酰化反应2节学习教案

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1、会计学1第一页，共37页。NSOH2NCOCH2C6H4NO2OCl.HClCHCOOHN3CHCON3NSOHNCOCH2C6H4NO2OClH2 / Pd-CCHCONH2NSOHNCOOHCl - -内酰胺类抗生素头孢克洛内酰胺类抗生素头孢克洛(Cefaclor)(Cefaclor)的合成的合成(hchng)(hchng)临床用于秘尿道、呼吸道、皮肤、软组织、五官临床用于秘尿道、呼吸道、皮肤、软组织、五官(wgun)感染，疗效较好感染，疗效较好第1页/共36页第二页，共37页。加入缩合剂提高加入缩合剂提高(t go)反应活性（一）缩合剂反应活性（一）缩合剂 ： DCC、 DICRCOOH

2、+CNNCNNHRCOORCOOCNNHHRCOOCHNNH.R1NH2RCONHR1+HNHNCOHNNCOCORRCOO.HNNCOCOR副产物副产物光学活性氨基酸易消旋化光学活性氨基酸易消旋化缺点：缺点：第2页/共36页第三页，共37页。第3页/共36页第四页，共37页。加入缩合剂加入缩合剂(h j)提高反应活性（二）异氰化物提高反应活性（二）异氰化物+R2NCROONR2R1NH2RCONHR1+R2HNCOHRCOOH优点：无酰基脲副反应优点：无酰基脲副反应 光学光学(gungxu)活性氨基酸活性氨基酸消旋化程度低消旋化程度低第4页/共36页第五页，共37页。加入缩合剂加入缩合剂(h

3、 j)提高反应活性（三）提高反应活性（三） 活性磷酸酯活性磷酸酯RCOOHR1NH2+EtOEtOPOONNNEt3N / DMFr.t. 20 min.RCONHR1活性磷酸酯：活性磷酸酯： 活化能力活化能力(nngl)(nngl)强强 条件温和条件温和 不发生消旋不发生消旋第5页/共36页第六页，共37页。2. 2. 羧酸羧酸(su sun)(su sun)酯为酰化剂酯为酰化剂BAC2 BAC2 机理机理: : 碱催化下酰氧键断裂的双分子碱催化下酰氧键断裂的双分子(fnz)(fnz)反应反应RCOOR1+ R2NH2RCOOR1NH2R2RCONHR2+ R1ORCOHNHR2OR1+ R

4、2NH2RCONHR2OR1+ R2NH3第6页/共36页第七页，共37页。OOCO2Et+HNNH3 hOOCONNH94%ROOR1+NHHNNNHORNNClNH2MeOMeONNNNH2MeOMeONOR123345第7页/共36页第八页，共37页。Table 1. Preparation of N-Acylalkylenediaminesa The reaction was conducted by heating a mixture of ester and diamine at 110 C for the indicated duration. No solvent is use

5、d.第8页/共36页第九页，共37页。NOOCH3NH2CH2CH2OH.HNO3NONHOHHNO3.HNO3NONHONO2抗心绞痛药尼可地尔抗心绞痛药尼可地尔(Nicorandol)(Nicorandol)的合成的合成(hchng)(hchng)有选择性扩张冠状动脉，持续增加冠脉流量，抑制冠脉痉有选择性扩张冠状动脉，持续增加冠脉流量，抑制冠脉痉挛挛(jn lun)的作用。用于各种心绞痛的作用。用于各种心绞痛第9页/共36页第十页，共37页。活性酯用来活性酯用来(yn li)合成酰胺（一）：酚合成酰胺（一）：酚酯酯NCONHCHCH2CH(CH3)2COONO2+ HClNH2CH2CO2

6、C2H5Et3N / CHCl30 20 oCCbzNCONHCHCH2CH(CH3)2CONHCH2CO2C2H5cbz第10页/共36页第十一页，共37页。(where Act =CHzCN or -P-C6H4N02)Aug. 5, 1959 PEPTIDE SYNTHESES La AMINO ACID ACTIVE ESTERS 3981第11页/共36页第十二页，共37页。ROONOOHNR1HRONHR1+HONOO邻基促进邻基促进(cjn)效应、光学活性氨基酸不发生消旋化、收率高效应、光学活性氨基酸不发生消旋化、收率高活性酯用来活性酯用来(yn li)合成酰胺（二）：羟合成酰胺

7、（二）：羟胺酯胺酯第12页/共36页第十三页，共37页。ROONN+ R1NH2FeCl3r.t.RCONHR1NNHO+活性酯用来活性酯用来(yn li)合成酰胺（三）：合成酰胺（三）：肟酯肟酯 第13页/共36页第十四页，共37页。1,2,3,4-1,2,3,4-四氢异喹啉与四氢异喹啉与 - -内酯在内酯在AlClAlCl3 3催化下，生成催化下，生成 - -羰基酰胺羰基酰胺NH+OOEt3N / AlCl3ClClNO(CH2)4OH89%第14页/共36页第十五页，共37页。3. 酸酐酸酐(sungn)为酰化剂为酰化剂(RCO)2O+HNR1R2RCOOCORNHR1R2RCOOCOR

8、NHR1R2RCONR1R2+RCOOH酸酐酸酐(sungn)酰化可为酸、碱所催化（酰化可为酸、碱所催化（自催化）自催化）第15页/共36页第十六页，共37页。COCOO+ PhCH2CHCOOHNH2Tol, 2hCOCONHCCH2PhCOOH 环状酸酐环状酸酐(sungn)酰化时，低温单酰化酰化时，低温单酰化,高温或有脱水剂存在时，进一步生成亚酰胺高温或有脱水剂存在时，进一步生成亚酰胺O2NOOOCH3NH2O2NOOOHNHCH3+O2NOONHCH3OH(CH3CO)2OO2NOONCH356%第16页/共36页第十七页，共37页。OOO+H2NHCC2H5COOHCH3COOHNO

9、OHCC2H5COOHZnCH3COOHNOHCC2H5COOH抗凝药吲哚抗凝药吲哚(yn du)(yn du)布芬布芬(Indobufen)(Indobufen)的的合成合成为血小板凝集抑制剂，并有消炎止痛为血小板凝集抑制剂，并有消炎止痛(zh tn)作用作用第17页/共36页第十八页，共37页。混合酸酐法之一（羧酸混合酸酐法之一（羧酸(su sun)-磺酸混合酸磺酸混合酸酐）酐）ROOHTsCl / K2CO3 / TEBA40oC , 560minROOOSOMeR1NH240oC , 10minRNHR1O77 95%第18页/共36页第十九页，共37页。混合混合(hnh)酸酐法之二（

10、羧酸酸酐法之二（羧酸-磷酸混合磷酸混合(hnh)酸酐）酸酐）HCNHCbzCOOHph+NSOH2NHHCOCH2COphODEPCr.t. 2hHCNHCbzphNSOHNHHCOCH2COphOCOPOEtOEtOCNDEPC=第19页/共36页第二十页，共37页。4. 4. 酰卤为酰化剂酰卤为酰化剂 酰卤为活泼的酰化剂，与胺反应强烈快速。为获得良好的收率需除去酰卤为活泼的酰化剂，与胺反应强烈快速。为获得良好的收率需除去(ch q)反应生成的反应生成的HX 以防止其与胺成盐影响反应以防止其与胺成盐影响反应中和卤化中和卤化(l hu)氢氢有机有机(yuj)(yuj)碱：碱：Py , N(C2

11、H5)3Py , N(C2H5)3无机碱：无机碱： NaOH, Na2CO3, NaOAcNaOH, Na2CO3, NaOAcCOCl+CON(CH3)2NH(CH3)289%+ HCl第20页/共36页第二十一页，共37页。第21页/共36页第二十二页，共37页。CH2SCCH3CH3COOHSOCl2CH2SCCH3CH3COClH2NCHCOOHCH2SCH2CH2SCCH3CH3CONHCHCH2OOHCH2SCH2Na , NH3HSCCH3CH3CONHCHCH2OOHCH2SH 慢性关节慢性关节(gunji)(gunji)风湿病的治疗药物布西拉明（风湿病的治疗药物布西拉明（Bu

12、cillamine)Bucillamine)的合成的合成第22页/共36页第二十三页，共37页。降压药特拉唑嗪（降压药特拉唑嗪（Terazosin)Terazosin)的合成的合成(hchng)(hchng)用于肾性、原发性轻、中度高血压和由细胞用于肾性、原发性轻、中度高血压和由细胞(xbo)瘤引起的高血压瘤引起的高血压OCOOHSOCl2OCOClNHHNONCONHH2 , RhONCONHH3COH3CONNNH2Cl+N(C2H5)3H3COH3CONNNH2NNCOOHClC2H5OH , H2OH3COH3CONNNH2NNCOOHCl2 H2O第23页/共36页第二十四页，共37

13、页。ClOHNNOBrCH2CH2NH2.HBr+ClCOClNaOH , H2OClCONHCH2CH2BrHNO吗氯贝胺吗氯贝胺(Moclobemide)(Moclobemide)的合成的合成(hchng)(hchng)新一代抗抑郁药，也可用于治疗新一代抗抑郁药，也可用于治疗(zhlio)儿童注意力缺乏多动症儿童注意力缺乏多动症第24页/共36页第二十五页，共37页。二、芳香二、芳香(fngxing)(fngxing)胺胺N-N-酰化酰化 芳胺的芳胺的N-N-酰化常用酸酐、酰氯等为酰化剂，伯、仲酰化常用酸酐、酰氯等为酰化剂，伯、仲芳胺反应后可得到芳胺反应后可得到(d do)(d do)取代

14、酰胺。取代酰胺。H3CONH2+ (CH3CO)2OH3CONHCOCH390%NH2+ CH3COClCH3COONaNHCOCH3第25页/共36页第二十六页，共37页。活性酯及活性酰胺在芳胺的酰化中的应用活性酯及活性酰胺在芳胺的酰化中的应用(yngyng)COOH+NNNOONNNCOPyr.t. 1hONNNCOPhHONH2r.t. 1hOHCONHPhOHNH2+NNNNOCOCH3THFOHNHCOCH395%第26页/共36页第二十七页，共37页。PhCH2OC-ZO+HNR1R2PhCH2OCONR1R2Z =Cl ,CN ,OPhCH2OC-O ,NN, et al.HNR

15、1R2Pt / CH21. 苄氧羰基化苄氧羰基化 (Cbz)三三 、 氨基氨基(nj)(nj)的保的保护护烷氧羰基化烷氧羰基化 酸、肼解、稳定酸、肼解、稳定(wndng)第27页/共36页第二十八页，共37页。CCH3CH3H3COCOZ+HNR1R2CCH3CH3H3COCONR1R2Z = -Cl , -F , -N3 , -O-C-O-Bu-t , et al.OH+HNR1R22. 叔丁氧羰基化叔丁氧羰基化 (Boc)氢解、肼解、碱分解氢解、肼解、碱分解(fnji)稳定稳定第28页/共36页第二十九页，共37页。OHOHOOHONH2OHOONH2HNOOHNH2OOHNHH3COHC

16、H3药物药物(yow)(yow)异帕米星（异帕米星（Isepamiin) Isepamiin) 的合成的合成美国先令公司开发的氨基美国先令公司开发的氨基(nj)糖苷类抗生素糖苷类抗生素第29页/共36页第三十页，共37页。OH OH OOH ON H2H OON H2N H2OO HN HH3CO HC H3NOOOCOO CC H3C H3C H3(A c O )2C uOH OH OOH ON HH OOH NN H2OO HN HH3CO HC H3OCOO CC H3C H3C H3OCOO CC H3C H3C H3NOOCOCHO HH2CHNCOOH2COH OH OOH ON

17、HH OOH NHNOO HN HH3CO HC H3OCOO CC H3C H3C H3OCOO CC H3C H3C H3COCHO HH2CHNCOOH2C1. H2, P d/ C2. C H3C O O HOH OH OOH ON H2H OON H2HNOO HN HH3CO HC H3COCHO HH2CN H2第30页/共36页第三十一页，共37页。AcHNHOOHHSOCl2ClCH2CH2ClAcHNHOClHOHCOOCH2PhAcHNHOOCOOHHHH2NHOOCOOHH抗溃疡药西曲抗溃疡药西曲(x q)(x q)酸酯（酸酯（Cetraxate)Cetraxate)的

18、合成的合成酰化酰化第31页/共36页第三十二页，共37页。NHNH3CONHSO2CH3H2NH3CONO2RCOClRCOHNH3CONO2FeRCOHNH3CONH2CH3SO2ClRCOHNH3CONHSO2CH3H2O , H+H2NH3CONHSO2CH3NCl吖啶吖啶( dn)( dn)类抗癌药物安吖啶类抗癌药物安吖啶( dn)( dn)（Amsacrine)Amsacrine)的合成的合成第32页/共36页第三十三页，共37页。OOOOH2CRORONHRORHNHOOORNHRNHRRHN产物1产物2反应bOOOOH2CHOHONH2OH2NHOOOHNH2NH2H2NDMAP

19、苄基磺酰氯其中R=SO2CH2Ph反应eOOHOHOH2CNH2OH2NHOOOHNH2NH2H2N产物5OOHOHOH2CNHRORHNHOOORNHRNHRRHN产物4液氨金属钠第33页/共36页第三十四页，共37页。OOHOHOH2CNHBocOBocHNHOOOHNHBocNHBocBocHNOOH2CHOHONH2OH2NHOOOHNH2NH2HOHOH2N原料1产物1反应aBoc酸酐HOHO反应eOOOOH2CNHBocOBocHNHOOOHNHBocNHBocBocHN产物4OOHOHOH2CNH2OH2NHOOOHNH2NH2H2N产物5乙酸80%三氟乙酸第34页/共36页第三

20、十五页，共37页。作业作业(zuy)：掌握氨基掌握氨基(nj)(nj)的其它保护方法的其它保护方法第35页/共36页第三十六页，共37页。NoImage内容(nirng)总结会计学。有选择性扩张冠状动脉，持续增加冠脉流量(liling)，抑制冠脉痉挛的作用。邻基促进效应、光学活性氨基酸不发生消旋化、收率高。活性酯用来合成酰胺（三）：肟酯。1,2,3,4-四氢异喹啉与-内酯在AlCl3催化下，生成-羰基酰胺。酸酐酰化可为酸、碱所催化（自催化）。环状酸酐酰化时，低温单酰化,高温或有脱水剂存在时，进一步生成亚酰胺。混合酸酐法之二（羧酸-磷酸混合酸酐）。掌握氨基的其它保护方法。第35页/共36页第三十七页，共37页。