头基的修饰）的修饰和靶向头基的修饰2023-3-7654根据物理化学原理的微粒给药系统设计根据物理化学原理的微粒给药系统设计 磁性微粒的设计磁性微粒的设计 热敏微粒的设计热敏微粒的设计 pH敏感性微粒的设计敏感性微粒的设计 2023-3-766小小 结：结：概念：分布、蓄积、表观分布容积、血脑屏障、表观分布容积的意义及计算；熟悉：影响分布的因素，包括：血液循环与血管通透性、血浆蛋白结合率、药物理化性质、组织亲和力、药物相互作用等的影响；药物的淋巴系统转运；了解：药物的脑内分布；药物的胎儿内分布、脂肪组织分布、体内分布与制剂设计2023-3-767The end