蛋白质的后期加工.ppt

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1、Protein folding 蛋白质合成的基本步骤 n蛋白质折叠前后 蛋 白 质 折 叠 :狭 义 是 蛋 白 质 特 定 三 维 空 间 结 构形 成 的 规 律 、 稳 定 性 和 与 其 生 物 活 性 的 关 系 。蛋 白 质 折 叠 是 物 理 过 程 。 多 肽 折 叠 成 特 定 功 能的 三 维 结 构 ，“ 分 子 伴 侣 ” 的 发 现 和 鉴 定 改 变 了 蛋 白 质 折 叠研 究 的 经 典 概 念 1961年 Anfinsen表 现 核 糖 核 酸 酶 可 变 性 后 重 折叠 ， 同 时 保 持 酶 活 性 ， 从 而 表 明 蛋 白 折 叠 所 有 要求 的

2、信 息 在 其 一 级 结 构 内 。 在 折 叠 时 ， 在 环 境 条 件 （ 温 度 ， 溶 剂 和 组 成 等 ）一 定 ， 天 然 结 构 是 一 个 独 特 的、稳 定 的 和 动 力学 自 由 能 最 低 的 。 Anfinsen原 理 ： Anfinsens dogma， 自 组 装（ self-assembly） 学 说 ， “ 自 组 装 热 力 学 假 说 ” ，是 分 子 生 物 学 的 一 个 假 设 :顺 序 决 定 构 象 。Anfinsen因 此 而 获 得 1972年 诺 贝 尔 化 学 奖 。 蛋 白 质 折 叠 的 发 现 按 照 自 组 装 学 说 ,一

3、 级 结 构 决 定 空 间 结 构 的 密码 叫 作 “ 第 二 遗 传 密 码 ” 。 按 照 自 组 装 学 说 ,每 个 蛋 白 多 肽 翻 译 从 基 因 序列 开 始 生 成 线 性 的 氨 基 酸 链 ， 这 种 多 肽 没 有 三维 结 构 。 然 而 链 中 氨 基 酸 具 有 总 的 化 学 特 征 ：疏 水 的 ， 亲 水 性 ， 或 带 电 ， 可 被 认 为 蛋 白 质 折叠 机 制 按 照 自 组 装 学 说 ,每 一 步 折 叠 都 是 正 确 的 ， 充分 的 ， 必 要 的 。 实 际 上 折 叠 过 程 是 一 个 正 确 和错 误 途 径 相 互 竞 争

4、过 程 。 边 合 成 边 折 叠 同 时 进行 的 协 调 的 动 态 过 程 。 n 蛋 白 质 折 叠 ： 热 力 学 和 动 力 学 问 题n 在 生 理 条 件 下 多 肽 链 折 叠 是 热 力 学 上 有 利的 过 程n 多 肽 链 折 叠 是 一 个 动 力 学 的 问 题n 一 个 在 热 力 学 上 可 以 成 立 的 反 应 由 于 动 力学 能 障 在 实 际 上 未 必 可 以 完 成 。n 蛋 白 质 在 体 外 折 叠 和 在 细 胞 内 折 叠 的 问 题n 理 论 研 究 和 实 验 研 究 的 问 题 蛋 白 质 折 叠 的 原 理n Anfinsen学 说

5、 ： 自 组 装 （ self-assembly）n Ellis1987年 提 出 了 蛋 白 质 “ 辅 助 性 组 装 学 说 ” 。 体 内 蛋白 质 折 叠 往 往 需 要 其 他 辅 助 因 子 参 与 ， 并 伴 有 ATP的水 解 。 因 此 ， 蛋 白 质 折 叠 是 一 个 热 力 学 过 程 ， 也 受 动力 学 控 制 。n 有 的 学 者 基 于 有 些 相 似 氨 基 酸 序 列 的 蛋 白 质 具 有 不 同的 折 叠 结 构 ， 而 一 些 不 同 氨 基 酸 序 列 的 蛋 白 质 在 结 构上 却 相 似 的 现 象 ， 提 出 了 mRNA二 级 结 构 可

6、 能 作 为 一种 遗 传 密 码 从 而 影 响 蛋 白 质 结 构 的 假 说 。 n 目 前 为 止 ， 对 蛋 白 质 折 叠 机 制 的 认 识 仍 是 不 完 整 的 ，甚 至 有 些 方 面 还 存 在 着 错 误 的 观 点 。 蛋 白 质 折 叠n 在 生 物 体 内 ， 生 物 信 息 流 动 可 分 为 两 个 部 分 ：n 第 一 部 分 是 存 储 于 DNA序 列 中 的 遗 传 信 息 通 过转 录 和 翻 译 传 入 蛋 白 质 的 一 级 序 列 中 ， 这 是一 维 信 息 之 间 的 传 递 ， 三 联 子 密 码 介 导 了 这一 传 递 过 程n 第

7、二 部 分 是 肽 链 经 过 疏 水 塌 缩 、 空 间 盘 曲 、侧 链 聚 集 等 折 叠 过 程 形 成 蛋 白 质 的 天 然 构 象 ，同 时 获 得 生 物 活 性 ， 从 而 将 生 命 信 息 表 达 出来 n 蛋 白 质 折 叠 是 一 维 信 息 向 三 维 信 息 的 转 化 过程 体 内 折 叠 过 程 往 往 与 翻 译 共 启 始 ， 因 此 ， N-末端 蛋 白 开 始 折 叠 ， 而 C-末 端 部 分 仍 在 合 成 。 氨 基 酸 序 列 与 折 叠 密 切 相 关 化 学 修 饰 往 往 与 肽 链 的 折 叠 密 切 相 关 折 叠 是 有 序 的 、

8、 由 疏 水 力 推 动 的 协 同 过 程 。 最 近 的 理 论 提 出 了 蛋 白 质 折 叠 氢 键 的 贡 献 伴 侣 分 子 在 折 叠 中 起 着 辅 助 性 的 作 用 折 叠 在 越 膜 转 运 过 程 中 ： 解 开 折 叠 后 才 能 越 膜 。 蛋 白 质 折 叠 的 途 径 蛋 白 质 折 叠 的 途 径 n 独 立 折 叠n 热 休 克 蛋 白 70辅 助 蛋 白 质 折 叠n HSP70和 伴 侣 协 助 配 合 下 折 叠 蛋 白 质 折 叠 的 理 论 模 型n 框 架 模 型 （ Framework Model）n 疏 水 塌 缩 模 型 （ Hydroph

9、obic Collapse Model）n 扩 散 -碰 撞 -粘 合 机 制 （ Diffusion-Collision-Adhesion Model）n 成 核 -凝 聚 -生 长 模 型 （ Nuclear-Condensation-Growth Model）n 拼 版 模 型 （ Jig-Saw Puzzle Model） 框 架 模 型 （ Framework Model）n 假 设 蛋 白 质 局 部 构 象 依 赖 于 局 部 的 氨 基 酸 序 列n 在 多 折 叠 的 起 始 阶 段 , 先 迅 速 形 成 不 稳 定 的 二级 结 构 单 元 ， 称 为 “ flicker

10、ing cluster”n 随 后 二 级 结 构 靠 近 , 形 成 稳 定 的 二 级 结 构 框 架n 最 后 二 级 结 构 框 架 相 互 拼 接 ， 渐 紧 缩 ， 形 成 三级 结 构 。n 这 个 模 型 认 为 即 使 是 一 个 小 分 子 的 蛋 白 也 可 以一 部 分 一 部 分 的 进 行 折 叠 , 其 间 形 成 的 亚 结 构域 是 折 叠 中 间 体 的 重 要 结 构 。 疏 水 塌 缩 模 型（Hydrophobic Collapse Model）n 在 疏 水 塌 缩 模 型 中 ， 疏 水 作 用 力 被 认 为 是在 蛋 白 质 折 叠 过 程 中

11、 起 决 定 性 作 用 的 力 的因 素 。n 在 形 成 任 何 二 级 结 构 和 三 级 结 构 之 前 首 先发 生 很 快 的 非 特 异 性 的 疏 水 塌 缩 。 扩 散 -碰 撞 -粘 合 机 制 Diffusion-Collision-Adhesion Model）n 蛋 白 质 的 折 叠 起 始 于 伸 展 肽 链 上 的 几 个 位 点 ， 在 这 些 位点 上 生 成 不 稳 定 的 二 级 结 构 单 元 或 疏 水 簇 ， 主 要 依 靠 局部 序 列 （ 3-4个 残 基 ） 相 互 作 用 来 维 系 。n 疏 水 簇 以 非 特 异 性 布 朗 运 动 方

12、 式 扩 散 、 碰 撞 、 相 互 黏 附 ，导 致 大 的 结 构 生 成 并 增 加 稳 定 性 。n 进 一 步 碰 撞 形 成 具 有 疏 水 核 心 和 二 级 结 构 的 类 熔 球 态 中间 体 。 n 球 形 中 间 体 调 整 为 致 密 的 、 无 活 性 的 类 似 天 然 结 构 的 高度 有 序 熔 球 态 结 构 。n 最 后 无 活 性 高 度 有 序 熔 球 态 转 变 为 完 整 有 活 力 的 天 然 态 。 成 核 -凝 聚 -生 长 模 型（Nuclear-Condensation-Growth Model）n 肽 链 中 的 某 一 区 域 可 以

13、形 成 “ 折 叠 晶 核 ” ，以 它 们 为 核 心 ， 整 个 肽 链 继 续 折 叠 进 而 获 得天 然 构 象 。n 所 谓 “ 晶 核 ” 实 际 上 是 由 一 些 特 殊 的 氨 基 酸残 基 形 成 的 类 似 于 天 然 态 相 互 作 用 的 网 络 结构 ， 这 些 残 基 间 不 是 以 非 特 异 的 疏 水 作 用 维系 的 ， 而 是 由 特 异 的 相 互 作 用 使 这 些 残 基 形成 了 紧 密 堆 积 。 晶 核 的 形 成 是 折 叠 起 始 阶 段限 速 步 骤 。 拼 版 模 型n 中 心 思 想 是 多 肽 链 可 以 沿 多 条 不 同 的

14、 途 径 进 行折 叠 , 在 沿 每 条 途 径 折 叠 的 过 程 中 都 是 天 然 结构 越 来 越 多 , 最 终 形 成 天 然 构 象n 每 条 途 径 的 折 叠 速 度 都 较 快 , 与 单 一 途 径 折 叠方 式 相 比 , 多 肽 链 速 度 较 快 , 另 一 方 面 , 外 界生 理 生 化 环 境 的 微 小 变 化 或 突 变 等 因 素 可 能 会给 单 一 折 叠 途 径 造 成 较 大 的 影 响 这 些 变 化 可 能给 某 条 折 叠 途 径 带 来 影 响 , 但 不 影 响 另 外 的 折叠 途 径 , 因 而 不 会 从 总 体 上 干 扰 多

15、 肽 链 的 折 叠 分 子 伴 侣 （ chaperon）n 概 念 ： 伴 随 蛋 白 质 构 象 正 确 形 成 的 一 类 蛋 白质 。n 类 别 ： 分 子 伴 侣 蛋 白 折 叠 酶 DNA分 子 伴 侣n 功 能 ： 结 合 疏 水 基 团 校 正 指 导 二 硫 键 正 确 配 对 等 分 子 伴 侣 提 出n 1987， Lasky首 先 将 细 胞 核 内 能 与 组 蛋 白 结 合并 能 介 导 核 小 体 有 序 组 装 的 核 质 素（ nucleoplasmin） 称 为 分 子 伴 侣 。n 1987 Ellis 的 定 义 ， 一 类 在 序 列 上 没 有 相

16、 关 性但 有 共 同 功 能 的 蛋 白 质 ， 在 细 胞 内 帮 助 其 他 多肽 完 成 正 确 组 装 ， 而 在 组 装 完 后 与 之 分 离n 1987年 ， Ikemura发 现 枯 草 杆 菌 素 的 折 叠 需 要前 肽 （ propeptide） 的 帮 助 。 Shinde和 Inouye将 这 类 前 肽 称 为 分 子 内 伴 侣 （ intramolecular chaperones） 。 分 子 伴 侣 的 特 征n 分 子 伴 侣 对 靶 蛋 白 没 有 高 度 专 一 性 ， 同 一 分子 伴 侣 可 以 促 进 多 种 氨 基 酸 序 列 完 全 不 同

17、 的多 肽 链 折 叠 成 为 空 间 结 构 。 蛋 白 质 性 质 和 功能 都 不 相 关 。 n 催 化 效 率 很 低 。 需 要 水 解 ATP， 构 象 改 变 ，释 放 底 物 ， 进 行 再 循 环 。 n 它 是 阻 止 错 误 折 叠 ， 而 不 是 促 进 正 确 折 叠 。 n 多 能 性 （ 胁 迫 保 护 ， 防 止 交 联 聚 沉 ， 转 运 ，调 节 转 录 和 复 制 ， 组 装 细 胞 骨 架 ） n 进 化 保 守 性 分 子 伴 侣 的 作 用 机 制n 分 子 伴 侣 的 功 能 是 识 别 新 生 肽 段 折 叠 过 程中 暂 时 暴 露 的 错

18、误 结 构 并 与 之 结 合 生 成 复和 物 ， 从 而 防 止 这 些 表 面 间 过 早 的 相 互 作用 ， 阻 止 不 正 确 的 非 功 能 折 叠 途 径 ， 抑 制不 可 逆 聚 合 物 产 生 ， 促 进 折 叠 向 正 确 方 向进 行 。n 分 子 伴 侣 的 作 用 机 制 实 际 上 就 是 它 如 何 与靶 蛋 白 识 别 ， 结 合 ， 又 解 离 的 机 制 。 。 分 子 伴 侣 的 作 用 过 程n 分 子 伴 侣 作 用 的 第 一 步 是 识 别 。 一 般 的 分 子 伴侣 识 别 特 异 性 不 高 ， 识 别 非 天 然 构 象 ， 而 不 是天

19、 然 的 构 象 。n 有 的 分 子 伴 侣 -“私 有 分 子 伴 侣 ” 具 高 度 专 一 性 。分 子 伴 侣 识 别 所 谓 熔 球 体 结 构（ moltenglobule） ， 熔 球 体 可 能 是 有 疏 水 表 面 。n 分 子 伴 侣 作 用 的 第 二 步 是 与 靶 蛋 白 形 成 复 合 物 。分 子 伴 侣 常 以 多 聚 体 形 式 形 成 中 心 空 洞 的 结 构 ，电 子 显 微 镜 已 观 察 到 由 二 圈 圆 面 包 圈 形 组 成 的十 四 体 groel分 子 和 一 个 一 层 圆 面 包 圈 的 七 体groes分 子 作 用 形 成 中

20、空 的 非 对 称 笼 状 结 构（ cage model） ， 推 测 靶 蛋 白 可 以 在 与 周 围 环境 隔 离 的 中 间 空 腔 内 不 受 干 扰 的 进 一 步 折 叠 。 DNA chaperones， DNA分 子 伴 侣 ， 是 与 DNA结 合 并 帮助 DNA折 叠 的 蛋 白 质 。 DNA分 子 伴 侣 中 DNA分 子 包 围 在 蛋 白 质 分 子 的 表 面 ，既 高 度 有 序 ， 又 一 定 程 度 上 的 结 构 改 变 。 这 种 相 互 作 用 对 DNA的 转 录 ， 复 制 及 重 组 十 分 重 要 。如 在 核 小 体 中 NA的 包 装

21、 。 DNA分 子 伴 侣 的 作 用 就 是 帮 助 DNA进 行 折 叠 和 扭 曲 ，从 而 把 DNA稳 定 在 一 个 适 合 于 和 蛋 白 结 构 的 特 定 构 型中 。 这 种 结 合 是 协 同 的 ， 可 逆 的 。 分 子 伴 侣 与 最 终 阐 明 中 心 法 则 -当 前 主 要 问 题 有 密 切 关系 。 DNA分 子 伴 侣 帮 助 蛋 白 质 折 叠 的 酶 帮 助 蛋 白 质 折 叠 的 酶 目 前 只 有 两 个 ： 蛋 白 质 二 硫 键 异 构 酶(protein disulfide isomerase PDI); 肽 基 脯 氨 酸 顺 反 异 构

22、 酶(peptidylprolylcis-transisomerase， PPI)。 n PDI， 内 质 网 管 腔 内 多 功 能 蛋 白 ， 除 二 硫 键 异 构外 ， 还 是 脯 氨 酸 -4-羟 化 酶 的 亚 基 ， 甘 油 三 酯 转移 蛋 白 复 合 物 小 亚 基 ， 糖 基 化 位 点 结 合 蛋 白 等 。n 按 分 子 伴 侣 的 定 义 ， PDI和 分 子 伴 侣 是 两 类 不 同的 帮 助 蛋 白 ， 但 蛋 白 质 二 硫 键 异 构 酶 是 钙 结 合 蛋白 ， 能 被 磷 酸 化 ， 具 有 分 子 伴 侣 功 能 。n 蛋 白 质 二 硫 键 异 构

23、酶 催 化 二 硫 键 的 形 成 是 一 个 快过 程 。 酶 可 能 首 先 通 过 它 与 伸 展 的 或 部 分 折 叠 的肽 段 结 合 ， 阻 止 错 误 的 折 叠 途 径 ， 促 进 正 确 中 间物 生 成 ， 帮 助 肽 链 巯 基 正 确 配 对 ， 然 后 催 化 巯 基氧 化 或 二 硫 键 异 构 而 形 成 天 然 二 硫 键 。 热 休 克 蛋 白n 热 休 克 蛋 白 Heat Shock Proteins (HSPs),是细 胞 在 应 激 原 特 别 是 高 温 诱 导 下 生 成 的 一组 蛋 白 质 。 广 泛 存 在 各 生 物 中 。n 许 多 热

24、 休 克 蛋 白 具 有 分 子 伴 侣 活 性 。n 按 照 蛋 白 的 大 小 共 分 为 五 类 ， 分 别 为HSP100， HSP90， HSP70， HSP60 以 及 小分 子 热 休 克 蛋 白 。 HSP分 子 量 都 在 80110kD、 68 74kD和 18 30kD之 间 。 不 同分 子 量 的 HSP在 细 胞 内 的 分 布 也 有 所 不 同 n HSP一 个 重 要 特 点 是 进 化 的 高 度 保 守 性 n研 究 表 明 ： 每 种 蛋 白 质 都 用 自 身 偏 好 的 方 式 进 行 折 叠 。 某 些蛋 白 质 可 在 十 亿 分 之 几 秒 内

25、 折 叠 起 来 ， 某 些 则 要 耗 费 数 毫 秒才 能 卷 缩 成 首 选 结 构 。 由 于 蛋 白 质 折 叠 如 此 之 快 ， 所 以 对 其研 究 很 困 难 。n费 城 宾 夕 法 尼 亚 大 学 Feng Gai研 究 组 创 造 出 极 简 单 的 蛋 白 质 ，可 折 叠 成 最 普 通 的 螺 旋 。 对 蛋 白 质 上 氨 基 酸 用 C13标 记 ， 将 它们 放 入 水 浴 并 用 激 光 照 射 整 个 系 统 。 激 光 对 蛋 白 质 加 热 十 亿分 之 三 秒 ， 使 其 打 开 折 叠 。 然 后 在 重 新 折 叠 时 用 红 外 光 谱 观察

26、C13和 其 他 原 子 间 化 学 键 的 变 化 情 况 。 记 录 一 段 “ 延 长 了 的 ”信 号 ， 表 明 蛋 白 质 以 不 同 的 速 度 不 同 的 途 径 进 行 折 叠 。nWeizmann研 究 小 组 将 蛋 白 “ 诱 骗 ” 到 由 脂 质 构 成 的 小 泡 中 ，小 泡 约 100纳 米 宽 ， 蛋 白 质 在 小 泡 中 可 自 由 移 动 ， 能 够 被 聚 焦的 激 光 束 完 全 照 射 到 （ 激 光 束 约 为 300纳 米 宽 ） 。 研 究 证 明 即使 最 终 形 状 一 样 的 蛋 白 质 也 通 过 不 同 路 线 折 叠 。 多 种

27、 技 术 结 合 ： 光 谱 学 ， 波 谱 学 和 x 射 线 分 析 。 快 速 核 磁 共 振 技 术 已 经 能 够 在 秒 到 皮 秒 的 时 间域 上 观 察 蛋 白 质 结 构 的 运 动 过 程 ， 其 中 包 括 主链 和 侧 链 的 运 动 ， 以 及 在 各 种 不 同 的 温 度 和 压力 下 蛋 白 质 的 折 叠 和 去 折 叠 过 程 。 快 速 光 谱 技 术 （ 荧 光 ， 远 紫 外 和 近 紫 外 圆 二 色 目 前 唯 一 解 出 晶 体 结 构 的 分 子 伴 侣 是 E.coli的papd 帮 助 鞭 毛 蛋 白 折 叠 的 分 子 伴 侣 。 还

28、有 hsp70的 n端 结 构 域 ， 即 atp结 合 域 也 以 有 晶 体 结 构 。蛋 白 质 折 叠 研 究 技 术 分 子 伴 侣 的 研 究 成 果 必 然 会 大 大 加 深 我 们 对生 命 现 象 的 认 识 。由 于 分 子 伴 侣 在 生 命 活 动 的 各 个 层 次 都 具 有重 要 作 用 ， 它 的 突 变 和 损 伤 也 必 定 会 引 起 疾 病 ，因 此 可 以 期 望 运 用 分 子 伴 侣 的 知 识 来 治 疗 所 谓的 ” 分 子 伴 侣 病 ” 。利 用 对 分 子 伴 侣 的 研 究 成 果 从 根 本 上 提 高 基因 工 程 和 蛋 白 工

29、 程 的 成 功 率 。 两 项 新 的 科 学 研 究 ：美 国 哈 佛 医 学 院 塞 尔 科 （ Dennis J. Selkoe） 在 自 然 杂 志 上 报 告 他 们 提 取 了 百 万 分 之 一 正 常 时 产 生 淀 粉 样蛋 白 和 低 聚 体 （ 二 聚 体 、 三 聚 体 和 四 聚 体 ） ， 将 之 注 入到 实 验 室 大 鼠 中 ， 它 严 重 地 损 害 了 大 鼠 产 生 记 忆 的 能 力 。提 出 了 阿 兹 海 默 病 中 有 淀 粉 样 蛋 白 形 成 的 假 设 。 英 国 剑 桥 大 学 多 森 （ Christopher M. Dobson）

30、研 究 小组 在 同 一 期 杂 志 上 报 告 说 他 们 从 细 菌 和 牛 体 内 提 取 出 两种 无 害 的 蛋 白 质 ， 使 它 们 结 构 发 生 变 化 ， 产 生 折 叠 错 误。 结 果 变 性 后 的 蛋 白 质 团 块 削 弱 了 实 验 鼠 的 细 胞 功 能 。 n 早 在 三 百 年 前 ， 人 类 在 绵 羊 和 小 山 羊 中 首 次 发 现 了“ 羊 搔 痒 症 ” 。 该 病 广 泛 传 播 于 欧 洲 和 澳 洲 ， 潜 伏 期18到 26个 月 ， 患 病 动 物 兴 奋 、 搔 痒 、 瘫 痪 直 至 死 亡 。n 后 来 又 相 继 发 现 了

31、传 染 性 水 貂 脑 软 化 病 、 马 鹿 和 鹿 的慢 性 消 瘦 病 、 猫 的 海 绵 状 脑 病 等 。n 1996年 春 天 英 国 蔓 延 的 “ 疯 牛 病 ” ， 它 不 仅 引 起 英 国一 场 空 前 的 经 济 和 政 治 动 荡 ， 也 波 及 了 整 个 欧 洲 ，n 人 类 朊 病 毒 现 已 发 现 以 下 四 种 ， 即 库 鲁 病 、 克 雅 氏 综合 症 （ 法 国 克 罗 伊 茨 菲 尔 德 雅 各 布 氏 症 ） 、 格 斯 特曼 综 合 症 和 致 死 性 的 家 族 失 眠 症 ， 1983年 “ 植 物 和 动 物 亚 病 毒 病 源 ： 类

32、病 毒 和 朊 病 毒 国际 会 议 ” 正 式 把 朊 病 毒 归 入 亚 病 毒 领 域 。人 :震 颤 病 （ KURU病 ） 、 克 雅 氏 病 （ CJD） 、 吉 斯 综合 症 （ GSS） 、 致 死 性 家 族 失 眠 症 （ FFI） 、 老 年 性 痴呆 症 、 囊 性 纤 维 病 变 、 家 族 性 高 胆 固 醇 症 、 家 族 性 淀 粉样 蛋 白 症 、 某 些 肿 瘤 、 白 内 障 等动 物 ;羊 瘙 痒 病 （ Scrapie） 、 牛 海 绵 脑 病 （ BSE 俗 称疯 牛 病 ） 和 鹿 、 猫 、 水 貂 等 的 海 绵 脑 病致 病 蛋 白 质 分

33、子 与 正 常 蛋 白 质 分 子 的组成 完 全 相 同 ，只 是 空 间 结 构 不 同 朊 病 毒 prion 朊 病 毒 病 的 病 原 体 究 竟 是 什 么 ？盖 杜 赛 克 等 曾 将 库 鲁 病 死 者 脑 组 织 制 成 无 菌 、无 原 虫 的 悬 浮 液 ， 注 入 黑 猩 猩 的 颅 腔 ， 20个 月时 ， 黑 猩 猩 发 病 ， 其 症 状 与 人 相 似 ， 提 示 病 原体 不 是 细 菌 或 原 虫 。20世 纪 60年 代 ， 英 国 放 射 生 物 学 家 阿 普 （ T. Alper） 将 羊 搔 痒 症 致 病 组 织 用 会 导 致 核 酸 失 活的

34、 放 射 线 辐 射 ， 发 现 处 理 过 的 致 病 组 织 仍 有 传染 性 ， 提 出 羊 搔 痒 症 的 病 因 可 能 是 不 含 核 酸 的蛋 白 质 ， 但 这 样 的 观 点 有 悖 于 “ 核 酸 为 中 心 ”的 观 念 ， 因 而 当 时 未 得 到 人 们 的 重 视 。 n 直 至 1982年 ， 美 国 神 经 学 与 生 物 化 学 家 鲁 辛 纳在 致 病 因 子 的 探 寻 方 面 作 了 8年 研 究 之 后 ， 提出 该 致 病 因 子 确 实 不 含 核 酸 ， 而 是 蛋 白 质 。 为了 能 把 他 与 细 菌 、 真 菌 、 病 毒 及 其 他

35、已 知 病 原体 相 区 别 ， 他 将 这 种 蛋 白 质 致 病 因 子 定 名 为 朊病 毒 （ Prion） ， 对 应 的 蛋 白 质 单 体 称 为 朊 病毒 蛋 白 ， 相 应 疾 病 称 为 朊 病 毒 病 。n 1997年 美 国 生 物 学 家 斯 垣 利 普 鲁 辛 纳 （ S. B. Prusiner） 由 于 研 究 朊 病 毒 获 诺 贝 尔 医 学 或 生理 学 奖 。 朊 病 毒 与 常 规 病 毒 一 样 :可 滤 过 性传 染 性致 病 性对 宿 主 范 围 的 特 异 性但 它 比 已 知 的 最 小 的 常 规 病 毒 还 小 得 多（ 约 30 50n

36、m） 。 电 镜 下 观 察 不 到 病 毒 粒子 的 结 构 ， 且 不 呈 现 免 疫 效 应 ， 不 诱 发 干扰 素 产 生 ， 也 不 受 干 扰 作 用 。 朊 病 毒 是 蛋 白 质 ， 它 对 蛋 白 质 强 变 性 剂 如 苯酚 、 尿 素 等 的 处 理 无 耐 受 性 ， 但 却 有 不 同 于一 般 蛋 白 质 的 特 征 ， 即 耐 高 温 性 和 抗 蛋 白 酶性 。 朊 病 毒 目 前 尚 未 有 有 效 的 治 疗 方 法 ， 因 此 属“ 不 治 之 症 。 ” 人 们 只 能 采 取 相 应 措 施 预 防 ， 如 消 灭 染 病 牲畜 ， 对 病 人 进

37、行 适 当 隔 离 ； 禁 止 食 用 可 能 传染 的 食 物 ， 禁 止 使 用 可 能 污 染 的 药 物 ； 对 神经 外 科 的 操 作 器 械 进 行 严 格 处 理 ， 对 角 膜 及硬 脑 膜 的 移 植 应 排 除 供 者 患 朊 病 者 的 可 能 ；家 族 性 疾 病 的 未 患 病 成 员 更 应 注 意 预 防 朊 病 毒 蛋 白 既 然 是 动 物 细 胞 基 因 编 码 的 产 物 ， 为 什么 并 不 引 起 全 部 动 物 致 病 ？这 是 由 于 朊 病 毒 蛋 白 分 子 本 身 不 能 致 病 ， 而 必 须 发生 空 间 结 构 上 的 变 化 转 化

38、 为 朊 病 毒 才 会 损 害 神 经 元 。这 一 变 化 恰 恰 是 朊 病 毒 胁 迫 所 致 的 。一 个 致 病 分 子 先 与 一 个 正 常 分 子 结 合 ， 在 致 病 分 子的 作 用 下 ， 正 常 分 子 转 变 为 致 病 分 子 ， 然 后 这 两 个 致病 分 子 分 别 与 两 个 正 常 分 子 结 合 ， 再 使 后 者 转 变 为 致病 分 子 。 周 而 复 始 ， 通 过 多 米 诺 效 应 倍 增 致 病 。由 此 可 见 ， 致 病 的 基 本 条 件 有 二 ， 一 是 具 有 朊 病 毒 ，二 是 具 有 朊 病 毒 蛋 白 。 朊 病 毒

39、一 般 性 质 朊 病 毒 是 一 种 蛋 白 感 染 因 子 ， Prusiner等 人 证 明 是 细 胞 正 常 蛋白 的 错 误 折 叠 成 的 朊 病 毒 蛋 白 （ Prion Protein, PrP） 积 累 而 引起 的 。 朊 病 毒 蛋 白 (PrP)分 子 量 为 27-30KD， 是 朊 病 毒 的 基 本 单 位 ，PrP本 身 不 具 有 侵 染 性 ， 由 3个 PrP分 子 构 成 的 “ 朊 病 毒 单 位 ”具 有 高 度 侵 染 性 。 PrP 还 能 聚 合 成 杆 状 颗 粒 ， 约 由 1000个 PrP构 成 ,这 种 杆 总 是 排 列 成 丛

40、 。 杆 和 丛 都 有 传 染 性 。 PrP包 括 两 种 形 式 ： 细 胞 型 （ the normal or cellular form of prion protein, PrPc） 和 异 常 型 （ the pathogenic or scrapie form of prion protein , PrPSc） 。 PrPc分 子 量 33-35KD， 含 一 对 二 硫 键 和 2个 N 型 复 合 寡 糖 链 ， 都在 PrP的 C端 。 N端 含 22个 氨 基 酸 残 基 的 信 号 肽 ， C端 含 由 23个 氨基 酸 组 成 的 糖 基 磷 酸 肌 醇 锚 体 结

41、 合 位 点 （ GPI） 。 PrPc是 一 种膜 蛋 白 ， 已 证 明 它 是 定 位 于 细 胞 膜 的 穴 样 内 陷 类 结 构 域（ CLDS） 。 PrPSc与 PrPc的 不 同 生 化 特 性n PrPSc在 非 变 性 去 污 剂 中 是 不 溶 的n PrPSc相 对 的 抗 蛋 白 酶 水 解n PrPc和 PrPSc都 依 赖 GPI附 着 在 细 胞 膜 表 面 经 磷 酸 肌醇 脂 酶 C酶 解 后 ， PrPc从 膜 上 释 放 出 来 ,而 PrPSc不 释放n TritonX-100进 行 相 分 配 后 ， PrPc处 于 水 相 ,而 PrPSc处 于

42、 TritonX-100相 中n 特 异 的 抗 体 只 与 PrPSc有 血 清 反 应 ， 而 与 PrPc 无 反应 ， 两 者 含 有 不 同 的 构 象 表 位 。n 糖 基 化 比 例 和 部 位 不 同 ： PrPSc糖 基 化 比 例 要 低 于PrPC。 n 朊 病 毒 是 蛋 白 质 ， 它 对 蛋 白 质 强 变 性 剂 如 苯 酚 、 尿素 等 的 处 理 无 耐 受 性 ， 但 却 有 不 同 于 一 般 蛋 白 质 的特 征 ， 即 耐 高 温 性 和 抗 蛋 白 酶 性 。 生 命 的 进 化 使 细 胞 获 得 了 一 种 “ 蛋 白 质 质 量控 制 系 统

43、” 。 质 量 控 制 体 系 能 够 像 处 理 垃 圾一 样 ， 将 错 误 折 叠 的 蛋 白 质 清 除 。细 胞 的 “ 垃 圾 处 理 ” 系 统 运 转 失 常 ， 可 能 接触 误 折 叠 蛋 白 聚 集 成 的 不 溶 解 颗 粒 ， 早 老 性 老年 痴 呆 及 多 种 大 脑 疾 病 的 通 常 症 状 折 叠 发 生 错误 ， 这 些 疏 水 的 残 基 就 会 暴 露 在 分 子 的 表 面 ，误 折 叠 的 蛋 白 质 就 会 聚 集 起 来 形 成 不 溶 物 。 这些 不 溶 物 中 最 著 名 的 是 在 Alzheimers disease症状 中 出 现

44、的 淀 粉 斑 amyloid-（ A） 。 库 鲁 病 （ Kuru病 ） 是 20世 纪 上 半 世 纪 大 西 洋 的 巴 布亚 新 几 内 亚 东 部 福 雷 族 高 地 居 民 中 的 一 种 局 部 流行 病 ， 其 主 要 症 状 为 震 颤 、 共 济 失 调 、 脑 退 化 痴 呆 ，渐 至 完 全 丧 失 运 动 能 力 ， 3 6个 月 内 因 衰 竭 而 死 亡 。“ Kuru”在 该 部 落 意 为 “ 恐 惧 ” 或 “ 寒 颤 ” ， 故 称 该病 为 库 鲁 病 ， 患 者 总 数 约 为 3万 ， 以 女 性 和 未 成 年 儿童 居 多 。 美 国 医 学

45、家 盖 杜 赛 克 曾 在 该 地 区 进 行 20年研 究 ， 探 明 该 病 的 发 生 与 当 地 人 食 用 人 肉 的 祭 祀 方式 密 切 关 联 ， 并 提 出 了 预 防 措 施 。 1968年 停 止 该 仪式 后 该 病 得 到 控 制 ， 从 而 拯 救 了 一 个 部 落 的 人 群 ，盖 杜 赛 克 为 此 获 得 了 1976年 诺 贝 尔 医 学 奖 。 n人 类 格 斯 特 曼 综 合 症 和 致 死 性 的 家 族 性 失 眠 症 已 被 确 定 是 由 于编 码 该 蛋 白 的 基 因 发 生 了 突 变 ， 因 此 具 有 遗 传 性 ， 这 些 突 变

46、致使 所 编 码 的 蛋 白 质 结 构 不 稳 定 ， 易 于 转 变 为 朊 病 毒 。 近 年 来 已鉴 定 到 数 十 个 传 播 的 家 族 。n克 雅 氏 综 合 症 中 10 15 由 基 因 突 变 所 致 ， 现 已 鉴 定 到 百 来 个传 播 的 家 族 。n库 鲁 病 则 被 确 定 为 传 染 性 的 疾 病 。 疯 牛 病 能 否 传 染 给 人 ？ 至 今还 没 有 明 确 的 答 案 。 因 为 已 经 证 明 ， 不 同 的 动 物 之 间 ， 朊 病 毒病 的 传 染 是 与 朊 病 毒 蛋 白 氨 基 酸 差 别 程 度 有 关 的 。 前 年 疯 牛 病

47、的 高 发 是 与 牛 饲 料 添 加 剂 中 存 在 携 带 朊 病 毒 的 绵 羊 组 织 密 切 相关 的 。 牛 和 羊 的 朊 病 毒 蛋 白 有 7个 氨 基 酸 的 差 别 ， 而 仓 鼠 与 小 鼠有 16个 氨 基 酸 的 不 同 ， 致 使 小 鼠 难 于 被 仓 鼠 朊 病 毒 感 染 。 牛 和人 之 间 有 30多 个 氨 基 酸 的 差 别 ， 远 远 大 于 仓 鼠 与 小 鼠 之 间 的 差别 ， 似 乎 疯 牛 病 不 可 能 传 染 给 人 。 然 而 ， 英 国 已 有 两 位 拥 有“ 疯 牛 病 ” 牛 的 农 场 主 死 于 克 雅 氏 综 合 症

48、。 英 国 4例 新 发 现 患 者 中 ， 其 中 3位 生 活 在 10年 前 疯 牛 病 频 发 区 。 因 而 不 能 排 除 疯 牛 病传 播 给 人 的 可 能 性 。 以 前 认 为 朊 病 毒 是 引 发 疯 牛 病 的 主 要 蛋 白 ， 后 来 在 正 常的 的 神 经 系 统 内 也 发 现 了 它 ， 而 近 年 研 究 又 发 现 它 与 神经 细 胞 的 生 长 和 凋 亡 有 关 ， 而 且 发 现 在 低 等 的 生 物 ， 如酵 母 中 也 有 存 在 类 似 朊 病 毒 行 为 的 蛋 白 ， 这 似 乎 表 现 朊病 毒 无 处 不 在 ， 包 括 极 低

49、 等 的 生 物 中 。ackson认 为 人 感 染 朊 病 毒 病 有 三 种 可 能 途 径一 是 遗 传 突 变 ， 使 朊 病 毒 蛋 白 失 去 细 胞 型 而 易 于 折 叠 成致 病 型 ；二 是 医 源 性 感 染 ， 如 角 膜 转 移 手 术 中 的 捐 献 者 为 朊 病 毒的 感 染 者三 是 饮 食 感 染 ， 如 食 用 朊 病 毒 病 患 者 的 脑 组 织 。 而Alter 不 认 为 遗 传 突 变 是 感 染 朊 病 毒 的 病 因 ， 他 提出 自 然 得 病 学 说 ， 认 为 PrPSc可 能 是 PrPC翻 译 后 转 变而 成 的 。 n 一 是

50、 遗 传 突 变 ， 使 朊 病 毒 蛋 白 失 去 细 胞 型而 易 于 折 叠 成 致 病 型 ；n 二 是 医 源 性 感 染 ， 如 角 膜 转 移 手 术 中 的 捐献 者 为 朊 病 毒 的 感 染 者n 三 是 饮 食 感 染 ， 如 食 用 朊 病 毒 病 患 者 的 脑组 织 。 而 Alter 不 认 为 遗 传 突 变 是 感 染 朊病 毒 的 病 因 ， 他 提 出 自 然 得 病 学 说 ， 认 为PrPSc可 能 是 PrPC翻 译 后 转 变 而 成 的 。 朊 病 毒 的 机 理大 多 学 者 认 为 有 一 编 码 朊 病 毒 氨 基 酸 序 列 的 基 因

51、组 ，此 DNA不 存 在 于 朊 病 毒 中 ， 而 是 正 常 哺 乳 动 物 基 因 组 的一 部 分 。 朊 病 毒 的 感 染 可 活 化 或 改 变 这 一 基 因 ， 使 之 转译 出 蛋 白 质 。有 人 认 为 朊 病 毒 中 存 在 某 种 小 的 核 酸 片 段 ， 可 能 是 基因 活 化 的 扳 机 。 此 片 段 插 入 到 寄 主 细 胞 染 色 体 的 PrP基因 前 面 ， 可 作 为 基 因 表 达 的 启 动 子 或 强 化 子 。 如 果 朊 病毒 本 身 只 含 有 蛋 白 质 ， PrP本 身 可 能 结 合 到 DNA控 制 PrP基 因 转 录

52、的 区 域 而 起 到 同 样 的 作 用 。 少 数 学 者 认 为 朊 病 毒 是 通 过 与 生 物 中 心 法 则 不 同 的 信息 流 来 增 殖 的 。 它 可 能 先 由 PrP转 译 成 RNA或 DNA， 然 后再 合 成 子 代 PrP。 朊 病 毒 蛋 白 的 构 象 转 化 朊 病 毒 基 因 序 列 分 析 表 明 PrPC和 PrPSc具 有 相 同 的 氨 基酸 序 列 和 共 价 修 饰 ， 利 用 变 换 红 外 光 谱 和 圆 二 色 谱 研 究证 明 两 者 间 存 在 构 象 差 别 ， 牛 朊 病 毒 蛋 白 正 常 型（ bPrPcL） 中 螺 旋

53、约 占 36.1%, 折 叠 约 11.9%， 无 规 则 卷曲 约 33%， 转 角 约 占 19%， 而 PrPSc含 43%折 叠 ， 30%螺 旋 。 有 研 究 者 观 测 到 在 酸 性 条 件 下 PrP有 两 种 折 叠 途 径 ， 人PrP的 90-231残 基 片 段 和 鼠 PrP的 121-231残 基 片 段 在pH4.0的 研 究 发 现 一 个 折 叠 平 衡 反 应 的 中 间 体 ， 这 个 中间 体 构 象 主 为 折 叠 ， 专 家 推 测 它 就 是 PrPC向 PrPSc转 变反 应 的 中 间 体 。 最 近 对 人 的 PrP91-231的 研 究

54、 表 明 ， 在酸 性 条 件 下 PrP可 折 叠 成 几 乎 全 是 折 叠 的 可 溶 单 体 。 现认 为 溶 解 性 、 pH、 肽 链 内 疏 水 基 团 间 的 作 用 和 肽 链 与 金属 离 子 结 合 氧 化 还 原 电 位 共 同 决 定 PrP折 叠 途 径 。 PrPC是如何转变成PrPSc的呢？n 研 究 者 提 出 两 种 不 同 的 机 理 ： 种 子 模 型 重 叠 模 式n 实 际 上 ， 这 两 种 模 式 并 不 是 互 相 排 斥 的 ，在 朊 病 毒 繁 殖 过 程 中 可 能 是 这 两 种 模 式 共同 作 用 。 一 种 转 换 模 式 ， 即

55、 “ 种 子 ” 模 型 。 PrPSc低 级聚 合 物 充 当 “ 种 子 ” 。在 没 有 “ 种 子 ” 时 ， 固 有 的 PrPC和 极 少 量PrPSc单 体 之 间 发 生 快 速 的 可 逆 性 构 象 变 化 。当 条 件 适 宜 时 ， PrPSc分 子 之 间 可 互 补 缔 合 而变 得 稳 定 ， 从 而 使 平 衡 式 向 PrPSc方 向 反 应 ， 直至 形 成 稳 定 的 “ 种 子 ” 。 “ 种 子 ” 通 过 互 相 粘着 而 继 续 生 长 ， 最 后 碎 裂 成 小 的 感 染 单 位 。这 种 模 式 表 现 出 聚 合 反 应 的 一 些 特 征

56、 ， 此 模 式已 有 科 学 实 验 支 持 。 重 叠 模 式n 另 一 种 转 化 模 式 是 模 板 介 导 的 转 换 过 程 ， 即重 叠 模 式 。 这 种 模 式 认 为 PrPSc构 象 比 PrPC稳定 .n 在 这 种 模 式 中 ， PrPSc依 靠 催 化 PrPC或 一 个 不稳 定 的 中 间 体 的 重 排 来 提 高 转 换 ， 以 形 成 更稳 定 的 PrPSc构 象 。 感 染 性 将 依 赖 于 PrPSc结合 和 催 化 中 间 分 子 转 换 的 能 力 。n 这 种 模 式 能 够 解 释 由 于 点 突 变 而 引 起 的 遗 传性 朊 病 毒

57、 病 。 点 突 变 的 发 生 增 加 了 不 稳 定 的中 间 分 子 的 数 量 ， 同 时 加 快 它 转 换 PrPSc的 速率 。 但 此 模 型 还 无 科 学 实 验 支 持 。 经 过 将 近 20年 的 研 究 ， 朊 病 毒 本 质 及 引 起 细 胞 死 亡 的原 因 依 然 不 清 楚 。 现 大 多 学 者 认 为 PrPSc是 致 病 物 。到 目 前 为 止 最 高 浓 度 的 富 集 制 备 物 中 ,每 105个 PrP单 体包 含 一 个 感 染 单 元 。 研 究 表 明 PrP106-126片 段 对 神 经 有直 接 毒 害 作 用 。 当 缺 乏

58、PrPC时 神 经 元 被 氧 化 的 可 能 性 增大 ， 这 表 明 PrPC可 能 有 抗 氧 化 的 功 能 。亦 有 人 提 出 PrPC具 有 调 整 程 序 细 胞 死 亡 的 功 能 ， 在 感染 过 程 中 PrPC缺 乏 而 导 致 细 胞 死 亡 。 最 近 有 许 多 报 道 在朊 病 毒 感 染 的 脑 神 经 组 织 中 发 现 了 大 量 程 序 性 细 胞 死 亡 ，还 不 清 楚 这 些 细 胞 是 否 是 由 朊 病 毒 的 感 染 而 引 起 的 。 但 是 ， 亦 有 系 列 实 验 证 明 PrPSc本 身 并 无 毒 性 。 这 些 学者 认 为 P

59、rPSc的 感 染 引 起 PrPC的 缺 乏 ， 而 PrPC的 缺 乏 才是 朊 病 毒 病 的 真 正 病 因 。 神 经 退 性 变 疾 病 的 致 病 机 理神 经 退 性 变 疾 病 的 典 型 特 点 是 选 择 性 的 神 经 元丢 失 、 突 触 改 变 和 神 经 元 炎 症 ， 不 同 的 疾 病 在脑 内 的 受 累 区 域 不 同 ， 从 而 导 致 临 床 表 现 不 相同 。 关 于 神 经 元 丢 失 被 认 为 是 程 序 性 细 胞 死 亡所 致 ， 现 有 三 种 假 说 用 以 解 释 这 一 现 象 。一 是 被 广 泛 接 受 的 获 得 性 毒 性

60、 假 说 ， 认 为 蛋 白质 的 错 误 折 叠 和 聚 集 使 其 获 得 了 神 经 毒 性 。 二 是 炎 症 假 说 ， 认 为 异 常 的 蛋 白 质 聚 集 物 作 为一 种 刺 激 因 子 ， 在 生 物 体 脑 组 织 中 引 起 慢 性 炎症 反 应 ， 从 而 导 致 神 经 元 死 亡 和 突 触 改 变 。三 是 功 能 丧 失 假 说 ， 认 为 神 经 元 的 退 行 性 变 化是 蛋 白 质 正 常 功 能 丧 失 所 导 致 的 。 蛋 白 质 分 子 在 执 行 生 物 功 能 时 ， 整 体 分 子 是 处 于 主 动 的不 断 运 动 之 中 的 这 种

61、 运 动 在 10-12s至 1s以 上 的 一 个 很 宽 的 时 间 范 围 内都 存 在 结 构 上 的 柔 性 已 不 能 完 全 说 明 这 种 主 动 的 运 动 性 主 要 包 括 ： 氨 基 酸 残 基 侧 链 运 动 :运 动 范 围 较 小 ， 利 用 核磁 共 振 技 术 观 察 。 蛋 白 质 分 子 与 其 他 大 分 子 或 小分 子 相 互 作 用 时 ； 蛋 白 质 分 子 大 范 围 的 构 想 运 动也 往 往 包 含 氨 基 酸 残 基 侧 链 构 象 变 化 。 肽 链 片 段 运 动 :较 为 普 遍 ， 有 多 种 表 现 形 式 。 结 构 域 或

62、 亚 基 运 动 ： 大 范 围 运 动 分 为 两 种 类型 ,一 是 类 似 免 疫 球 蛋 白 分 子 中 结 构 域 的 运 动 性式 ， 柔 性 肽 链 构 象 的 可 变 性 ； 另 一 种 结 构 域 之 间有 广 泛 的 相 互 作 用 n 肌 红 蛋 白 和 血 红 蛋 白 的 结 构n Hb和 Mb的 氧 解 离 曲 线n T态 - R态 辅 基 -血 红 素 （ 铁 卟 啉 衍 生 物 ）血 红 素 侧 链铁 卟 啉 卟 啉 环Fe+ 4 吡 咯 环4 甲 炔 基 天 然 的 分 子 马 达 ， 如 ： 驱 动 蛋 白 、 RNA聚 合 酶 、肌 球 蛋 白 等 ， 在

63、生 物 体 内 参 与 了 胞 质 运 输 、DNA复 制 、 细 胞 分 裂 、 肌 肉 收 缩 等 一 系 列 重要 生 命 活 动 。 分 子 马 达 包 括 线 性 推 进 和 旋 转式 两 大 类 。 其 中 线 性 分 子 马 达 是 将 化 学 能 转化 为 机 械 能 ， 并 沿 着 一 条 线 性 轨 道 运 动 的 生物 分 子 ， 主 要 包 括 肌 球 蛋 （ myosin） 、 驱 动蛋 白 （ kinesin） 、 DNA解 旋 酶 （ DNA helicase） 和 RNA聚 合 酶 (RNA polymerase)等 。 发 现 于 1985年 ， 是 由 两

64、条 轻 链 和 两 条 重 链 构 成 的 四 聚 体 （ 图9-21） ， 外 观 具 有 两 个 球 形 的 头 （ 具 有 ATP酶 活 性 ） 、 一 个螺 旋 状 的 杆 和 两 个 扇 子 状 的 尾 。 通 过 结 合 和 水 解 ATP， 导 致颈 部 发 生 构 象 改 变 ， 使 两 个 头 部 交 替 与 微 管 结 合 ， 从 而 沿 微管 “ 行 走 ” ， 将 “ 尾 部 ” 结 合 的 “ 货 物 ” （ 运 输 泡 或 细 胞 器 ）转 运 到 其 它 地 方 。 据 估 计 哺 乳 动 物 中 类 似 于 kinesin的 蛋 白超 过 50余 种 ， 大 多

65、 数 KLP能 向 着 微 管 （ +） 极 运 输 小 泡 ， 也 有些 如 Ncd蛋 白 （ 一 种 着 丝 点 相 关 的 蛋 白 ） 趋 向 微 管 的 （ -） 极 。 蛋 白 质 发 挥 特 定 的 生 物 学 功 能 ， 是 由 于 它 具 有 一 个 独 特 的 、 精巧 的 空 间 构 象 ， 即 保 持 相 对 稳 定 的 结 构 ， 又 随 不 同 程 度 的 环 境 变 化发 生 构 象 运 动 。 结 构 的 稳 定 性 和 可 变 性 是 具 有 生 物 活 性 的 蛋 白 质 分子 发 挥 功 能 必 需 的 两 个 方 面 。 建 立 运 动 与 时 间 、 运

66、 动 与 功 能 的 精 确 关 系 构 象 运 动 的 研 究 有 助 于 全 面 地 认 识 生 命 的 本 质 结 构 转 换 与 构 象 变 化 不 同 ， 是 指 较 大 程 度 的 结 构 变化 。 1.同 源 肽 段 的 结 构 转 换 2.二 级 结 构 的 转 换 3.蛋 白 质 淀 粉 样 化 许 多 实 验 表 明 :蛋 白 质 多 肽 片 段 在 水 溶 液 中 具 有与 原 同 源 肽 段 不 一 定 相 同 的 二 级 结 构 ; 同 一 片 段在 不 同 的 溶 剂 环 境 中 能 进 行 二 级 结 构 的 构 象 转 变 ; 甚 至 同 一 肽 段 在 不 同 的 蛋 白 质 中 的 二 级 结 构 也 不一 样 . 蛋 白 质 中 肽 链 序 列 虽 然 有 一 定 的 构 象 形 成势 , 但 不 是 绝 对 的 ,有 时 随 着 环 境 因 素 的 变 化 而进 行 结 构 的 转 换 .,很 可 能 这 是 蛋 白 质 为 了 适 应 生物 功 能 调 节 和 进 化 的 要 求 所 必 需 的 生 理 转 化 。 丝 氨 酸 蛋 白 酶 抑