药物毒理学药物对肝脏的毒性作用学习教案

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1、会计学1第一页，共31页。第1页/共31页第二页，共31页。五五四四三三二二一一肝脏损伤肝脏损伤(snshng)的生理学基础的生理学基础药物药物(yow)对肝脏损伤的类型对肝脏损伤的类型常见常见(chn jin)肝毒性药物肝毒性药物肝损伤的评价肝损伤的评价肝脏损伤的组织形态学肝脏损伤的组织形态学第2页/共31页第三页，共31页。第3页/共31页第四页，共31页。1.肝脏能容纳30%循环血量，通常总血量的10%-15%存在于肝脏中，因此血药浓度与肝脏中药物浓度密切相关2.经口服或动物腹腔(fqing)给药后，肝脏处于具有潜在毒性作用药物的最高 浓度中3.肝脏具有对药物代谢的首关效应4.药物对胆汁

2、形成有干预时，可导致胆汁淤积或其他相关肝脏毒性第4页/共31页第五页，共31页。肝功能种类肝功能种类 例子例子功能损害的后果功能损害的后果营养稳态营养稳态糖合成与储存糖合成与储存胆固醇合成胆固醇合成低血糖、意识模糊低血糖、意识模糊低胆固醇低胆固醇颗粒滤过颗粒滤过肠道细菌产物，如内毒素肠道细菌产物，如内毒素内毒素血症内毒素血症蛋白质合成蛋白质合成凝血因子凝血因子白蛋白白蛋白转运蛋白转运蛋白出血出血低蛋白血症、腹水低蛋白血症、腹水脂肪肝脂肪肝生物转化与解毒生物转化与解毒胆红素和氨胆红素和氨类固醇激素类固醇激素外源性化学物外源性化学物黄疸、高血氨肝昏迷黄疸、高血氨肝昏迷男性第二性征丧失男性第二性征丧

3、失药物代谢减低药物代谢减低胆汁形成与排泄胆汁形成与排泄胆汁酸依赖性食物脂质和维生素摄取胆汁酸依赖性食物脂质和维生素摄取胆红素与胆固醇胆红素与胆固醇金属如铜、锰金属如铜、锰外源化学物外源化学物脂肪泻、营养不良、维生素缺乏脂肪泻、营养不良、维生素缺乏黄疸、高胆固醇血症黄疸、高胆固醇血症金属诱发的神经毒性金属诱发的神经毒性药物清除迟缓药物清除迟缓第5页/共31页第六页，共31页。中央(zhngyng)静脉肝腺泡三带门管区(un q)肝动脉(dngmi)门静脉胆小管肝小叶三区肝小叶三区二二 第6页/共31页第七页，共31页。腺泡分带现象(xinxing)及意义1）肝细胞各组分水平沿腺泡区带呈浓度梯度分

4、布(fnb) 氧浓度： 1带2带3带 胆盐浓度：1带2带3带2）蛋白质水平沿腺泡区带呈异质性分布二 第7页/共31页第八页，共31页。 肝细胞：毒性化学物的主要肝细胞：毒性化学物的主要(zhyo)(zhyo)靶点靶点 内皮细胞：内皮细胞： 库普弗细胞：免疫系统的一部分库普弗细胞：免疫系统的一部分 星形细胞：胶原生成，星形细胞：胶原生成，VAVA的储存的储存 隐窝细胞隐窝细胞肝内细胞肝内细胞(xbo)第8页/共31页第九页，共31页。）液体和离子(lz)：直接扩散）胆酸：细胞内转运）药物，代谢物：MOAT和 MDR-P糖蛋白载体）清蛋白：胞饮和胞内转运四种四种(s zhn)形成方式：形成方式：排

5、泄与贮存排泄与贮存p胆管：ATPATP依赖性收缩 排出受阻 肝脏损伤p 胆囊：贮存，重吸收第9页/共31页第十页，共31页。 部 位 典型肝毒物 部位特异性的解释 带肝细胞 带肝细胞 血窦内皮细胞 库普弗细胞 Ito细胞 胆管细胞铁（超载）丙烯醇CCl4 对乙酰氨基酚环磷酰胺内毒素维生素A乙醇（慢性）优先摄取及氧含量高氧依赖性活化，氧含量高P450同工酶浓度高P450同工酶浓度高对有毒中间代谢产物更敏感优先摄取和活化优先贮存和吞食部位激活并转化为胶原合成细胞胆汁中活性中间代谢物浓度高影响典型肝毒物部位(bwi)特异性损伤因素第10页/共31页第十一页，共31页。三、肝损伤(snshng)的类型

6、 1）肝细胞坏死 2）脂肪肝 3）胆汁淤积(yj) 4）肝脏血管损伤 5）肝纤维化 6）过敏性肝炎 7）肝肿瘤第11页/共31页第十二页，共31页。第12页/共31页第十三页，共31页。共同(gngtng)特征：反复接触毒物（通常是药物）形成了药物-蛋白 质加合物其 他：1 线粒体损伤； 2 细胞骨架损坏：半乳糖胺通过耗竭膜蛋白合成 必须的三磷酸尿苷造成细胞死亡 第13页/共31页第十四页，共31页。第14页/共31页第十五页，共31页。功能：参与能量代谢和ATP合成，钙的储存和释放；损伤：水盐调节功能障碍，镜下可见水肿；线粒体膜扭曲破 裂，线粒体片密度改变(gibin)；药物：四氯化碳、可卡

7、因；（二）质 膜功能：包绕肝细胞，维持细胞浆和外环境间离子平衡(pnghng)；损伤：水进入细胞净运动，造成细胞肿胀；质膜起泡；药物：对乙酰氨基酚，乙醇，汞制剂，鬼笔环肽 第15页/共31页第十六页，共31页。功能：合成蛋白(dnbi)和磷脂；药物生物转化的部位；释放钙离子；损伤：内质网形态膨胀；药物：对乙酰氨基酚、四氯化碳、可卡因；（三）内质网损伤(snshng)：与细胞核结合并产生诱变，活化核酸内切酶，核内染 色质错排 药物：如黄曲霉素B、半乳糖胺、亚硝胺（四）细胞核（四）细胞核功能：含消化酶系如蛋白(dnbi)水解酶损伤：数量和体积增加（五）溶酶体第16页/共31页第十七页，共31页。概

8、念：概念： 脂质积聚含量超过总重量脂质积聚含量超过总重量5 5特点：特点：1 1 肝急性中毒的常见肝急性中毒的常见2 2 停药后可逆，不引起肝细胞坏死；停药后可逆，不引起肝细胞坏死；3 3 脂肪变性部位脂肪变性部位: : 与药物引起坏死相似与药物引起坏死相似(xin s)(xin s)。脂肪。脂肪变性可单独出现，也变性可单独出现，也 可与肝细胞坏死共同出现。可与肝细胞坏死共同出现。第17页/共31页第十八页，共31页。分分 类：类： 微泡性脂肪变性(binxng)： （药物：四环素、丙戊酸钠 抗病毒核苷、等）第18页/共31页第十九页，共31页。第19页/共31页第二十页，共31页。概念：胆汁

9、生成量下降或胆汁中某一溶质（如胆红素）分泌障碍。概念：胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质（如胆红素）分泌障碍。 生化特征：某些正常生化特征：某些正常(zhngchng)(zhngchng)情况下在胆汁中浓缩的化合物（尤其是胆盐和胆红情况下在胆汁中浓缩的化合物（尤其是胆盐和胆红 素）的血清含量升高。素）的血清含量升高。 原因原因: : 胆管系统完整性受损胆管系统完整性受损, ,胆汁形成与分泌障碍胆汁形成与分泌障碍药物药物(yow)(yow)：伴肝：伴肝 坏死：氯丙嗪、红霉素；坏死：氯丙嗪、红霉素； 不伴肝坏死：避孕药、同化类激素不伴肝坏死：避孕药、同化类激素 其他其他 药物药物(yow)(yow)：

10、巴比妥类、阿米替林、卡马西平、丙米嗪、西米替：巴比妥类、阿米替林、卡马西平、丙米嗪、西米替 丁苯妥英、丙氯拉嗪、甲苯磺丁脲、醋竹桃霉素、丁苯妥英、丙氯拉嗪、甲苯磺丁脲、醋竹桃霉素、 乙醇、甲基睾酮。乙醇、甲基睾酮。 第20页/共31页第二十一页，共31页。 坏死坏死 纤维变性纤维变性区带区带3 3的细胞最易受损的细胞最易受损窦状隙支持膜脆弱化窦状隙支持膜脆弱化第21页/共31页第二十二页，共31页。 有害因素： 长期饮酒(yn ji)；含砷的药物和甲氨蝶呤；甲基多巴、异烟肼 双氯芬酸（慢性活动性肝炎，如不及时停药，也可导致肝硬化） 维生素A （作用于Ito细胞，肝纤维化）第22页/共31页第二

11、十三页，共31页。 特 点： 难以预测，与用药量和疗程无头 有的患者(hunzh)存在家族史 在用药后1-5周发病第23页/共31页第二十四页，共31页。临床临床(ln chun)前试验最常见的肿瘤出现部位前试验最常见的肿瘤出现部位第24页/共31页第二十五页，共31页。肝损伤类型典型药物或毒物肝细胞坏死对乙酰氨基酚、异烟肼、氟烷脂肪肝四环素、丙戊酸、水杨酸盐、乙醇、CCl4胆汁淤积氯丙嗪、红霉素、雌激素、环孢素A、鬼笔环肽、乙醇、第一代头孢菌素、肝纤维化甲氨蝶呤、维生素A、乙醇、砷、肝血管损伤口服避孕药、同化激素、吡咯双烷类生物碱过敏性肝炎氯丙嗪、氟烷、肼屈嗪、阿托伐他汀肝肿瘤苯巴比妥、亚硝

12、酸盐、黄曲霉素第25页/共31页第二十六页，共31页。（一）血液学检查(jinch) 血清白蛋白 凝血酶原时间(shjin) 血清胆红素 染料廓清试验 药物廓清试验 血清肝酶测定第26页/共31页第二十七页，共31页。酶缩写意义丙氨酸氨基转移酶ALT主要存在于肝脏，升高主要反映肝细胞损伤天冬氨酸氨基转移酶AST对肝脏特异性相对小，升高主要反映肝细胞损伤碱性磷酸激酶ALP升高主要反映胆汁淤积等损伤-谷氨酰转肽酶GGLP升高主要反映胆汁淤积等损伤肝损伤也升高5-核苷酸酶5 NT升高主要反映胆汁淤积等损伤山梨醇脱氢酶SDH对肝脏具有高度特异性，升高主要反映肝细胞损伤鸟氨酸氨甲基转移酶OCT对肝脏具有高度特异性，升高主要反映肝细胞损伤第27页/共31页第二十八页，共31页。（二）形态学评价(pngji) 最有价值的肝毒性评价手段： 检查实验动物肝组织切片(qi pin)（光学或电子显微镜）（三）药物肝毒性的一般表现 全身表现 肝功衰竭时可出现出血和低血糖、肝性脑病第28页/共31页第二十九页，共31页。第29页/共31页第三十页，共31页。第30页/共31页第三十一页，共31页。