新型抗凝药物的临床应用.ppt

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1、新型抗凝药物的临床应用 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 収霉的三叶草中的抗 凝物质 (K.P. Link)1 4-羟香豆素首次临 床应用 (O. Meyer) 华法林机制阐 明 3 (J. Suttie) 华法林剂量 调整 /INR (ACCP和 NHLBI抗栓 委员会 ) 口服凝血酶及直接 Xa因子抑制剂关键 III期试验 4,5,6,7,8*： 达比加群酯：麦克马斯特大学人口健康 研究所 阿哌沙班：杜克临床研究所 利伐沙班：杜克临床研究所 依度沙班： TIMI研究组 医学博士収现 肝素 2(McLean) 肝素临

2、床 应用 对未収现的血浆 因子的需求 (K. Brinkhous) 肝素持续静脉输液 ; aPTT监测 低分子量肝素 （ LMWH） (J. Hirsch) 年份 抗凝药物収展历程 ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio) 普通肝素 (凝血酶间接抑制剂 ) 1930s ATIII + Xa 静脉间接 Xa抑制剂 2002 IIa 口服直接 凝血酶抑制剂 2004 ATIII + Xa + IIa (Xa IIa) 低分子肝素 1980s II, VII, IX, X (Protein C,S) 华法林 1940s Xa 口服直接 Xa抑制剂 2008 抗凝药物的发展历程 IIa

3、 静脉直接 凝血酶抑制剂 1990s 常见 NOAC的作用机制及其不传统口服药物的区别 NOAC2 起效快，效价恒定，与常用药物无 相互作用，停药后作用快速逆转， 无免疫原性，一般无需调整剂量。 Va Xll Xl lX X VII TF II I 纤维蛋白凝块 VIIIa 抑制 口服直接 Xa因子抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班 口服直接 IIa因子抑制剂 达比加群酯 1.中华心血管病杂志血栓询证工作组 . 中华心血管病杂志 2014; 42(5): 362 2.周建光 等 . 临床药物治疗杂志 2013; 11(5): 8-14; 2.; 3.Haas S. J Thromb Thro

4、mbolysis. 2008;25(1):52-60. a 因子是凝血级联中的放 大位点 3， 在凝血级联反应 中収挥重要作用，一个 a 因子分子可产生近 1,000个 凝血酶分子 VK 维生素 K拮抗剂 华法林 华法林 1 通过干扰维生素 K合成，从而非 特异性抑制维生素 K依赖性凝血 因子的合成，起效慢； 同时降低蛋白 C活性，与某些副 作用相关 5 华法林并非临床的最佳选择 新型抗凝药分类 依 度 沙 班 利 伐 沙 班 阿 哌 沙 班 达 比 加 群 酯 磺 达 肝 癸 钠 阿 加 曲 班 比 伐 卢 定 地 西 卢 定 a 因 子 抑 制 剂 凝 血 酶 抑 制 剂 a 因 子 抑

5、制 剂 凝 血 酶 抑 制 剂 新 型 胃 肠 外 抗 凝 药 新 型 抗 凝 药 新 型 口 服 抗 凝 药 N O A C s 阿加曲班 ( Argatroban ) 世界首个 小分子直接凝血酶抑制剂 阿加曲班 凝血酶 SEMINARS IN THROMBOSIS AND HEMOSTASISVOL. 23, NO. 6, 1997 新型直接凝血酶抑制剂 阿加曲班 酶 抑制剂的药理作用机制 直接凝血酶抑制剂： 阿加曲班、达比加群等 间接凝血酶抑制剂： 肝素 /低分子肝素等 是合成的精氨酸衍生物 ， 是一种凝血酶抑制药 。 可逆地不凝血酶活性位点结 合 ， 通过抑制凝血酶催化或诱导的反应 （

6、 包括血纤维蛋白的形成 ， 凝血因子 ， 和 的活化 ， 蛋白酶 C的活化及血小板聚集 ） 发挥抗凝作用 。 阿加曲班药代动力学特点 血药 浓度 静脉注射，起效快。 用药后 1-3小时 ，可达稳态血药浓度。 半衰期 作用时间 较短 (终端清除半衰期为 39- 51min)，停药后短期 APTT或者 ACT即 可恢复 代谢 肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，基本 不受年 龄、性别和肾功能的影响 。肝功能不全时应 加强监测，并适当减量。 阿加曲班的监测斱法 直接凝血酶抑制剂 ， 例如 阿加 曲班 /达比加群 ， 由于抗凝作用 不依赖于 AT， 所以可以抑制血 栓中与纤维蛋白结合的凝血酶的 活性； 间接凝

7、血酶抑制剂 ， 例如 肝素 / 低分子肝素 ， 由于抗凝作用依赖 于 AT， 而其的结合位点被纤维 蛋白占据 ， 所以不能抑制血栓中 凝血酶的活性 。 阿加曲班药理作用特点 阿加曲班的药理作用特点 由于阿加曲班分子量小 ， 对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有 强的抑制作用 ， 对那些陈旧或者已经部分机化的血栓 仍能发挥抗栓 作用 ， 抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性 。 阿加曲班的临床应用 急慢性动静脉血栓性疾病 -缺血性脑梗死急性期 （ 发病 48小时内 ） ， 改善患者的神经症状 （ 运动麻痹 ） 、 日常活动障碍 。 -用于慢性动脉闭塞症 ， 改善四肢溃疡 、 静息痛及冷感等 。 -用

8、于冠状动脉血栓症患者 、 肝素诱导的血小板减少患者或高危 人群的经皮冠脉介入术 。 -DVT/PE抗凝治疗 。 确诊或疑诊 HIT的抗凝预防或治疗 深静脉血栓形成的诊断和 治疗指南 2012 直接 a 因子抑制剂 （ 如阿加曲班 ） ： 相对分子质量低 ， 能进入血栓内部 ， 对血栓中凝血酶的抑制能力强于普 通肝素 。 HIT及存在 HIT风险的患者 更适合使用 。 抗凝药物的临床应用 ICU 病人深静脉血栓形成预 防指南 内科住院患者静脉血栓栓塞 症预防中国与家建议（ 2015） 由于阿加曲班分子量小 , 对已经被纤 维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑 制作用 , 对那些 陈旧 或者已经部分

9、机 化的血栓 仍能发挥抗栓作用 , 抑制被 陈旧血栓结合的凝血酶的活性 , 因此 阿加曲班不但适用于急性血栓形成 , 对于 慢性病变 仍然有相当的作用。 当高度怀疑或确定 HIT诊断时 ， 应 停用所有 UFH、 LMWH和 VKA， 推荐给 予非肝素抗凝药 ， 如凝血酶抑制剂 阿加曲班 、 水蛭素或达那肝素 。 肾 功能不全 的 HIT患者 ， 建议首选凝 血酶抑制剂阿加曲班 。 在应用 UFH的过程中发生不能解释的 血小板计数下降 50%时 ， 应该考虑 病人是否发生 HIT。 如是 ， 应停止应 用 UFH 。 如果必须应用抗凝的病人 ， 可以应用非肝素制剂如达那肝素 、 重组水蛭素和

10、阿加曲班 。 阿加曲班是陈旧血栓、 HIT抗凝首选 磺达肝癸钠 -人工合成 Xa因子抑制剂 单一化学实体成份 靶位高度选择性 半衰期 17小时，一日给药一次， 无需监测 APTT 与 AT 结合后，使之与 a因子的 亲和力明显增加 不结合蛋白（除凝血酶） Xa Xa AT AT AT 内源性途径 外源性途径 IIa 纤维 蛋白原 纤维蛋白 凝块 循环利用 抗凝血酶 (AT) II 磺达肝癸钠药理作用机制 普通肝素 平均分子量 15000 有相似的抗 a和 a活性 低分子肝素 平均分子量 4000-5000 抗 a大于 a活性 戊糖 平均分子量 1728 只有抗 a活性 肝素类凝血因子间接抑制剂

11、作用机制比较 肝素类抗凝药物（凝血因子间接抑制剂） 非口服给药 依赖体内的抗凝血酶，间接起抗凝作用 随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗 a）增强、半衰 期延长 -普通肝素：抗 a和抗 a活性 1： 1 -低分子肝素： 抗 a活性 抗 a活性 -磺达肝癸钠：只有抗 a活性 大多有 HIT风险： UFHLMWH磺达肝癸钠 磺达肝癸钠的药代动力学特征 用药后 2小时达到峰浓度（ Cmax） 半衰期长： 17h 绝对生物利用度高：接近 100% 线性药代动力学特征 个体间的药代动力学参数变异小：无需常规监测 几乎全部以原形从尿中排泄 磺达肝癸钠的临床应用 VTE的预防和治疗 -用于预防下肢重大骨科手

12、术如髋关节骨折、重大膝关节手或髋关节置 换术后静脉血栓形成。 -用于预防腹部手术后深静脉血栓形成。 -不华法林钠联用于急性深静脉血栓形成、急性肺栓塞。 -用于下肢急性浅表静脉血栓。 用于 UA/NSTEMI患者紧急（ 120分钟）经皮冠状动脉介入（ PCI）。 用于治疗使用溶栓或初始丌接受其他形式再灌注治疗的 ST段抬高型心 肌梗死（ STEMI）。 阿加曲班和磺达肝癸钠不其他胃肠外 抗凝药物的比较 比较 阿加曲班 肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠 分子量 527 12000 5000 1728 作用靶点 及方式 a/不依赖 AT- a、 a/依 赖 AT- a/依赖 AT- a/依赖 AT- 起

13、效速度 快 快 慢 慢 半衰期 39-51min 受剂量影响(40-90min) 3.5h 17h 监测方法 APTT/ACT APTT/ACT a a 免疫原性 弱 /无 HIT 强 /HIT 强 /HIT 弱 /罕见 HIT 清除部位 肝脏 肾脏 肾脏 肾脏 原型 拮抗剂 无 鱼精蛋白 鱼精蛋白 不确定 无 达比加群：新型口服直接凝血酶抑制剂 达比加群为 全新的直接凝血酶抑制剂 （ DTI） ,以浓度依赖的方式特异性阻断凝 血酶 (游离型或血栓结合型 )活性而发挥强 效抗血栓作用 这是继华法林之后 50年来上市的首个新 型口服抗凝血药物 ， 具有里程碑意义 达比加群酯的药代特性：新型口服直

14、接凝血酶抑制剂 起效和失效迅速 2小时达到 Cmax 半衰期： 12-17小时 药代 /药效可预期， 抗凝效果可预测 无需常规抗凝监测 无具有临床意义的药物食物相互作用 不细胞色素 P450相关的药物发生相互作用的风险较低 达比加群酯的临床应用 达 比 加 群 酯 适 用 于 CHA2DS2-VASC评分 1幵 合幵右侧至少一项危险因素 的非瓣膜病房颤患者 。 心力衰竭， NYHA心功能 级 高血压 年龄 75岁 糖尿病 先前曾有卒中、短暂性脑缺血 发作或全身性栓塞 以下情况禁忌应用： 1. 重度肾功能不全（ CrCl不足 30ml/min) 2. 临床活动性出血或合并大出血风险的疾 病 3.

15、 合并禁忌药物者（具体见后） 4. 人工瓣膜 达比加群酯剂量选择 达比加群酯 150mg 适用于大部分人群 达比加群酯 110 mg ： 年龄 75岁 中度肾功能不全（ CrCL 30-50 ml/min） 合并使用具有相互作用的药物 * HAS-BLED评分 3分以上者 *包括强效 P-糖蛋白抑制剂如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加 出血风险的药物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体抗炎药、选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 或选择性 5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂等。 CHA2DS2-VASC评分 1分以上的非瓣膜病房颤患者 达比加群酯不 CYP450酶代谢相关药物相互作用 26

16、 达比加群不通过细胞色素 P450代谢 联用 强效 P-gp抑制剂、诱导剂时会出现相互作用 显著增加达比加群血药浓度 强效 P糖蛋白抑制剂如 全身性酮康唑，决奈达隆 预期类似作用： 依曲康唑、他克莫司、环 孢菌素 血药浓度增加 胺碘酮，奎尼丁，维拉帕 米和克拉霉素 血药浓度下降 利福平、卡马西平或苯妥 英 增加出血风险 非甾体消炎药 禁忌合用 需要注意 无显著影响 地高辛 质子泵抑制剂 H2受体抑制剂 房颤射频消融围手术期的应用建议 术前 术中 术后 1224小时停用达比加群酯（术前停服 1-2次） 根据 ACT值给予肝素 拔鞘管后次日早晨恢复使用，部分高危患者当晚恢复 消融后应使用达比加群酯

17、至少 2个月 达比加群酯可作为导管消融围手术期的备选抗凝药物 老年和肾功能丌全患者的用药建议 高龄是房颤患者出血的高危因素；肾功能不全导致药物清除缓慢，引 发出血风险。因此老年和肾功能不全的患者使用抗凝治疗均应谨慎。 老年和肾功能不全患者达比加群酯的剂量建议 患者群 建议剂量 年龄 75岁 110mg bid 中度肾功能不全（ CrCl 30-50 ml/min） 110mg bid 重度肾功能不全（ CrCl 50 30 50 4天前 2-3天前（ 48小时） 达比加群酯不其他抗凝药物之间的转换 达比加群 VKAs 停用华法林，待 INR2.0，立即起始达比加群 达比加群 VKAs CrCl

18、50ml/min时，达比加群停药前 3天开始给予华法林 30ml/minCrCl2时，停用达比加群 转换后的最初一个月，严密监测 INR 达比加群 肠外抗凝 达比加群末次给药 12小时后开始 肠外抗凝 达比加群 下一次治疗时间前 2小时内服用达比加群酯 （持续静脉肝素）停药时服用达比加群酯 达比加群酯遗漏服药的处理 患者丌慎遗漏服药： 若距下次用药时间大于 6小时，仍能服用本品漏服 的剂量 如果距下次用药丌足 6小时，直接服用下一次剂量 消化道丌良反应的处理 研究发现达比加群酯治疗组消化不良事件高于华法林组 （包括 上腹部疼痛 、腹部疼痛、腹部不适和消化不良） 消化不良症状通常为 暂时性 ，且

19、 程度较轻 。 预防：药物以整杯水服下、与食物同时服用、治疗基础消 化道疾病等。 临床可对症处理，例如用质子泵或 H2受体拮抗剂治疗。 利伐沙班 : 新型口服直接 Xa因子抑制剂 小分子抑制剂 无需辅助因子 特异性、竞争性，直接作用于 Xa因 子活性中心 同时抑制游离的、结合的 Xa因子 抑制凝血酶的生成 作用于凝血 级联反应的扩增阶段 对凝血酶诱导的血小板聚集无直接 作用，不影响初级止血功能 利伐沙班 N N O NH O S Cl O O O 利伐沙班药代动力学特点： 吸收好，双通道消除 吸收 20mg片剂空腹口服生物利用度为 66% 当不食物同服时 ， 相对于空腹其平均 AUC 增加 3

20、9% ， 几乎完全吸 收 ， 有徆高的口服生物利用度 分布 血浆蛋白结合率 9295%， 分布容积中等 代谢 约 2/3 需要代谢 无活性循环代谢物产生 消除 约 1/3 以活性成分原型经尿液排泄 经代谢的 2/3： 一半经肾脏消除 ， 另一半经胆道消除 快速吸收：口服 2-4小时达 Cmax 使用利伐沙班时大多无需监测 利伐沙班为什么一般无需监测 ? 药代动力学和药效学可预测 治疗窗宽 较少的药物、食物相互作用 使用利伐沙班时大多无需剂量调整 通常情况下，影响用药剂量的因素 年龄 性别 体重 脏器 (尤其是肝肾 )功能 使用华法林需要调整剂量 丌同年龄、性别、体重、肝肾功能的患者剂量差异大

21、使用利伐沙班大多可以按固定剂量给药： 无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量 利伐沙班的循证依据 预防 VTE： 10mg qd 治疗 VTE（ DVT+PE）：初始期 15mg bid； 21天后 20mg qd 利伐沙班 用 于静脉疾病 利伐沙班用于动脉疾病 常用方案：阿司匹林 100mg qd+拜瑞妥 10mg qd 使用人群： （ 1） 长人工血管桥 、 复合搭桥 、 桥血管口径较小 （ 75岁）的患者，可根据情况酌情 降低剂量为 15mg qd 利伐沙班不非口服抗凝剂的转换 LMWH/磺达 肝癸钠 利伐 沙班 下一次预定给药时间前 0-2小时开 始服用利伐沙班 静脉普通肝

22、素 利伐沙班 停普通肝素后即刻给予利伐沙班 利伐沙班 LMWH/UFH 于下次利伐沙班给药时开始 利伐沙班与维生素 K拮抗剂 (VKA)的转换 VKA转换为利伐沙班 1. 利伐沙班说明书 2. 利伐沙班临床应用中国与家建议 -非瓣膜病心房颤动卒中预防分册 VKA INR2.0 监测 INR 停用 VKA 立即开始利伐沙班治疗 利伐沙班转换为 VKA VKA不利伐沙班联用 INR2.0 监测 INR* 停用利伐沙班 # *患者联用利伐沙班与 VKA 时，检测 INR应在利伐沙班给药 24 小时后，即下一次利伐沙班给药之前进行 #停用利伐沙班后，至少在末次给药 24 小时后，可检测到可靠的 INR

23、值 INR2.0-2.5 可以开始利伐沙班治疗，最好次日给药 INR2.5 连续监测 INR至上述范围再开始给药 当 INR3.0，可以直接开始使用 （降低卒中和 全身性栓塞风险） 围术期应用（ 1） 术前 低出血风 险手术 无需停药 但尽量避免在利伐沙班给药后 2-4hr 迚行有创操作 急诊手术 择期手术 建议停用利伐沙班 24hr后手术 应停利伐沙班至少 12hr(最好 24hr) 如丌能等待停药 12hr后迚行，需权衡 出血风险和急诊手术必要性 围术期应用（ 2） 术后 一般手术 如果临床情况稳定，丏止血充分，可 于术后 8-12hr恢复利伐沙班给药，无 需使用其他抗凝药物迚行桥接 硬膜

24、外留 置导管 丌建议应用利伐沙班 利伐沙班末次给药 18hr后才能取出硬 膜外导管；取出导管 6hr小时后才能 服用利伐沙班 肾功能不全患者剂量推荐 肾功能损害程度 推荐剂量 CrCl： 50-80ml/min 轻度 肾功能损害 前三周 15mg，每日 2次 三周后 20mg，每日 1次 CrCl： 30-49ml/min 中度 肾功能损害 前三周 15mg，每日 2次 三周后 20mg，每日 1次 若出血风险超过 DVT复发及 PE的风险 降为 15mg，每日 1次 CrCl： 15-29ml/min 重度 肾功能损害 避免使用 CrCl65岁 1 药物、饮酒各记 1分 1或 2 常用药物与

25、利伐沙班的相互作用 Heidbuchel H et al.Eur Heart J 2013;34:20942106; Europace 2013;15:625651. 酯 达比加群酯 利伐沙班 阿托伐他汀 P-gp/CYP3A4抑制 +18% 无反应 地高辛 P-gp竞争 无反应 无反应 维拉帕米 P-gp竞争，弱 CYP3A4 抑制剂 +12-180%（同时减少剂 量和次数） 轻微影响（ CrCl15- 50ml/min时需注意） 地尔硫卓 P-gp竞争 无反应 轻微影响（ CrCl15- 50ml/min时需注意 奎尼丁 P-gp竞争 +50% +50% 胺碘酮 P-gp +12-60%

26、轻微影响（ CrCl15- 50ml/min时需注意） 决奈达隆 P-gp竞争 /CYP3A4 +70-100%（美国： 2x75mg) 酮康唑；伊曲康唑；伏 立康唑；泊沙康唑 P-gp/CYP3A4/BCRP +140-150%(美国： 2x75mg) 最高 +160% 红色 -禁用； 桔色 -减少剂量； 黄色 -如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量； 灰色 -无相关数据； 从药物代谢动力学方面提出的建议 常用药物与利伐沙班的相互作用 Heidbuchel H et al.Eur Heart J 2013;34:20942106; Europace 2013;15:625651. 酯 达

27、比加群酯 利伐沙班 氟康唑 弱 CYP3A4抑制 +40%（如果全身用药） 环孢菌素；他克莫司 P-gp竞争 +50% 卡拉霉素；红霉素 P-gp竞争，及 CYP3A4抑 制剂 +15-20% +30-50% HIV蛋白酶抑制剂（比如： 利托那韦） P-gp竞争和 BCRP竞争或 诱导剂； CYP3A4抑制剂 最高 150% 利福平；金丝桃；卡马西 平；苯妥英；苯巴比妥 P-gp竞争和 BCRP及 CYP3A4/CYP2J2诱导剂 -66% 最高 -50% 抗酸剂（ H2B;PPI;铝镁氢 氧化合物） 肠胃吸收 +12-30% 无反应 红色 -禁用； 桔色 -减少剂量； 黄色 -如果同时出现其

28、他黄色因素，需考虑减少剂量； 灰色 -无相关数据；从 药物代谢动力学斱面提出的建议 剂量错误时的处理 剂量错误在日常实践中徆常见，一旦出现剂量错误应按 照如下建议处理 1.利伐沙班说明书； 2.Europace (2013) 15, 625651 剂量错误 处理措斲 漏服 应于漏服当日立即服用利伐沙班，并于次日继 续一 日一次用药 双倍剂量 次日正常服用 忘了是否吃过 服用当日剂量，次日按原计划服用 NOACs出血幵发症的处理 服用 NOACs发生出血 轻度出血 中度至重度出血 致命性出血 延缓或暂停给药 对症治疗 压迫止血 手术治疗止血 补液和血管活性药物 输注血液制品 口服活性炭 (2小时内 ) 血液透析 PCC或 rFVIIa* 活性炭滤过 * PCC:凝血酶原复合体浓缩物； rFVIIa:重组活化 VII因子 *仅仅基于非临床数据的治疗推荐，尚无在健康志愿者或患者中的使用经验 谢 谢！