血友病诊治进展.ppt

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1、2021-6-5 1 血 友 病 诊 断 治 疗 进 展 22021-6-5 血 友 病 （ hemophilia， HA ） 隐 性 遗 传 ， 男 性发 病 ， 约 1/3者 为 基因 突 变 全 球 约 40万 血 友病 患 者 ， 我 国 有80000120000名 血 友 病 X染 色 体 连 锁 的先 天 性 出 血 性 疾 病 F /F 基 因 突变 导 致 水 平 缺 乏 所致 血 友 病 A型 (F 缺 乏 )为 主 ， 1/10000 1/5000 血 友 病 B型 (F 缺 乏 )1/30000 1/25000 A型 血 友 病 比 B型 更常 见 ， 约 占 血 友 病

2、 总 数的 80%-85%定 义 特 征 类 型 32021-6-5 自 发 性 出 血 倾 向 ， 伴随 终 身 ， 婴 幼 儿 期 容易 出 现 瘀 伤 出 血 程 度 与 凝 血因 子 水 平 相 一 致负 重 关 节 、 肌 肉、 口 腔 、 皮 肤 黏膜 或 内 脏 的 自 发性 出 血外 伤 或 手 术 时 过 量出 血 临 床 表 现 轻 型 血 友 病 没 有 外 伤或 手 术 时 可 以 不 出 血2/3患 者 有 家 族 出血 史 ， 检 测 到 F或 F 水 平 缺 乏 合 理 的 治 疗 提 高 了 存活 到 65岁 以 上 的 病 人数 （ 国 外 ） 42021-6

3、-5 血 友 病 常 见 出 血 部 位关 节 出 血 口 腔 出 血 肌 肉 出 血 鼻 出 血 52021-6-5 关节畸形及血肿 62021-6-5 临床表现：肌肉萎缩 （血友病关节） 72021-6-5 每年几次关节出血肿胀？ 出血部位？ 关节功能？ 82021-6-5 人 口 学 特 征 美 国 的 血 友 病 因 科 学 合 理 治 疗 增 加 了 存 活 到 65岁 以 上 的 病 人 数 治 疗 合 并 症 长 期 关 怀 我 国 ？ 关 怀 成 本 92021-6-5 血 友 病 严 重 程 度 与 出 血 重 型 中 间 型 轻 型 因 子 水 平 2-5%轻 微 损 伤

4、出 血因 子 水 平 1% v有 计 划 的 治 疗 ， 提 高 因 子 水 平 上 升 一 个 等 级 v显 著 改 变 疾 病 的 自 然 病 程v降 低 出 血 次 数 ， 保 护 关 节 功 能v发 生 极 其 昂 贵 的 费 用 ： 慈 善 总 会 已 对 17岁 以 下 患 者 援 赠 医 保 、 农 合 已 报 销 70%血 友 病 的 预 防 治 疗 312021-6-5 替 代 和 预 防 治 疗 策 略 年 龄 治 疗 疼 痛 和 严 重 出 血 改 善 靶 关 节 改 善 正 常 活 动 和 日 常 活 动 最 轻 的 肌 肉 骨 骼 疾 病 接 近 正 常 的 肌 肉

5、骨 骼 及 心 理 社 会 发 展增加因子替代治疗的强度 0 5 初 级 预 防 （ 不 出 血 或 第 二 次 关 节 出 血 之前 ） 二 级 预 防 （ 第 二 次 关 节 出 血 之 后 ）三 级 预 防 （ 关 节 疾 病 发 作 之 后 ）短 期 预 防 间 歇 治 疗 10 15 20 25 30 35 40对 不 同 年 龄 患 者 的 凝 血 因 子 替 代 治 疗 策 略 及 其 对 疾 病 转 归 的 影响 322021-6-5 根 据 预 防 治 疗 开 始 时 间 模 式 定 义 初 级 预 防 定 期 连 续 治 疗 2岁 以 前 开 始 或 第 1次 关 节 出

6、血 前 开 始 次 级 预 防 A.定 期 连 续 治 疗 （ 长 期 治 疗 ） 2岁 以 后 开 始 或 第 2次 或 更 多 次 关 节 出 血 后 开 始 B.由 于 频 繁 出 血 ， 周 期 性 (短 期 ) 治 疗 血 友 病 的 预 防 治 疗 332021-6-5 2013中 国 专 家 共 识血 友 病 的 预 防 治 疗 剂 量 国 际 上 ： Malmo方 案 ： 每 次 25 40U/kg 血 友 病 A型 tiw 血 友 病 B型 biw Utrecht方 案 ： 每 次 15 30U/kg 血 友 病 A型 tiw 血 友 病 B型 biw 血 友 病 诊 断 与

7、 治 疗 中 国 专 家 共 识 （ 2013年 版 ） 中 国 血 友 病 协 作 组 儿 童 组 /预 防 治 疗 组 试 行 方 案 ： 血 友 病 A型 ： F 10U/kg， biw 血 友 病 B型 ： FIX 10U/kg， qw 国 内 目 前 的 预 防 治 疗 剂 量 大 部 分 为 10U/kg， biw 血 友 病 患 者 大 病 补 偿 和 慈 善 援 助 项 目 对 接 （ 儿 童 ）江 苏 省 新 农 合 ：1. 2-18周 岁 患 者2. 每 周 注 射 2支 250IU拜 科 奇 每 季 度 最 多 12支 全 年 最 多 48支 新 农 合 按 照 所 有

8、药 品 单 价 支 付 70% 3. 若 年 度 用 药 超 出 48支 ， 新 农 合 按 照 最 多 48支 的 费 用 结 算 ， 超 出 部 分 的 部 分 有 患 者 或 援 助 项 目 承 担 中 华 慈 善 援 助 项 目 ：1. 2-18周 岁2. 中 重 度 血 友 病 患 者3. 已 治 疗 6周 、 每 周 2次 的 拜 科 奇 预 防 治 疗 的 患 者4. 符 合 慈 善 要 求 的 经 济 证 明 /财 务 标 准5. 每 个 季 度 患 者 购 买 12支 慈 善 援 助 12支6. 每 年 申 请 4次例 ： 儿 童 一 年 预 防 治 疗 需 要 96支 ，

9、总 费 用 为 107712元 中 华 慈 善 总 会 援 助 50%（ 53856） 元医 保 报 销 70%， 病 人 全 年 实 际 自 费 16156元 18岁 以 上 中 （ 重 ） 度 患 者 实 行 年 度 打 包 付 费 ， 每 年 总 费 用 为 8万 （ 封 顶 ） 按 照 每 出 血 使 用 500IU重 组 人 凝 血 因 子 3支 治 疗 计 算 所 定 价 格 限 额 结 算 标 准 ， 按 实 际 发 生 费 结 算 新 农 合 支 付 70%， 超 出 部 分 由 患 者 承 担 血 友 病 患 者 大 病 补 偿 政 策 （ 成 人 ） 362021-6-5

10、目 前 治 疗 HA患 者出 血 唯 一 有 效 方 法 反 复 输 注 会 产 生 F /F 抑 制 物优 势 不 足 输 注 rF /F 制 剂 372021-6-5 何 为 抑 制 物 和 暴 露 日 ？ 反 复 输 注 凝 血 因 子 制 剂 可 产 生 的 一 种 可 特 异 性 抑 制 或灭 活 外 源 性 F /F 的 同 种 异 体 抗 体 称 为 凝 血 因 子 抑 制 物 （ F /F inhibitor） 暴 露 日 （ ED） 指 患 者 实 际 接 受 凝 血 因 子 替 代 治 疗 的 天数 之 和 ， 不 包 括 其 间 的 间 隔 天 数 382021-6-5

11、暴 露 日 与 抑 制 物 的 关 系 多 在 替 代 治 疗 的 最 初 50ED内 产 生 抑 制 物 前 20ED是 抑 制 物 产 生 的 最 高 危 险 期 超 过 100ED再 产 生 的 风 险 明 显 减 小 （ 免 疫 耐 受 ） *Hay CR Palmer B， Chalmers E， et a1 Incidence of factor inhibitors throughout life in sever hemophilia A in the Unite Kingdom Blood 2011.1 17： 6367-6370. 392021-6-5 抑 制 物 的 发

12、生 率 （ 国 外 ） 轻 中 型 HA 约 313%HA抑 制 物 发 生 率约 57% 重 型 HA约 2530% *Wight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitors in haemophilia A: a systematic review. Haemophilia 2003; 9: 41835. 402021-6-5 王 鸿 利王 学 锋 赵 永 强 孙 竞 抑 制 物 的 发 生 率 （ 国 内 ） HA 抑 制 物 3.9% ( 56 /1435) ，其 中 重 型 4.2% ( 48 /1108 ) ，中 型 4.2%， 轻 型

13、 2.5%。 HA 抑 制 物 发 生 率 9.3%( 20 /215) ，累 计 发 生 率 11.6%( 45 /215) ，重 型 13.83%。 334 例 HA 抑 制 物 发 生 率 6.3%，其 中 重 型 8.4%，19%可 为 高 反 应 型 。 200720092008 412021-6-5 抑 制 物 的 实 验 室 诊 断Bethesda法 Nijmegen法有 较 高 的 特 异性 及 敏 感 性简 便 、 经 济 ，但 敏 感 性 较 差当 抑 制 物 滴 度 0.6 BU/ml， 认 为 存 在 抑 制 物 422021-6-5 1理 论 上 或 既 往 有效 的

14、 凝 血 因 子 替代 治 疗 出 现 无 效或 出 血 加 重 3轻 /中 型 患 者 ， 可恶 化 为 重 型 血 友病 的 临 床 出 血 表现2对 重 型 患 者 的 出血 部 位 、 频 率 或严 重 程 度 的 改 变不 明 显 抑 制 物 产 生 后 临 床 表 现 432021-6-5 抑 制 物 的 分 型低 滴 度 高 滴 度抑 制 物 滴 度 5%临 床 无 出 血 或 轻 度 出 血 抑 制 物 滴 度 5 BU/mLF C 水 平 5%临 床 有 出 血 或 严 重 出 血 442021-6-5 抑 制 物 的 分 型低 反 应 型 高 反 应 型 输 注 F 后 抑

15、 制 物 滴 度升 高 5 BU/mL以 上 输 注 F 后抑 制 物 滴 度 仍小 于 5 BU/mL 452021-6-5阳 性 者 发 生 抑 制 物 比 率是 阴 性 者 的 3倍 抑 制 物家 族 史 种 族 F 基 因突 变 免 疫 系 统 基因 多 态 性黑 人 发 生 抑 制 物 比率 是 白 人 的 2倍 MHC II类 等 位 基 因 如 IL-10、 TNF-、 CTLA-4等抑 制 物 形 成 遗 传 因 素 大 片 段 缺 失 无 义 突 变 内 含 子 22倒 位 462021-6-5 高 强 度暴 露预 防 治 疗 、 按 需 治 疗 都 可 出 现pdF 与 r

16、F单 一 种 类 与 混 合 种 类儿 童 比 成 人 高 Text疾 病 严重 程 度暴 露 日抑 制 物 形 成 环 境 因 素年 龄 首 次 暴露 年 龄治 疗方 式 因 子 制剂 类 型 6个 月重 型 明 显 高 于 轻 中 型 472021-6-5 增 加 出 血 的程 度 及 频 率影 响 患 者 的生 活 质 量 产 生 治 疗 难 度增 加 治 疗 费 用增 加 致 残 率和 死 亡 率抑 制 物 产 生 的 危 害 482021-6-5 抑 制 物 筛 查 时 间 ？20ED 50ED 100ED每 5ED筛 查 一 次 ？ 每 10ED筛 查 一 次 ？ 至 少 半 年

17、到 一年 筛 查 一 次 ？ 492021-6-5 治 疗 原 则 抑 制 物 滴 度出 血 严 重 程 度既 往 治 疗 的 免 疫 反 应 个体化治疗方案迅 速 控 制 出 血 和 去 除 抗 体 ！ 502021-6-5 美 罗 华 强 的 松CTX6-MPIVIG、 血 浆 置 换免 疫 抑 制 剂 等 其 他 药 物 512021-6-5 血 友 病 的 治 疗 进 展长 效 因 子 ： 使 因 子 的 半 寿 期 延 长基 因 治 疗 ： 80年 代 起 提 出 基 因 治 疗 观 念 将 特 定 DNA或 RNA片 段 导 入 患 者 细 胞 ， 修 复 病 变 基 因 用 载 F /F DNA的 AAV病 毒 载 体 在 血 友 病 小 鼠 或 狗 模 型 修复 有 缺 陷 的 血 友 病 基 因 522021-6-5 6月 时 首 次 发 病 时 F 1%， 预 防 治 疗 7年 F 7%（ 家 庭 治 疗 ） 7岁 患 儿 532021-6-5 14岁 中 学 生 ， 预 防 治 疗 2-3%