灭菌设备验证与数据分析

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1、设备验证与数据分析设备验证与数据分析李子良深圳研探科技有限公司 内容内容213验证流程与合格标准验证流程与合格标准T3T3验证数据讲解验证数据讲解统计数据的具体含义统计数据的具体含义2验证流程验证流程阶段性的阶段性的GMP风险评估风险评估123.偏差管理偏差管理变更控制变更控制再再 验验 证证首次验证首次验证3用户要求 URS（User Requirement Specification）功能标准FDS（Functional Design Specification 设计确认D Q（Design Qualification）工厂测试FAT（Factory Acceptance Test）现场测

2、试 SAT（Site Acceptance Test）安装确认I Q（Installation Qualification）运行确认 O Q（Operational Qualification）性能确认 P Q（Performance Qualification）验证流程验证流程4VMPVP系统影响性评价系统影响性评价功能标准功能标准部件影响性评价部件影响性评价机械机械&电气设计电气设计设备制造设备制造/制造商制造商工厂硬件结构工厂硬件结构供应商测试供应商测试系统综合测试系统综合测试系统可接受性系统可接受性测试标准测试标准工厂可接受性测试工厂可接受性测试系统安装验收系统安装验收硬件硬件&软件设

3、计标准软件设计标准危险性危险性&控制性控制性评价评价软件完善软件完善代码研究代码研究IQsIQ 报告报告现场可接受性测试现场可接受性测试OQsOQ 报告报告PQsPQ 报告报告VRs供应商性能运行供应商性能运行评价评价VR F&SVMR危险性研究危险性研究验证过程验证过程验证过程验证过程 类型类型2系统系统自动控制系统自动控制系统无验证过程无验证过程指定验证小组指定验证小组供应商选择供应商选择PVPV ReportsCVPV 报告报告CV 报告报告验证流程验证流程-性能确认性能确认逻辑递进测定产品实际温度和测定产品实际温度和F0值值以热分布（空载、满载）以热分布（空载、满载）试验试验结果为基础

4、，进一步确定结果为基础，进一步确定实际实际样品（或模拟样品）的冷样品（或模拟样品）的冷点点.找出冷点找出冷点多个温度探头均匀多个温度探头均匀/在腔室在腔室内，重复运行代表内，重复运行代表性灭菌性灭菌程序，记录个点温程序，记录个点温度变化度变化曲线，计算各点温曲线，计算各点温差。差。通过比较各点温度通过比较各点温度与平均与平均温度的差异确定冷温度的差异确定冷点点空载热分布空载热分布热穿透验证和热穿透验证和微生物挑战试验微生物挑战试验满载热分布满载热分布找出装载方式下的冷点找出装载方式下的冷点以空载试验结果为基础以空载试验结果为基础更接近实际情况更接近实际情况验证流程验证流程布点布点6监控代表性的

5、面点是获取监控代表性的面点是获取客观真实的验证数据的基客观真实的验证数据的基本前提本前提正确、全面、均匀的布点正确、全面、均匀的布点是获取客观的数据统计的是获取客观的数据统计的前提前提验证合格判断验证合格判断干热灭菌干热灭菌 评价干热灭菌过程的相对灭菌能力的FH值是将时间与温度条件的改变折算成170时的相当时间，同时设定Z值为20。BP1993年版规定仅以灭菌为最终目的的干热灭菌系统，必须保证其最小的FH值大于170 60min。干热除热原一般在连续法中（如隧道灭菌除热原系统）采用的温度常常高于或等于300，在间歇法中（如干热灭菌柜）采用的温度常常高于或等于220，但必须保证其暴露实际温度和时

6、间相当于250超过30min。（药品生产验证指南2003 P248）一般情况下腔室内各点的温度值均不应低于设备自身控制系统的温度值温度值均不应低于设备自身控制系统的温度值。美国药典USPXXIII指出，对于运行温度高于250的干热灭菌、除热原系统而言其灭菌腔室内空载热分布的可接受的合格范围为15。（药品生产验证指南2003 P253）7验证合格判断验证合格判断干热灭菌干热灭菌8项目项目次次数数最高值、最低值与平均值温差最高值、最低值与平均值温差F FH H值值空载热分布空载热分布3 3次次 15 15 满载热分布满载热分布3 3次次 15 15热穿透试验热穿透试验3 3次次最低最低F FH H

7、 1365 1365；微生物挑战性试验微生物挑战性试验鲎试剂凝胶法显阴性或按鲎试剂凝胶法显阴性或按USPUSP法降低法降低3 3个对数值个对数值隧道腔室压差隧道腔室压差层流热空气风速均应层流热空气风速均应2.5m/s2.5m/s，自净，自净1min1min验证合格判断湿热灭菌 热分布试验应用至少10支或10支以上经过校正的标准热电阻在空载状态下连续进行3次或3次以上试验,以证明空载灭菌器腔室内各点证明空载灭菌器腔室内各点(包括最冷点包括最冷点)的温度在每次的温度在每次灭菌程序运行过程中的差值灭菌程序运行过程中的差值 11.(P256)热分布均匀性，灭菌工艺规定的阶段时间是对瓶内药业进行升温、保

8、温、降温的整个灭菌过程中，在灭菌柜内部任何一点的温度都应达到工艺规定的温度。特别是恒温阶段，温差应特别是恒温阶段，温差应0.50.5.(药品GMP验证教程P273)当产品达到灭菌温度直至冷却开始的过程中达到灭菌温度直至冷却开始的过程中,温度变化应当保持在温度变化应当保持在 0.50.5以内以内。对实验数据作统计分析,最冷点和腔室平均温度间差值应不超过最冷点和腔室平均温度间差值应不超过 2.52.5，如果超过说明设备性能太差或存在某种故障。有好的热分布状态，冷点的冷点的F0F0值和产品值和产品F0F0平均值之间的差值不超过平均值之间的差值不超过（P352-354）最大负载状态下，热穿透试验的结果

9、达到最冷点灭菌物品的暴露时间为12115min，即F015。（P255-266）9验证合格判断验证合格判断湿热灭菌湿热灭菌10项目项目次数次数最高值、最低值与平均值温差最高值、最低值与平均值温差F F0 0值值空载热分布空载热分布3 3次次 1 1 满载热分布满载热分布3 3次次 1.5 1.5（普通制剂）（普通制剂）2.5 2.5（大容量制剂）（大容量制剂）热穿透试验热穿透试验3 3次次最低最低F F0 0 8 8；最低最低F F0 0值与平均值与平均F F0 0值的值的差值差值2.5min2.5min微生物挑战性试验微生物挑战性试验微生物残存率微生物残存率101.5/min1.5/min导

10、热介质从导热介质从10 10 降至降至-50-50 不超过不超过90min90min真空冷凝器真空冷凝器降温能力降温能力低于低于-70-70 的水平的水平满载满载隔板降隔板降温速度温速度导热介质从导热介质从10 10 降至降至-35-35 不超过不超过100min100min导热介质从导热介质从10 10 降至降至-45-45 不超过不超过120min120min真空冷凝器真空冷凝器降温能力降温能力低于低于-55-55 的水平的水平制品处方中如含有较多有机溶剂时，应达到低于制品处方中如含有较多有机溶剂时，应达到低于-65-65 的水平的水平真空冷凝器最大捕集水分的能力真空冷凝器最大捕集水分的能

11、力控温能力控温能力空载空载开启电加热器开启电加热器100%100%功率，导热介质升温速度应功率，导热介质升温速度应25/h25/h，升温幅度超过，升温幅度超过50 50 满载满载开启电加热器开启电加热器100%100%功率，导热介质升温速度应功率，导热介质升温速度应20/h20/h导热介质控温精度：导热介质升温过程中，精度应在导热介质控温精度：导热介质升温过程中，精度应在 1.0 1.0 的范围内波动的范围内波动统计数据的具体含义统计数据的具体含义T:实际温度实际温度T0:标准灭菌温度标准灭菌温度13F=t10(T-T0)/ZD值值微生物耐热参数：系指一定温度下将微生物杀灭微生物耐热参数：系指

12、一定温度下将微生物杀灭90%或使之或使之 下降一个对数单位所需的时间（分钟）下降一个对数单位所需的时间（分钟）Z值值灭菌温度系数：系指使某一种微生物的灭菌温度系数：系指使某一种微生物的D值变化一个对数单值变化一个对数单 位，灭菌温度应升高或下降的度数位，灭菌温度应升高或下降的度数F值值标准灭菌时间：系指被灭菌品在灭菌过程中获得参照标准条标准灭菌时间：系指被灭菌品在灭菌过程中获得参照标准条 件下的相同灭菌效果的曝热时间件下的相同灭菌效果的曝热时间干热干热FH值值计算说明计算说明1414FH表示相当于温度表示相当于温度T0=170下的标准干灭菌时间；下的标准干灭菌时间；干热灭菌时取干热灭菌时取Z=

13、20，去热原时取，去热原时取Z=54若恒定在若恒定在260度度30分钟则实际的计算公式分钟则实际的计算公式10(260-170)/54 30=10 30=1392若恒定在若恒定在320度度5分钟则实际的计算公式分钟则实际的计算公式10(320-170)/54 5=10 5=2997湿热湿热F0值计算说明值计算说明1515 F0表示相当于温度表示相当于温度T0=121下的标准干灭菌时间；下的标准干灭菌时间；Z=10 若恒定在若恒定在118度度30分钟则实际的计算公式是分钟则实际的计算公式是10(118-121)/10 30=10 若恒定在若恒定在121度度30分钟则实际的计算公式是分钟则实际的计

14、算公式是10(121-121)/10 30=100 30=30 若恒定在若恒定在124度度30分钟则实际的计算公式是分钟则实际的计算公式是10(124-121)/10 30=10湿热湿热F0值计算说明值计算说明16最大值、最大值、最小值最小值标准方差标准方差平均值平均值最大最大-最小值最小值平均平均-最小值最小值最大最大-平均值平均值统计计算统计计算1717统计数据的具体含义统计数据的具体含义T3温度验证系统数据讲解温度验证系统数据讲解18校准结果校准后偏差T3温度验证系统数据讲解温度验证系统数据讲解19T3温度验证系统数据讲解温度验证系统数据讲解20T3T3数据讲解数据讲解2122问题探讨问

15、题探讨23问题探讨问题探讨24问题探讨问题探讨问题探讨问题探讨25251、湿热灭菌柜腔室内温度上下分层湿热灭菌柜腔室内温度上下分层排气不彻底；排气不彻底；疏水阀堵塞。疏水阀堵塞。2、隧道式烘箱温度控制显示与验证仪温度差异很大、隧道式烘箱温度控制显示与验证仪温度差异很大测温探头质量问题；测温探头质量问题；测温探头位置（高度）。测温探头位置（高度）。3、隧道式烘箱腔室温度分布差异很大、隧道式烘箱腔室温度分布差异很大 部分加热管损坏；部分加热管损坏；进风、回风的调节问题。进风、回风的调节问题。2626 在进行灭菌工艺验证时，一般会放置一个校验的探头在灭菌柜控制探头旁边，在进行灭菌工艺验证时，一般会放

16、置一个校验的探头在灭菌柜控制探头旁边，这两者之间的温度差异有什么要求？是否应按校样标准，只允许这两者之间的温度差异有什么要求？是否应按校样标准，只允许0.50.5的偏差？的偏差？一般来说一般来说:a:a：灭菌器自带的独立的记录探头与监控探头就应完成足够的验证数据，然后：灭菌器自带的独立的记录探头与监控探头就应完成足够的验证数据，然后对存在的偏差作修正；对存在的偏差作修正；b b：验证所用的测温探头的精度应优于灭菌器自带的记录探头和监控探头；：验证所用的测温探头的精度应优于灭菌器自带的记录探头和监控探头；c c：验证本身的作用之一是对灭菌器自带的监控探头和记录探头进行修正，以便正常使用：验证本身

17、的作用之一是对灭菌器自带的监控探头和记录探头进行修正，以便正常使用时达到较为准确的温度值。时达到较为准确的温度值。目前没有找到目前没有找到“只允许只允许0.50.5的偏差的偏差”的说法。的说法。问题探讨问题探讨2727满载热分布和空载热分布对于灭菌效果上体现出的意义有何不同？满载热分布和空载热分布对于灭菌效果上体现出的意义有何不同？两项试验都是测量灭菌腔室的温度分布情况，还不反映产品内的温度和两项试验都是测量灭菌腔室的温度分布情况，还不反映产品内的温度和热效益的情况，还不能直接反映产品的灭菌效果。但腔室情况显然会影响热效益的情况，还不能直接反映产品的灭菌效果。但腔室情况显然会影响产品内的情况。验证中依次进行空载热分布、满载热分布、产品热穿透试验。产品内的情况。验证中依次进行空载热分布、满载热分布、产品热穿透试验。采用这种试验的主要目的是用尽量少的试验次数，尽可能地揭示客观情况。采用这种试验的主要目的是用尽量少的试验次数，尽可能地揭示客观情况。前道试验的结果为后道试验提供信息。前道试验的结果为后道试验提供信息。问题探讨问题探讨谢谢 谢谢 ！深圳市研探科技有限公司深圳市研探科技有限公司 地地 址：址：深圳市宝安区龙华东环二路江南华府一座深圳市宝安区龙华东环二路江南华府一座2A电电 话：话：400-6769 767 0755-33654533传传 真：真：0755-83532885