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1、维生素D类药物及其类似物的研发进展分析【摘 要】维生素D3能够有效的对骨骼疾病、肌肉无力以及自身免疫力疾病 进行有效的预防，维生素D3的代谢产物为la25-二羟基维生素D 31,25(OH)2 D 3,该代谢产物能够充当转录红印子维生素D受体的有效激动剂。正因如此维生 素D对很多基因组委点和耙组织的染色质结构和基因调控具有较大的影响近些年 对1,25(OHLD 3的侧链、A环、三烯系统等物质进行单独或者是组合修饰均能够 获得种类较多的VDR激动剂个拮抗剂。按照目前的情况来讲已经有大概150个 VDR配体和各种维生素D类似物结晶结构得到了详细的阐明，使得这些化合物作 用机理已经达到了分子水平。文
2、章对近10年尤其是近5年中提出的重要维生素D 类似物以及相关的VDR蛋白新结构信息总结来的化合物分子水平作用机理进行了 详细的阐述。【关键词】维生素D；骨化醇;维生素D受体人类皮肤中含有的UV-B(290315nm)会产生依赖性非酶反应，在该反应下会 将胆固醇前体7-脱氢胆固醇进行转变，最终转变为为维生素原D3，该转变并不 是最终结果，在该转变步骤后维生素原D3还会进行进一步的转变，变成维生素D。 而有些植物或者是蘑菇在紫外线B的辐射下会异构化成维生素D2 (图1)。以上 两种固醇都具有生物惰性，为了对惰性进行改变必须要对C-25进行活化，之后 羟基化会随之生成25(OH)D 3和25(OH)
3、D 2,这两个物质会在C-1处羟基化并生 成1,25(OH)2 D 3和1,25(OH)2 D 2。下面文章将会针对维生素D类药物及其类 似物的研发进展进行详细的分析。1维生素D的重要作用目前来讲25(OH)D 3是稳定性和丰富性均为最高的维生素D代谢产物，该代 谢产物的血清水平能够对个体维生素D水平进行有效的测定。经过研究发现，维 生素D3的生物活性形式为1,25(OH)2 D 3,对转录因子维生素D受体进行激活后 可以对基因调控的核激素产生较大的影响和作用。维生素D主要的生理作用第一 是对钙稳态进行调节,目的是对骨骼钙化进行维持,而且还可以对先天和适应性 免疫进行调控来达到对微生物感染的应
4、激反应水平调节的目的,例如人体对结核 分枝杆菌的应激反应当中的维生素D就起到了十分重要的作用。最后，维生素D 还可以对自身免疫性疾病具有免疫的作用。如今人们的生活水平之间升高,其生 活方式出现存在着很大的改变，再加上受到季节和气候变化等影响使得人体对紫 外线中UV-B显示出了明显的不足，维生素D3内源性出现了明显降低的趋势。在 人类的饮食结构中含有维生素D3和维生素D2的食物仅有含有丰富蛋白质的鱼类 以及经过UV-B照射的蘑菇，因此人们很少会在食物中获取维生素D。所以，有些 国家和地区开始纷纷在牛奶、人造黄油以及果汁中加入维生素D补充剂，有关文 献表明在冬季，特别是老年人和儿童，每天所摄入的维
5、生素D3的量至少会达到 25g，其目的就是为了避免出现患上维生素D缺失症。如果儿童患有维生素D缺 失症将会引起佝偻病，如果是成年人有维生素D缺失症将会引起罹患骨质疏松症 或骨软化症，严重时甚至会出现骨折的风险。近些年，社会上普遍意识到了维生 素D的重要熊，因此维生素D补充剂需求量呈现出了大幅增长的趋势。维生素D 补充的相关产品销售额在近些年尤其是在近10年期间增长了近15被。由此可见 补充维生素D对于人类骨骼健康发育来讲具有十分重要的意义。不过需要注意的 是虽然维生素D对于人体健康来讲具有十分钟重要的意义，但是却不能过量补充, 过量补充维生素D会导致组织钙化引发高血钙症，而对维生素D类似物进行
6、研究 就是为了降低化合物钙化作用。m j申生岸口代甜产输和即廿已丄市樂主s r.2维生素D药物作用机理人类基因组中，维生素D受体(VDR)是唯一被表达的且能够在亚纳摩尔浓 度下结合1,25 (0H) 2 D 3及其类似物的蛋白质，因此，维生素D类化合物的所有 生理功能都是由VDR及其靶基因介导的。VDR基因不仅在肠、肾和骨骼中表达水 平较高，同时在其他多种人类组织和细胞类型中，也发现了 VDR的表达打这意 味着与钙稳态和骨骼形成有关的组织细胞与具有免疫功能的细胞对环境维生素D 的水平都有应答作用，从分子水平证实了维生素D类药物对骨代谢以及免疫疾病 具有治疗作用。进一步的研究发现，VDR配体诱导
7、了 LBD的构象转变,LBD共抑制 蛋白被共激活蛋白替代这说明,VDR配体结合诱导了受体不同的蛋白质与蛋白质的 相互作用模式。VDR激动剂可有效抑制LBD 上的共阻遏物，并允许共激活因子与 介体复合物特异性结合。共激活因子还吸引染色质修饰酶，此外,染色质重塑复 合物的表观遗传学变化允许VDR结合增强子向整个人类基因组中数百至数千个基 因上可及的转录起始位点(TSSs)循环。这些增强子TSSs组装体由配体激活的VDR 触发，最终可导致数百种主要的维生素D靶基因的表达增加或减少。目前为止， 有文献报道了约150种包括人、大鼠和斑马鱼VDR-LBD结构的蛋白质结晶。由于 每种维生素D类似物的三个羟基
8、基团占据几乎相同的位置，因此通过将LBD稳定 在大致相同的构象中，维生素D类药物的空间表现均类似于1,25(OH)2 D 3。3侧链以及A环的共修饰Yamamoto等成功合成了一系列含有或不含有C-22S烷基取代基的维生素D类 似物及C-22S烷基衍生物，并进行了生物活性研究。与仅进行侧链修饰的维生素 D类似物相比,该类衍生物的VDR结合亲和力相对25(OH)2 D 3降低了 10倍。构 效关系研究结果表明，化合物中C-22取代基体积的增加导致VDR结合亲和力降 低。具有正常侧链的化合物在对靶基因检测中显示出很强的活性，而没有C-22取 代的化合物甚至具有完全的激动剂活性。相反,C-22S 丁
9、基取代的分子由于体积增 加，几乎没有激活能力，而C-22S乙基取代的化合物则具有中等活性。此外，类 似物Aa,Ba,Ca,和Da以浓度依赖的方式诱导VDR伴侣受体、黄醇X受体和共激活 肽的富集，而C-22S取代的化合物仅引起中等效应的。这一系列实验结果证实了 侧链的长度与体积对维生素D类化合物的VDR活性具有至关重要的影响。4总结综上所述，如今对维生素D研究过程中所使用的化学合成方法使得维生素D 类似物的数量和种类呈现出了大幅增加的趋势的。目前，和VDR和相关配体作用 的全基因数据中其中大多数的数据都是可以在造血系统中获取的，由此可见维生 素D和VDR均对骨代谢和先天性所具有的免疫影响，因此该研究领域应当对其进 行进一步的研究和探索。参考文献1 赵洺良，王明刚，刘振玉，等.维生素D类药物及其类似物的研发进展 J.中国骨质疏松杂志，2021, 27(6):8.2 文鹏，赵梨，吴坚，等活性维生素D_3类药物的研究进展J.华西药 学杂志, 2011, 26(1):4.3 冯波，王琦，武希润，申慧琴.维生素D及其类似物抗胃癌作用及机制的 研究进展J.肿瘤药学，2016, 6(4):4.
维生素D类药物及其类似物的研发进展分析
