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1、内质网应激与氧化应激：恶性循环还是双刃剑？邱艳丽;李巧稚;郑亚琴;李倩【摘要】目的综述内质网应激与氧化应激之间相互作用关系的研究进展.探讨氧化 应激与内质网应激相互作用诱发相关疾病的机制.方法阅读国内外文献数据库中相 关文献，尤其是近年来关于氧化应激与内质网之间关系的文献，结合临床，从疾病诱发 机制等方面对文献进行整理和综述.结果根据疾病背景，促进细胞存活的治疗策略主 要在于加强保护未折叠蛋白反应(UPR)信号响应,衰减内质网应激水平，或者灭活 UPR促凋亡化合物;而从氧化应激出发，控制氧化应激水平，减弱内质网应激是控制疾 病发作的重要方法.结论本文对两种应激关系的研究近况进行整理总结，为相关
2、疾病 发病机制的深入研究和临床应用提供理论依据.【期刊名称】实用药物与临床 【年(卷)，期】2016(019)008 【总页数】5页(P1037-1041) 【关键词】内质网应激;氧化应激;相互作用 【作者】邱艳丽;李巧稚;郑亚琴;李倩【作者单位】哈尔滨医科大学药学院,哈尔滨150081;哈尔滨医科大学药学院，哈尔 滨150081;哈尔滨医科大学药学院,哈尔滨150081;哈尔滨医科大学药学院,哈尔滨 150081【正文语种】中文内质网(Endoplasmic reticulum , ER)是一种存在于真核细胞中的细胞器，主要负 责合成、折叠、修饰和转运蛋白。此外，ER在保持固醇类、脂质类和碳
3、水化合物 生物合成及体内Ca2+平衡等方面也具有重要作用。只有正确的折叠蛋白才能从 ER转运至高尔基体中。任何干扰氧化还原的调控都能够导致内质网应激 (Endoplasmic reticulum stress，ERS)，其中未折叠蛋白反应(Unfolded protein response，UPR)是细胞内的信号传导途径，调节ER蛋白质折叠，会导致错误折 叠，改变蛋白质稳态。研究表明，ER蛋白质氧化的副产物中蛋白质折叠和活性氧 (Reactive oxygen species，ROS)的产生有密切联系。氧化应激(Oxidative stress，OS)时，UPR激活是一个自适机制，以维护细胞的
4、功能和存活。持续OS 和蛋白质错误折叠会引起凋亡级联，在多种疾病(包括糖尿病、动脉粥样硬化和神 经系统变性疾病的发病机制中发挥主导作用)，然而，ERS诱发疾病的发病机制仍 不明确，研究表明其与OS有关。本文对ERS与OS之间相互作用诱发疾病的相 关机制作初步概述，现报道如下。内质网修饰蛋白的常见方法包括N-糖基化、二硫键形成和低聚，此过程需要分子 伴侣。常见的分子伴侣包括：蛋白质二硫键异构酶(PDI)、ERp29、热休克蛋白70 家族成员(BiP/GRP78)、钙联接蛋白(CRT)、钙网蛋白和肽基异构酶家族1。ERS 可以与OS、炎症反应及蛋白质合成降解等多种信号通路偶联，通过偶联下游的多 种
5、信号分子对细胞的代谢、氧化和抗氧化、蛋白质合成和降解、增殖与凋亡、炎症 反应等生理病理活动进行调控2。因此，ER是细胞质量控制的检查点。常见的 ERS主要激活3条信号通路：UPR、超负荷反应(Endoplasmic reticulum overload response，EOR)和固醇调节级联反应。在真核细胞中，UPR被3个ER 跨膜蛋白激活：PERK(双链RNA依赖的蛋白激酶样内质网激酶)、IRE1(需肌醇酶 1)和ATF6(激活转录因子)。在非应激和正常的生理条件下，这些蛋白处于不活跃 的状态，与ER的分子伴侣BIP/GRP78相结合。当ER应激时，BIP/GRP78与3 个ER跨膜蛋白解
6、离，导致UPR激活3。ERS后可引起内质网腔中错误折叠和未 折叠蛋白的聚集，破坏内质网内Ca2+动态平衡。在转基因小鼠的研究中发现， UPR途径与许多生理过程和疾病相关4-5，引起人们关注6。氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如ROS和活性氮自由 基(Reactive nitrogen species，RNS)产生过多，氧化程度超出氧化物的清除，氧 化系统和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤。即体内氧化与抗氧化系统失衡，倾 向氧化，导致中性粒细胞炎性浸染，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。细 胞中ROS的内源性来源主要为线粒体电子传递链(mETC)，有氧呼吸的过程中，正 常
7、情况下，O2主要在线粒体呼吸链末端氧化酶的作用下还原成H2O,只有少量 02- (2%3%)从电子传递链上泄露出来，但在病理状态时，会有大量O 2-泄露出 来除mETC外，低水平ROS是由膜定位的NADPH氧化酶(NoX)、过氧化物酶 和细胞色素P450系统产生的7-10。有研究显示，在胸腺癌细胞中，白蔹素(AMP)会增加ROS的产生，诱导由ERS产 生的GRP78和CHOP的表达。ROS清除剂NAC阻断ROS产生时，大大降低了 AMP诱导的GRP78和CHOP的表达，说明ROS的生成拮抗了由AMP诱导的 ERS的上游物质。通过RNA干扰，对抗CHOP产生的UPR通路，明显抑制了 ROS的产生
8、。表明AMP诱导的ROS能诱发下游的UPR激活和ER应激，增加 ROS的产量。虽然准确的潜在机制尚不明确，但研究表明，OS和ERS可能会形 成恶性循环16。所有细胞器中均可以产生ROS，最终导致蛋白质损害。此外，生物系统暴露于各 种OS条件下会导致细胞水平的氧化修饰蛋白、脂质和核酸增加，随后诱发疾病发 展，引起认知功能和代谢完整性受损。研究表明，蛋白质折叠和ROS的产生密切 相关，如内质网应激可以引起ROS的生成，氧化应激可以通过引起UPR反应， 保护细胞功能，并维持其存活。另外，神经学研究表明，6-羟基多巴胺引起的氧 化可能会引起内质网应激或UPR，最终导致细胞死亡。氧化应激与内质网应激作
9、用可以互为因果33。发生在ER中的氧化蛋白质折叠以及蛋白质折叠扰动会引起 损害，改变氧化还原状态；活性氧的产生可直接或间接（或两者）影响ER稳态和蛋 白质折叠。结果表明，OS和氧化蛋白质折叠之间的关系可能为今后研究的主要领 域34。在多种疾病中，ER功能障碍是重要的影响因素，可调节细胞存活和细胞死亡的机 制。根据疾病背景，促进细胞存活的治疗策略可能包括加强保护UPR信号响应， 衰减ER应激水平，或者灭活UPR促凋亡化合物；而从OS出发，控制OS水平、 减弱ERS是控制疾病发作的重要方法。目前，ERS和OS的相互作用机制尚不明 确。需要进一步研究其对体内蛋白质折叠、错误折叠和分泌的影响，阐明蛋白质错 误折叠可能导致OS及细胞凋亡的机制；针对此领域的深入研究有助于理解ERS 和OS的相互作用，及其如何被整合到其他细胞信号途径中；对蛋白质错误折叠和 OS之间关系的研究可促进药物制剂的发展；加强ERS和OS信号途径机制的理解， 可能有助于相关疾病的选择性、特异性药物的开发。
内质网应激与氧化应激恶性循环还是双刃剑
