tpo促进重型再障造血恢复安全有效课件

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1、tpo促促进进重型再障造血恢复安全有重型再障造血恢复安全有效效第1页，共31页。再障概述TPO促进造血的作用机制TPO在重型再障（SAA）中的应用目 录第2页，共31页。再障的流行病学获得性AA的发病年龄有两个高峰，一个是1529岁，另一个为 60岁，男女无区别1。中国20 世纪80 年代的资料显示，仅有 60岁1个高峰。1.Mary JY,et al.Blood.1990;75(8):1646-1653年发病率（x106/y）,0-14,1.34年发病率（x106/y）,15-29,2.38年发病率（x106/y）,30-44,0.91年发病率（x106/y）,45-59,0.96年发病率（

2、x106/y）,60,2.18年发病率（x106/y）年发病率（x106/y）,0-14,1年发病率（x106/y）,15-29,1.21年发病率（x106/y）,30-44,0.52年发病率（x106/y）,45-59,1.67年发病率（x106/y）,60,2.89年发病率（x106/y）男 性女 性年 龄年 龄第3页，共31页。再障的发病机制3.Young NS,et al.Blood.2006;108(8):25092519.T细胞异常活化免疫介导紊乱T细胞克隆性增殖造血因子调控异常，造血细胞凋亡增加2.Young NS.Hematology Am Soc Hematol Educ P

3、rogram.2013;2013:76-81.第4页，共31页。再障的临床表现贫血出血感染再障临床表现主要为贫血，出血，感染临床表现的轻重取决于三系减低的程度，也与临床类型有关贫血：多有明显乏力，头晕，心悸等症状，虽经大量输血贫血也难以改善出血：出血部位广泛，除体表出血外，常有深部脏器出血，可危及患者生命感染：以口咽部感染，肺炎，皮肤疖肿，肠道感染，尿路感染较常见，严重者可发生败血症，感染往往加重出血，常导致患者死亡。第5页，共31页。非重型再生障碍性贫血（NSAA）不符合SAA和VSAA标准的AA 患者AA分型 重型再生障碍性贫血（SAA）骨髓增生低下（小于正常的25%，或为正常的25%-5

4、0%但残存造血细胞30%）满足以下两项：中性粒细胞0.5109/L，血小板20109/L，网织红细胞20109/L 极重型再生障碍性贫血（VSAA）符合SAA标准，但 中性粒细胞0.2109/L5.Camitta BM,et al.Blood,1975,45（3）:355-363.再障严重程度分型4.中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组.中华血液学杂志,2017,38(1):1-5第6页，共31页。一旦确诊，应明确疾病严重程度，尽早治疗再障的治疗原则治本治疗其他大剂量CTX尚不支持用于初治或复治SAA早期死亡多、深部真菌感染多、成分输血多、抗生素花费大MMF：对难治性AA无效FK506：

5、初步效果可，值得探索雷帕霉素：初治不好，难治正在进行CD52单抗：二线方案2016版英国指南SAA治疗原则SAA35岁35-50岁50岁或HLA相合同胞供者3-6个月无反应马 ATG(ATGAM)联合HLA匹配同胞HSCT不相关供者HSCT3-6个月无反应是否或儿童6.Killick SB,et al.Br J Haematol.2016,172(2):187-2074.中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组.中华血液学杂志,2017,38(1):1-5AA诊断与治疗中国专家共识（2017版）第7页，共31页。法国马ATG 10-15mg/kgd，德国兔ATG 3-5mg/kgd，疗程5天

6、，中国猪ATG 20-30mg/g.d,用前做过敏试验。无年龄限制，但老年需评估合并症速发型过敏反应包括发热、寒战、皮疹、高血压、体液 潴留等血清病多于7-14天出现，表 现为关节痛、肌痛、皮疹、发热、轻度蛋白尿等ATG+CsA 总反应率60%-80%，5年生存率75%-85%ATG+CsA合用的总反应率 及无事件生存率显著优于单 用ATG至少3-4月起效，CsA应长期应用并 缓慢减量，可降低复发（30%10%）无效或复发者（至少观察6月）可予 第2次甚至第3次ATG（换ATG种 属）治疗雄激素：基础用药；康立龙、安雄等、GM-csF、G-CSF可协同免疫抑制提高早期疗效，不增加远期克隆病 变

7、，并可减少复发；EPO、G-CSF、GM-CSF、EPO、TPO可提高免疫抑制治疗AA的疗效反应率过敏反应用法促造血治疗减药及复发IST+促造血再障的治疗6.Killick SB,et al.Br J Haematol.2016,172(2):187-207.第8页，共31页。再障概述TPO促进造血的作用机制TPO在重型再障（SAA）中的应用目 录第9页，共31页。血小板生成素(TPO)在肝脏中产生，是巨核细胞增殖和分化的主要调节者。TPO 还可以作用于更原始的造血干细胞TPO在SAA中应用的作用机理第10页，共31页。TPO在SAA中应用的作用机理9.de Graaf CA,et al.Ce

8、ll Cycle,2011,10(10):1582-1589TPO不但特异性刺激巨核系成熟分化，还能作用于更早期的CD34+细胞，从而促进红系和髓系干/祖细胞增殖。8.Zeigler FC，et al.Blood,1994,84(12):4045-4052虽然AA患者体内TPO水平远高于正常，但TPO及TPO激动剂治疗仍然有效，有学者推测在干/祖细胞池萎缩造血压力明显加大基础上，针对残存造血细胞而言，增高的内源性TPO仍可能相对不足，因此超生理量的rhTPO及TPO受体激动剂可能在SAA发挥治疗作用。7.周康,张凤奎等.中华血液学杂志,2016,37(3):205-209第11页，共31页。再

9、障概述TPO促进造血的作用机制TPO在重型再障（SAA）中的应用目 录第12页，共31页。重组人血小板生成素对重型再生障碍性贫血免疫抑制治疗近期疗效的影响张莉,张凤奎等.中华血液学杂志，2015，36（3）:181-185.第13页，共31页。研究设计回顾性分析 患者特征初治SAA 患者 给药方案 IST+rhTPO（40例）IST:rATG 3.003.75 mg/kg/d或 p-ALG 20 mg/kg/d x 5d CsA 全血谷浓度 200400 g/L rhTPO:ATG/ALG输注结束后14 d开始,rhTPO 15000 U/d，皮下注射，隔日1次，共 14次 IST（同期对照，

10、40例）观察指标近期疗效安全性10.张莉,张凤奎等.中华血液学杂志，2015，36（3）:181-185.IST：免疫抑制治疗ATG/ALG：抗胸腺/淋巴细胞球蛋白CsA:环孢素A第14页，共31页。1、共入组80例SAA患者，临床特征无差异TPO（40）非TPO（40）P值年龄34（18-60）27（18-68）0.104性别(M/F)22/1826/140.361SAA/VSAA9/3116/240.091ATG/ALG13/2718/220.251治疗前时间100（21-8156）天33（222580）0.220外周血象血红蛋白68（28-99）67(29-105）0.424血小板13（

11、4-26）12（3-20）0.401网织红细胞#11.3(3.4-50.6)9.4(2.2-42.9)0.342中性粒细胞 0.47（0.03-2.79）0.30（0.01-3.77）0.057结果10.张莉,张凤奎等.中华血液学杂志，2015，36（3）:181-185.第15页，共31页。2、血液学反应率高：TPO组3/6个月HR分别为75%和77.5%结果3、脱离PLT输注率高：TPO组3个月脱离PLT输注率达80%IST,HR,50.0IST,CR,0.0IST,GPR,3.5IST,CR+GPR,2.5IST,PR,47.5IST,NR,50.0IST+TPO,HR,75.0IST+

12、TPO,CR,2.5IST+TPO,GPR,15.0IST+TPO,CR+GPR,17.5IST+TPO,PR,57.5IST+TPO,NR,25.0ISTIST+TPOIST,HR,57.5IST,CR,12.5IST,GPR,10.0IST,CR+GPR,22.5IST,PR,35.0IST,NR,42.5IST+TPO,HR,77.5IST+TPO,CR,17.5IST+TPO,GPR,27.5IST+TPO,CR+GPR,45.0IST+TPO,PR,32.5IST+TPO,NR,22.5ISTIST+TPOP=0.022P=0.0253个月6个月P=0.058P=0.033IST,脱

13、离PLT输注时间(d),53IST,3个月脱离PLT率（%）,50IST,3个月PLT中位数（x109/L）,15TPO,脱离PLT输注时间(d),33TPO,3个月脱离PLT率（%）,80TPO,3个月PLT中位数（x109/L）,29ISTTPOP=0.019P=0.005P=0.00610.张莉,张凤奎等.中华血液学杂志，2015，36（3）:181-185.第16页，共31页。5、安全性好：不良反应轻微、未见克隆性血液学转化，无骨髓纤维化4、应用 rhTPO 为影响 3 个月疗效的独立预后因素结果10.张莉,张凤奎等.中华血液学杂志，2015，36（3）:181-185.第17页，共3

14、1页。小 结疗效确切TPO可提高SAA的IST 血液学反应率，加快血小板恢复安全性良好不良反应轻微未见克隆性血液学转化未见骨髓纤维化10.张莉,张凤奎等.中华血液学杂志，2015，36（3）:181-185.第18页，共31页。比较不同重组人TPO方案联合免疫抑制治疗对重型再生障碍性贫血近期疗效的影响周康,张凤奎等.中华血液学杂志,2016,37(3):205-209第19页，共31页。研究设计回顾性分析患者特征61例SAA，其中IST联合rhTPO连续给药组（18例）、IST联合rhTPO间日给药组（43例）给药方法连续给药组：rhTPO于IST后第14天首次给药，1次/d，共28次间日给药

15、组：rhTPO于IST后第14天首次给药，隔日1次，共14次观察指标血液学反应；脱离血小板输注的时间等7.周康,张凤奎等.中华血液学杂志,2016,37(3):205-209第20页，共31页。1、连续组3个月时的GPR+CR率更高：38.9%vs 9.3%2、连续组8周时的脱离PLT输注率更高：88.9%vs 48.8%结果连续组,CR,5.6%连续组,GPR,33.3%连续组,CR+GPR,38.9%连续组,PR,11.1%连续组,无效,50.0%间日组,CR,7.0%间日组,GPR,2.3%间日组,CR+GPR,9.3%间日组,PR,41.9%间日组,无效,48.8%连续组间日组3个月疗

16、效P=1.00P=0.002P=0.011P=0.02P=0.935不同rhTPO方案组患者早期疗效比较连续组,CR,33.3%连续组,GPR,16.7%连续组,CR+GPR,50.0%连续组,PR,27.8%连续组,无效,22.2%间日组,CR,14.0%间日组,GPR,20.9%间日组,CR+GPR,34.9%间日组,PR,34.9%间日组,无效,30.2%连续组间日组6个月疗效P=0.154P=1P=0.27P=0.59P=0.525连续组,脱离红细胞输注,22.2%连续组,脱离血小板输注,16.7%间日组,脱离红细胞输注,18.6%间日组,脱离血小板输注,11.6%连续组间日组不同rh

17、TPO方案组患者rhTPO治疗后脱离血制品输注情况比较治疗后4周连续组,脱离红细胞输注,55.6%连续组,脱离血小板输注,88.9%间日组,脱离红细胞输注,46.5%间日组,脱离血小板输注,48.8%连续组间日组治疗后8周P=0.736P=0.683P=0.519P=0.0037.周康,张凤奎等.中华血液学杂志,2016,37(3):205-209第21页，共31页。不同rhTPO方案患者治疗不用时间血小板输注量变化U,中位数（范围）组别例数治疗前治疗后2周4周6周8周连续组183.14（1.00-7.00）1.67（0-3.00）0.61（0-2.00）0.06（0-1.00）0.06（0-

18、1.00）间日组433.80（1.50-7.50）2.12（0-5.00）1.58（0-5.00）1.07（0-4.00）0.74（0-3.00）P值0.8190.8480.590.0170.047结果3、连续组6/8周时的PLT输注量降低：6W：0.06U vs 1.07U8W：0.06U vs 0.74U4、TPO连续组较隔日组促进SAA造血恢复和减少PLT输注依赖更为有效7.周康,张凤奎等.中华血液学杂志,2016,37(3):205-209第22页，共31页。5、连续应用不增加住院费用结果盘高,连续组,567,946盘高,间日组,533,102盘低,连续组,161,070盘低,间日组,

19、96,346收盘,连续组,270,837收盘,间日组,161,070住院治疗总费用（元）P=0.355盘高,连续组,7,675盘高,间日组,1,302盘低,连续组,1,606盘低,间日组,5,278收盘,连续组,2,865收盘,间日组,2,426日均费用（元）P=0.1527.周康,张凤奎等.中华血液学杂志,2016,37(3):205-209第23页，共31页。每日1次较隔日1次应用rhTPO促进SAA造血恢复和减少血小板输注依赖更为有效小 结rhTPO连续给药较间日给药更为有效注射局部轻微疼痛无因AE终止治疗者未见血栓事件未见网状纤维和胶原纤维增生不增加治疗费用连续给药治疗不增加日均治疗费

20、用及住院总费用耐受良好7.周康,张凤奎等.中华血液学杂志,2016,37(3):205-209第24页，共31页。Recombinant Human Thrombopoietin Treatment Promotes Hematopoiesis Recovery in Patients with Severe Aplastic Anemia Receiving Immunosuppressive TherapyHuaquan Wang,Zonghong Shao,et al.BioMed Research International.2015,2015:597293第25页，共31页。研究设计

21、回顾性分析 患者特征SAA 患者 给药方案 IST+rhTPO（40例）IST:r-ATG 5mg/kg/dx 5d CsA 全血谷浓度 200400 g/L rhTPO:15000 U/d，皮下注射，3/周 血小板计数正常时停药（PLT100 x109/L）平均给药时间7.8个月（1.1-34个月）IST（同期对照，48例）观察指标疗效安全性11.Huaquan,et al.BioMed Research International.2015,2015:597293第26页，共31页。结果1、rhTPO可促进骨髓巨核细胞恢复，治疗组3/6/9个月时的骨髓巨核细胞数均高于对照组2、rhTPO治

22、疗可显著缩短SAA患者脱离血小板输注时间3、rhTPO治疗可显著提高SAA患者6个月脱离红细胞输注比例4、rhTPO治疗可促进红系恢复，显著提高SAA患者3个月时循环网织红细胞比例5、rhTPO不增加克隆性血液学转化及骨髓纤维化风险11.Huaquan,et al.BioMed Research International.2015,2015:597293第27页，共31页。小 结TPO能提高IST的有效率。TPO能促进AA骨髓的恢复。安全性良好11.Huaquan,et al.BioMed Research International.2015,2015:597293第28页，共31页。总结

23、rhTPO可显著提高SAA患者IST治疗的有效率，且连续给药方式疗效更佳。rhTPO能有效促进AA患者的造血恢复，使SAA患者获得更快更好的巨系和红系造血恢复。rhTPO可缩短SAA患者脱离血小板输注时间。rhTPO治疗安全性良好，患者易耐受。第29页，共31页。推荐治疗方案：rhTPO 给药时机：于IST治疗（ATG/ALG输注）结束后14 d开始给药；rhTPO给药剂量：15000 U/d，皮下注射，每日1次，连续治疗28天，如经济条件许可延长给药时间停药指征：治疗过程中，排除血小板输注的因素，当血小板连续两次（非同一天）100109/L 时停用 rhTPO。11.Huaquan,et al.BioMed Research International.2015,2015:5972938.周康,张凤奎等.中华血液学杂志,2016,37(3):205-20910.张莉,张凤奎等.中华血液学杂志，2015，36（3）:181-185 第30页，共31页。有 效安 全第31页，共31页。