抗凝治疗的新时代

抗凝治疗的新时代抗凝治疗的新时代For Internal Use Only 机体内存在着复杂的凝血系统和抗凝系统机体内存在着复杂的凝血系统和抗凝系统For Internal Use Only 静脉静脉肺动脉栓塞肺动脉栓塞(PE)血凝块移行至肺脏并发生嵌顿 大多数血凝块为深静脉血栓深静脉血栓深静脉血栓(DVT)是下肢深静脉中形成的凝血 风险因素包括:血管损伤 血流淤滞 凝血因子过多动脉动脉 房颤(AF)可引起凝血，然后移行到脑部 AF 使发生中风的风险上升 5倍中风中风急性冠脉综合征(ACS)包括不稳定性心绞痛以及心梗MI 根本原因是凝血急性冠脉综合症凝血是很多疾病的重要环节凝血是很多疾病的重要环节For Internal Use Only 血栓性疾病血栓性疾病 动脉粥样硬化性血栓形成动脉粥样硬化性血栓形成 急性冠状动脉综合征急性冠状动脉综合征 缺血性卒中和缺血性卒中和TIA（一过性脑缺血）（一过性脑缺血）急性下肢缺血、坏死（急性下肢缺血、坏死（PAD）心腔内血栓形成心腔内血栓形成 左心源性、动脉源性、反常栓塞左心源性、动脉源性、反常栓塞 静脉血栓栓塞（静脉血栓栓塞（VTE）深静脉血栓形成（深静脉血栓形成（DVT）肺栓塞（肺栓塞（PE）全身的血栓形成全身的血栓形成 弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血For Internal Use Only 动脉系统血栓形成动脉系统血栓形成 高度依赖血小板高度依赖血小板 抗血小板抗血小板+抗凝治疗抗凝治疗 心腔内血栓形成心腔内血栓形成 对血小板依赖介入动静脉之间对血小板依赖介入动静脉之间 高危患者高危患者抗凝治疗抗凝治疗为主，低危患者抗血小板为主，低危患者抗血小板治疗治疗 静脉系统血栓形成静脉系统血栓形成 对血小板依赖较低对血小板依赖较低 抗凝治疗抗凝治疗为主为主For Internal Use Only 高凝状态高凝状态血管损伤血管损伤静脉淤滞静脉淤滞非常高危非常高危中高危中高危中低危中低危For Internal Use Only Virchows三因素三因素:静脉淤滞静脉淤滞u静脉淤滞是由于下肢深静脉血流改变或减少,导致静脉瓣受损(继发缺氧)和局部活化的凝血因子浓缩u原因包括:长期制动,年龄增长,肥胖,怀孕,静脉曲张,充血性心衰,麻醉,止血带应用止血带应用1,21.Nutescu EA.Am J Manag Care.2003;9(5 suppl):S103-S114.2.Jaffer AK,et al.Mayo Clin Proc.2005;80:732-738.For Internal Use Only Virchows三因素三因素:血管损伤血管损伤u能因为机械的或化学的损伤和过能因为机械的或化学的损伤和过敏反应触发凝血瀑布局部活化敏反应触发凝血瀑布局部活化1u原因原因:手术在内的血管损伤手术在内的血管损伤,骨折骨折,静脉穿刺和化学刺激静脉穿刺和化学刺激Nutescu EA.Am J Manag Care.2003;9(5 suppl):S103-S114.For Internal Use Only Virchows三因素三因素:高凝状态高凝状态u可因获得性或先天性原因诱发可因获得性或先天性原因诱发1,2u 遗传性凝血功能紊乱包括凝血因子异常和凝血酶原变体20210A的存在1u获得性因素包括肿瘤,雌二醇治疗和选择性雌激素替代疗法1.Nutescu EA.Am J Manag Care.2003;9(5 suppl):S103-S114.2.Blann AD,et al.BMJ.2006;332:215-219.For Internal Use Only 内科急症内科急症心脏心脏操作相关操作相关VTE 治疗治疗慢性抗凝治疗慢性抗凝治疗外科手术外科手术For Internal Use Only 介入科介入科血管外科血管外科呼吸科呼吸科ICU普通外科普通外科老年科老年科肿瘤科肿瘤科骨骨科科内分泌内分泌神经科神经科肾肾科科儿科儿科妇产科妇产科血栓血栓动脉及静脉动脉及静脉外科和内科外科和内科心脏科心脏科血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病(VTE)“漫山遍野漫山遍野”神经外科神经外科血液科血液科泌尿外科泌尿外科创伤外科创伤外科心胸外科心胸外科For Internal Use Only 目前已经有抗栓指南的领域目前已经有抗栓指南的领域u骨科(V)u房颤(V)uACS(急性冠脉综合征）u神经科(V)uDVT/PE（V)u内科急症住院患者(V)u肿瘤For Internal Use Only 短期用药短期用药 长期用药长期用药 房颤患者卒中预防房颤患者卒中预防VTE 预防预防 骨科手术患者骨科手术患者VTE治疗治疗急性冠脉综合症二级预防急性冠脉综合症二级预防疗效安全/方便10天-35天VTE 预防预防 内科急症住院患者内科急症住院患者35天3-12月12-32月6月For Internal Use Only 药物类型药物类型给药途径给药途径 Alban.Eur J Clin Invest.2005;35(suppl 1):12.注射时疼痛且注射时疼痛且不方便不方便治疗窗窄治疗窗窄疗效不可预测疗效不可预测能引起肝素诱能引起肝素诱导的血小板减导的血小板减少症少症出血发生率高出血发生率高长期应用有导长期应用有导致骨质疏松的致骨质疏松的风险风险治疗窗窄治疗窗窄疗效不可预测疗效不可预测需要监测需要监测出血发生率高出血发生率高与许多药物、食与许多药物、食物之间存在相互物之间存在相互作用作用注射时疼痛且注射时疼痛且不方便不方便能引起肝素诱能引起肝素诱导的血小板减导的血小板减少症少症长期应用有导长期应用有导致骨质疏松的致骨质疏松的风险风险长期抗凝治疗长期抗凝治疗者需换用华法者需换用华法林林注射时疼痛且不方注射时疼痛且不方便便长期抗凝治疗者需长期抗凝治疗者需换用华法林换用华法林可能增加大出血风可能增加大出血风险险现有抗凝药物存在临床使用局限性现有抗凝药物存在临床使用局限性 诸多临床局限性！诸多临床局限性！普通肝素维生素K K拮抗剂低分子肝素间接XaXa因子抑制剂肠道外给药口服口服肠道外给药肠道外给药1930s1980s1940s2000sFor Internal Use Only 在诊断后的在诊断后的1个月内，个月内，6的的DVT患者死亡，患者死亡，12的的PE患者死亡患者死亡在美国每年首次在美国每年首次VTE的发生率为的发生率为 100/100,000VTE 是一个很常见的医学问题是一个很常见的医学问题u风险随着年龄呈指数增长15岁以下，发生率为5/100,000 80岁，发生率为500/100,000u继缺血性卒中和卒中之后位列第3位的心血管疾病1u在美国每年导致约 300,000例死亡，在欧洲每年导致 500,000例死亡2,31.Goldhaber SZ Am Coll Cardiol.1992;19:246-247 2.Heit JA,et al ASH Annual Meeting Abstracts 2005;106:9103.Cohen AT.Poster ISPOR 8th,2005For Internal Use Only VTE的后果和并发症的后果和并发症u增加未来复发性VTE的风险 第一年VTE的复发率为3-10%1 u慢性血栓后综合征(PTS)u致死性肺栓塞(PE)10的医院死亡是由PE导致的4u慢性血栓性肺动脉高压(PH)u明显增加致残风险并降低生活质量u治疗费用增加相当大的医疗支出1,3161.Kearon C.Circulation.2003;107(23 Suppl 1):I22I30.2.Cohen AT,et al.Thromb Haemost 2007;98:756764.3.Ginsberg JS,et al.Arch Intern Med.2000;160:669672.4.House of Commons Health Committee 2005Pulmonary embolusDeep Venous Thromboembolism(DVT)For Internal Use Only 3,300):15 mg bid 3周，随后20 mg，od，治疗3，6或12个月 初次治疗时对照初次治疗时对照药物的剂量和疗药物的剂量和疗程程RE-COVER-I&II:华法林，目标INR 2.0-3.0，治疗6个月AMPLIFY:依诺肝素 1 mg/kg bid，直至 INR 2，随后华法林，口服，维持INR 2.0-3.0，治疗6个月，阿哌沙班安慰剂治疗6个月EINSTEIN-DVT:依诺肝素 1 mg/kg bid，治疗 5 天，华法林，维持INR 2.03.0 治疗 3,6 或 12个月EINSTEIN-PE：依诺肝素 1 mg/kg bid，治疗 5 天，华法林，维持INR 2.03.0，治疗 3,6 或 12个月主要终点主要终点复发性VTE和死亡复发性VTE和死亡复发性VTE和死亡DVT/PE治疗领域治疗领域III期临床研究的比较期临床研究的比较For Internal Use Only DVT/PE治疗领域治疗领域III期临床研究的比较期临床研究的比较二级预防时研究二级预防时研究药物剂量和疗程药物剂量和疗程RE-MEDY(n=2,000):用已经批准的抗凝药物治疗36 个月后，用达比加群150 mg bid，治疗18 个月RE-SONATE(n=1,800):华法林治疗 618个月后，用研究药物150 mg bid，治疗6个月AMPLIFY-EXT(n=1,900):用华法林治疗 612个月后，用阿哌沙班2.5 mg bid 或 5 mg bid 治疗 12 个月EINSTEIN-EXT(n=1,300):用利伐沙班或华法林治疗6-12个月后，用利伐沙班20 mg od 治疗 6个月二级预防时对照二级预防时对照药物的剂量和疗药物的剂量和疗程程REMEDY:华法林，维持INR 2-3，治疗18个月RESONATE:达比加群安慰剂，bid，治疗6个月AMPLIFY-EXT:阿哌沙班安慰剂治疗12个月EINSTEIN-EXT:利伐沙班安慰剂治疗6月主要终点主要终点复发性VTE和死亡复发性VTE和死亡复发性VTE和死亡达比加群达比加群(直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂)阿哌沙班阿哌沙班(口服直接口服直接Xa因子抑制剂因子抑制剂)利伐沙班利伐沙班(口服直接口服直接Xa因子抑制剂因子抑制剂)For Internal Use Only 阿哌沙班 10 mg bid 1周,随后 5 mg bid 达比加群 150 mg bid当前当前VTE治疗方案治疗方案:2 个抗凝药个抗凝药物物RE-COVER:达比加群达比加群LMWH预治疗预治疗EINSTEIN DVT/PE:利伐沙班单药治疗利伐沙班单药治疗利伐沙班 15 mg bid 3 周,随后 20 mg od VKAAMPLIFY:阿哌沙班单药治疗阿哌沙班单药治疗转换转换单药治疗方案单药治疗方案桥接桥接第1天第 1天第1天 第 611天LMWH*s.c.3 月VTE单药治疗单药治疗 vs 转换治疗转换治疗3 月3 月LMWH*s.c.*或普通肝素或磺达肝素 利伐沙班利伐沙班EINSTEIN VTE 研究项目研究项目For Internal Use Only EINSTEIN III期临床研究期临床研究:研究设计研究设计已完成已完成6或或12个个月利伐沙班或月利伐沙班或VKA治疗的确诊治疗的确诊症状性症状性DVT或或PE患者患者利伐沙班 20 mg od安慰剂Day 1RN=1,147EINSTEIN EXT:治疗疗程为治疗疗程为6或或12个月个月30天的观察期天的观察期15 mg bid客观确诊的客观确诊的DVT患者，不伴症状患者，不伴症状性性PERN=3,465利伐沙班第第 1天天第第 21天天依诺肝素1.0 mg/kg bid，至少5天，在48小时内加上VKA，目标INR为2.5（INR范围：23）客观确认的客观确认的PE，伴或不伴症状性伴或不伴症状性DVTEINSTEIN DVT/PE:预设疗程为预设疗程为3，6或或12个月个月20 mg odN=3,30030天的观察期天的观察期利伐沙班29EINSTEIN DVT,PE,Extension Evaluation Study Information available at:http:/clinicaltrials.gov.Accessed 15 November 2009For Internal Use Only 30 EINSTEIN DVT研究研究口服利伐沙班与标准疗法用于症状性深静脉血栓口服利伐沙班与标准疗法用于症状性深静脉血栓急性治疗的比较急性治疗的比较For Internal Use Only 31EINSTEIN DVT:研究设计研究设计EINSTEIN DVT临床试验 ID号:NCT00440193随机随机，开放，事件驱动，开放，事件驱动，非劣效性研究非劣效性研究 入选研究之前，患者使用肝素/磺达肝素治疗的时间不超过48小时 需要88个主要疗效终点事件15 mg bid确诊为症状性确诊为症状性 DVT，但不伴，但不伴症状性症状性 PEN=3,449利伐沙班第第1天天第第21天天依诺肝素 1.0 mg/kg bid 5 天,之后使用 VKA治疗 INR范围23治疗时间治疗时间:3,6 或或 12 个月个月20 mg od利伐沙班R30天观察期天观察期For Internal Use Only 研究终点研究终点主要疗效终点主要疗效终点*u症状性复发性VTE：包含复发性DVT，非致死性PE或致死性PE主要安全性终点主要安全性终点*u包括大出血事件及临床相关的非大出血事件大出血事件定义为如下相关的明显出血：血红蛋白下降2 g/dl，或输入压缩红细胞或全血2个单位，或关键器官出血：颅内出血，脊柱内出血，眼内出血，心包内出血，关节腔内出血，筋膜间隙综合征的肌内出血，腹膜后出血，或 死亡次要终点和其他终点次要终点和其他终点:u临床净获益：主要疗效终点大出血事件u总死亡率u心血管事件*Adjudicated by the central independent and blinded adjudication committeePresented at ESC 2010For Internal Use Only 33患者特征患者特征利伐沙班组利伐沙班组(n=1,731)依诺肝素依诺肝素/VKA(n=1,718)男性男性(%)5756平均年龄平均年龄,(岁岁)5656平均体重指数平均体重指数(kg/m2)2828肌酐清除率肌酐清除率(%)50 ml/min775080 ml/min232380 ml/min6968再次发生再次发生 DVT的患者的患者(%)3937患活动性肿瘤的患者(%)75预期治疗疗程预期治疗疗程(%)3 个月12126 个月636312 个月2525先前曾使用先前曾使用LMWH/磺达肝素治疗但不超磺达肝素治疗但不超过过48小时的患者小时的患者(%)7371ITT 评估人群For Internal Use Only 34主要疗效终点分析主要疗效终点分析ITT 人群 利伐沙班利伐沙班 (n=1,731)依诺肝素依诺肝素/VKA(n=1,718)n(%)n(%)第第1例症状性复发性例症状性复发性VTE36(2.1)51(3.0)DVT复发14(0.8)28(1.6)复发 DVT+PE1(0.1)0(0)非致死性PE20(1.2)18(1.0)致死性PE/不明原因的死亡,PE不能被排除4(0.2)6(0.3)1.00 00.441.040.68风险比利伐沙班优效利伐沙班非劣效利伐沙班劣效p=0.076 优效性检验（双边）p0.0001 非劣效性(单边检验)2.00For Internal Use Only 存在风险的患者数存在风险的患者数 利伐沙班1,731 1,668 1,648 1,6211,4241,4121,220400369363345309266依诺肝素/VKA1,718 1,616 1,581 1,5531,3681,3581,186380362337325297264累积事件发生率累积事件发生率(%)0306090120150180210240270300 33036001.02.03.0利伐沙班利伐沙班(n=1,731)依诺肝素依诺肝素/VKA(n=1,718)4.0事件发生时间事件发生时间 (天天)主要疗效终点：首次事件发作时间主要疗效终点：首次事件发作时间ITT 人群Presented at ESC 2010For Internal Use Only 36主要疗效终点的亚组分析主要疗效终点的亚组分析利伐沙班更好利伐沙班更好依诺肝素依诺肝素/VKA更好更好男性男性女性女性9090606080 5080 所有患者所有患者肌酐清除率肌酐清除率(ml/min)体重体重(kg)年龄年龄(岁岁)性别性别3 月月6 月月12 月月预期疗程预期疗程癌症癌症无无有有风险比和风险比和 95%CIFor Internal Use Only 37利伐沙班利伐沙班(n=1,718)依诺肝素依诺肝素/VKA(n=1,711)风险比风险比(95%CI)n(%)n(%)p 值值首次大出血或临床相关非大出血事件首次大出血或临床相关非大出血事件139(8.1)138(8.1)0.97(0.761.22)p=0.77大出血事件大出血事件14(0.8)20(1.2)导致死亡1(0.1)5(0.3)重要器官出血 3(0.2)3(0.2)血红蛋白下降 Hb 2 g/dl 和/或 输血 2 单位10(0.6)12(0.7)临床相关非大出血事件临床相关非大出血事件129(7.5)122(7.1)主要安全性终点分析主要安全性终点分析安全性评估人群For Internal Use Only 38主要安全性终点的亚组分析主要安全性终点的亚组分析男性男性女性女性909060 6080 5080 所有患者所有患者肌酐清除率肌酐清除率(ml/min)体重体重(kg)年龄年龄(岁岁)性别性别风险比和风险比和 95%CIs肿瘤肿瘤3 月月6 月月12 月月预期疗程预期疗程无无 有有3x ULN+胆红素 2x ULN2/1,682(0.1)4/1,648(0.2)ALT 5x ULN6/1,680(0.4)18/1,649(1.1)%INR 在范围内的时间3.0 16.2For Internal Use Only 40结论结论u利伐沙班在治疗急性症状性近端DVT，不伴症状性PE的患者时：疗效不劣于 LMWH/VKA 组：风险比=0.68(0.441.04)：非劣效性检测 p0.0001 主要安全性终点得出相似的结论：风险比=0.97(0.761.22)；p=0.77 疗效及安全性结果不以年龄、体重、性别、肌酐清除率及是否患恶性肿瘤而改变 显著提高临床净获益（HR0.67）未见肝脏毒性u口服利伐沙班15mg，一日2次，服用3周；然后20mg，一日1次进行后续治疗，为DVT患者的急性期治疗及持续治疗提供了一个简便的单药治疗方案，可明显提高抗凝剂的效益风险比。For Internal Use Only 一天一次口服利伐沙班对比安慰剂用于复发症状性静脉血栓栓塞一天一次口服利伐沙班对比安慰剂用于复发症状性静脉血栓栓塞症的长期预防症的长期预防EINSTEIN EXTENSION 研究研究For Internal Use Only 已已在在EINSTEIN VTE研究研究中中完成完成6或或12个月利伐沙班或个月利伐沙班或VKA治疗的确诊症治疗的确诊症状性状性DVT或或PE患者患者利伐沙班利伐沙班 20 mg od安慰剂安慰剂第第 1 天天RN=1,197疗程疗程6或或12月月30天观察期天观察期已完成已完成6或或12个月个月VKA治疗的确诊症治疗的确诊症状性状性DVT或或PE患者患者53%47%研究设计研究设计随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动(n=30)的优效性研究的优效性研究EINSTEIN Extension Trial ID:NCT00439725Presented at ASH 2009For Internal Use Only EINSTEIN Extension 主要终点主要终点 u主要疗效终点*再发症状性VTE，由再发DVT、致死性或非致死性PE或不能排除PE的不明原因死亡所构成的复合终点u主要安全性终点 大出血事件，定义为与下列事件相关的显性出血：血红蛋白下降 2 g/dL，或输入2个单位的浓缩红细胞或全血，或重要脏器出血：颅内、脊柱内、眼内、心包、关节内、肌间隔综合征、腹膜后，或死亡*由中央独立评判委员会评判For Internal Use Only EINSTEIN Extension 其他终点其他终点u临床相关的非大出血事件 定义为不符合大出血标准，但与下列事件相关的显性出血：医学干预事先未与医生预约（拜访或电话联系）暂时停止治疗 身体不适如疼痛，或日常活动受限u心血管事件u总死亡率u每月ALT和胆红素水平监测For Internal Use Only EINSTEIN Extension 患者特征患者特征Intention-to-treat(ITT)population;*index event not confirmed in all patients安慰剂安慰剂 (n=594)利伐沙班利伐沙班(n=602)男性男性(%)5759年龄年龄,均值均值(岁岁)5858体重指数体重指数,均值均值(kg/m2)2828肌酐清除率肌酐清除率(mL/min)5049(8%)37(6%)5080121(20%)134(22%)80373(63%)371(62%)指标事件（指标事件（index events)*DVT350(59%)376(63%)PE 伴或不伴 DVT233(39%)213(35%)危险因素危险因素 患者伴有特发性DVT/PE358(60%)344(57%)患者存在危险因素236(40%)258(43%)For Internal Use Only 主要疗效终点及主要疗效终点及单个因素单个因素 安慰剂安慰剂 (n=594)利伐沙班利伐沙班 (n=602)再发症状性再发症状性VTE*427.1%81.3%复发DVT31 5.2%50.8%非致死性PE132.2%20.3%致死性PE10.2%0不明原因的死亡(不能排除由PE导致)010.2%ITT 人群;*一些患者经历了一次以上事件For Internal Use Only 存在风险的患者数存在风险的患者数 利伐沙班6025905835735525034821711381321149281安慰剂5945825705545214674441641381331109385109876543210累积事件发生率累积事件发生率(%)0306090120150180210240270300 330360事件发生时间事件发生时间 (天天)利伐沙班利伐沙班(n=602)安慰剂安慰剂(n=594)HR=0.184;p901107090507075 6575 30 80 所有患者所有患者利伐沙班预治疗利伐沙班预治疗VKA 预治疗预治疗肌酐清除率肌酐清除率(ml/min)体重体重(kg)年龄年龄(岁岁)性别性别0.0010.010.1110ITT 人群For Internal Use Only 主要安全性终点主要安全性终点:大出血大出血u发生1例不良事件所需治疗的例数（NNH）：约139例*p=0.11安全性分析人群安慰剂安慰剂(n=590)利伐沙班利伐沙班(n=598)大出血事件大出血事件 0 4 (0.7%)*出血导致死亡出血导致死亡00 重要脏器重要脏器出血出血00 血红蛋白下降血红蛋白下降 2 g/dL 和和/或输血或输血 胃肠道出血03(0.5%)月经过多01(0.2%)For Internal Use Only 安慰剂安慰剂(n=590)利伐沙班利伐沙班(n=598)临床相关的非大出血事件临床相关的非大出血事件7(1.2%)32(5.4%)*泌尿生殖泌尿生殖/子宫子宫2(0.3%)12(2.0%)鼻鼻1(0.2%)8(1.3%)直肠直肠/肛门肛门2(0.3%)6(1.0%)皮肤皮肤2(0.3%)4(0.7%)耳耳01(0.2%)胃肠道胃肠道01(0.2%)手术部位手术部位01(0.2%)其他终点其他终点安全性人群;部分患者发生1次以上事件*p3 x ULN(测量1次)继续治疗 改善n=1n=6 ALT 3 x ULN(测量3次)继续治疗改善n=1 别嘌呤醇/他汀/多种药物n=1 脂肪肝,8年ALT史 ALT 3 x ULN(测量1次)中断治疗改善 n=1 不明原因n=3 1 例肝血管瘤/脂肪肝 2 例不明原因ALT 8 x ULN(测量2次)中断治疗改善0n=1 酒精滥用/别嘌呤醇/甲型肝炎EINSTEIN Extension-无症状性无症状性ALT升高、研究治疗、临床升高、研究治疗、临床病史以及联合用药情况病史以及联合用药情况观察观察/次数次数治疗治疗/结果结果安慰剂安慰剂利伐沙班利伐沙班肝衰竭/死亡00ALT 3x ULN+胆红素 2x ULN00安全性人群For Internal Use Only EINSTEIN Extension-结论结论u对于已完成对于已完成6或或12个月抗凝治疗的患者，研究表明继续使用利伐沙个月抗凝治疗的患者，研究表明继续使用利伐沙班班6或或12个月，可使个月，可使：复发性VTE相对危险度下降82%(HR=0.184;p0.0001)绝对危险度下降5.8%，因此预防1例复发性VTE事件需要治疗15例患者 大出血事件发生率低(0.7%;p=0.11;NNH大约是139)疗效和安全性结果不受患者体重及肌酐清除率影响 临床相关的非大出血事件发生率有适度增加(5.4%vs 1.2%;p0.01)无肝脏毒性的表现u口服利伐沙班，口服利伐沙班，20mg一日一次，将为医生及患者长期抗凝治疗提一日一次，将为医生及患者长期抗凝治疗提供一种简单有效的选择供一种简单有效的选择For Internal Use Only 54延长治疗初始治疗2012?LMWH 口服凝血酶抑制剂口服Xa因子抑制剂 口服凝血酶抑制剂口服Xa因子抑制剂LMWH 延长治疗5 天天至少至少3个月个月VTE的治疗：向新型口服药物（如利伐沙班）的转换的治疗：向新型口服药物（如利伐沙班）的转换发生不良后果的高风险患者发生不良后果的高风险患者溶栓手术取栓发生不良后果的低风险患者发生不良后果的低风险患者For Internal Use Only 小结小结uDVT是一个非常常见的医学问题，可以带来很严重的后果，应重视其防治u抗凝治疗是DVT的一线治疗手段u及时，足量和足程的抗凝治疗非常关键u利伐沙班将为急性DVT的治疗和长期二级预防提供简便、有效、安全的单药治疗方案，从而改当前的治疗模式和现状口服，起效迅速口服，起效迅速不需要凝血功能监测不需要凝血功能监测不需要根据性别、体重、年龄和肾功能状态调整剂量不需要根据性别、体重、年龄和肾功能状态调整剂量单药治疗，无需用低分子肝素进行初始治疗单药治疗，无需用低分子肝素进行初始治疗疗效和安全性与当前的标准治疗（依诺肝素疗效和安全性与当前的标准治疗（依诺肝素/VKAs/VKAs）相似）相似显著提高临床净获益，潜在提高治疗获益和风险比显著提高临床净获益，潜在提高治疗获益和风险比长期应用安全性良好长期应用安全性良好 中国房颤卒中预防的现状中国房颤卒中预防的现状For Internal Use Only 疾病疾病风险率风险率(与无疾病个体相比与无疾病个体相比)房颤4.8心衰4.3高血压3.4冠心病2.4Wolf et al.1991房颤是卒中强烈的独立危险因素房颤是卒中强烈的独立危险因素For Internal Use Only uAF 是一种高发疾病16 抗凝剂与房颤风险因素(ATRIA)研究 美国的患病率估计在1左右1u在美国，大约有230万房颤患者，在欧洲为450万1,7 u在中国，AF患病率在男性中为 1.4%，在女性中为 0.7%8，总共约800万人1.Go et al.JAMA 2001;2.Heeringa et al.Eur Heart J 2006;3.Frost et al.Int J Cardiol 2005;4.DeWilde et al.Heart 2006;5.Miyasaka et al.Circulation 2006;6.Zhou&Hou.J Epidemiol 2008;7.Fuster et al.Circulation 2006,8:Chien et al Int J Cardiol 2008 AF的患病率的患病率For Internal Use Only 1.Go et al.JAMA 2001;2.Heeringa et al.Eur Heart J 2006患病率患病率,%ATRIA 研究研究1年龄年龄(岁岁)患病率患病率,%Rotterdam研究研究2年龄年龄(岁岁)555965696064707475798084855555596569606470747579808485 男性及老年人患病率更高男性及老年人患病率更高:ATRIA 及及 Rotterdam 研究研究For Internal Use Only 年年*假设年龄校正的AF发生率不再增加(带95%可信区间CI的橙色曲线)根据19802000的实际发生率，继续增加(黄色曲线)024681012141618200020102020203020402050预计的预计的AF患者数患者数(百万百万)根据预测的发生率推算根据当前的发生率推算Miyasaka et al.Circulation 2006US 预测*AF患者的数量预计还会增加患者的数量预计还会增加 For Internal Use Only Framingham 心脏病研究心脏病研究(N=5,070)1.5%2.8%23.5%9.9%p75 岁 +1uD糖尿病 +1uS既往卒中或TIA +2u上述风险因素分别被赋值1分或2分u脑卒中风险 低、中、高 由累积积分决定uCHADS2 未考虑所有的风险因素:卒中风险可能被低估dGage et al,2001;2004;Fuster et al,2006;Singer et al,2008风险分类风险分类得分得分低0中1高2For Internal Use Only 根据根据 CHADS2 评分得出的评分得出的AFib的卒中风险的卒中风险脑卒中发生率脑卒中发生率(%/年年)n=120n=463n=523n=337n=220n=65n=5AHA/ACC/ESC Guidelines EHJ,2006 用用CHADS2来评估卒中来评估卒中 风险风险1.92.845.98.512.518.2051015200123456C 充血性心力衰竭充血性心力衰竭1H 高血压高血压1A-年龄年龄 751D-糖尿病糖尿病 1S2-TIA/脑卒中脑卒中2CHADS2 得分得分For Internal Use Only 相相对对危危险险度下降度下降 95%CIAFASAK ISPAFBAATAF*CAFASPINAFEAFTAll trials N=6 与安慰剂相比，华法林使卒中的相对危险下降与安慰剂相比，华法林使卒中的相对危险下降6210050050100华法林差于安慰剂华法林差于安慰剂华法林好于安慰剂华法林好于安慰剂1.Hart et al.Ann Intern Med 1999.*对照组的患者允许使用安慰剂62%(4872%)For Internal Use Only 在房颤卒中预防方面，维生素在房颤卒中预防方面，维生素K K拮抗剂优于阿司匹林拮抗剂优于阿司匹林 N=2,837 205次卒中 对所有卒中而言，危险下降:36%(95%CI,1452%)对缺血性卒中而言，危险下降(95%CI,2760%)10050050100华华法林差于阿司匹林法林差于阿司匹林华华法林好于阿司匹林法林好于阿司匹林AFASAK IAFASAK IIEAFTPATAFSPAF IIAll trials N=5相相对对危危险险度下降度下降 95%CI1.Hart et al.Ann Intern Med 1999For Internal Use Only AF患者脑卒中预防患者脑卒中预防 荟萃分析荟萃分析:VKAs 与抗血小板治疗的比较与抗血小板治疗的比较100%50%050%100%VKA更好更好抗血小板更好抗血小板更好所有抗血小板试验所有抗血小板试验(n=11)相对危险度下降相对危险度下降(95%CI)研究名称研究名称,时间时间AFASAK I,1989;1990AFASAK II,1998Chinese ATAFS,2006EAFT,1993PATAF,1999SPAF II,1994年龄年龄 75 岁岁年龄年龄 75 岁岁乙酰水杨酸试验乙酰水杨酸试验(n=8)SIFA,1997ACTIVE-W,2006NASPEAF,2004Hart et al,2007For Internal Use Only ESC 2010指南推荐指南推荐u重大危险因素:既往脑卒中,TIA 或系统性栓塞史 年龄 75 岁u临床相关非重大危险因素:心衰或中重度LV收缩功能障碍(如 LV EF 40%)高血压 糖尿病 男性 年龄 6574 岁 患有血管疾病Camm et al,2010对至少有一项对至少有一项CHA2DS2-VASc 危险因素的所有患者而言，危险因素的所有患者而言，口服抗凝药物是首选的治疗制剂口服抗凝药物是首选的治疗制剂危险分层危险分层CHA2DS2-VASc评分评分推荐的血栓预防推荐的血栓预防措施措施一个重大危险因素或2个临床相关的非重大危险因素2（高危）口服抗凝药一个临床相关的非重大危险因素1（中危）口服抗凝药物或阿司匹林倾向于口服抗凝药无危险因素0（低危）阿司匹林或不使用血栓预防措施首选后者For Internal Use Only CHA2DS2-VASc评分对应的卒中风险评分对应的卒中风险CHA2DS2-VASc评分扩大了需要使用口服抗凝药物的人群评分扩大了需要使用口服抗凝药物的人群For Internal Use Only HAS-BLED出血风险积分出血风险积分字母字母临床特点临床特点计分计分H高血压高血压1A肝肝、肾功能异常（各肾功能异常（各1分）分）1或或2S卒中卒中史史1B出血出血史史1LINR值波动值波动1E老年（如年龄老年（如年龄65岁）岁）1D药物或嗜酒（各药物或嗜酒（各1分）分）1或或2最高值最高值9分分积分积分3分，提示出血高危！须警惕，并定期复查分，提示出血高危！须警惕，并定期复查ESC guideline 2010For Internal Use Only u存在众多食物和药物之间的相互作用存在众多食物和药物之间的相互作用u代谢的基因多态性代谢的基因多态性u治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄u起效慢起效慢 华法林存在诸多临床使用局限性华法林存在诸多临床使用局限性需要剂量调整和监测需要剂量调整和监测INR需要与注射用的抗凝药物需要与注射用的抗凝药物重叠使用重叠使用关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.03.0For Internal Use Only 华法林导致脑出血的种族差异华法林导致脑出血的种族差异Shen et al,J Am Coll Cardiol 2007 华法林治疗时华法林治疗时ICH 的发生情况的发生情况亚洲AF患者具有更大的华法林相关ICH发生风险For Internal Use Only 华法林的使用局限性导致治疗不足华法林的使用局限性导致治疗不足Samsa GP,et al.Arch Intern Med 2000;160:967.初级医疗保健中，房颤患者抗凝治疗不足初级医疗保健中，房颤患者抗凝治疗不足For Internal Use Only 中国中国AF患者日常抗凝治疗情况患者日常抗凝治疗情况 10090807060504030201053.5%9.8%37.0%43.7%8.9%47.3%不用抗栓药物华法林阿司匹林合格病人合格病人*(n=3944)(n=3944)不合格病人不合格病人 (n=562)(n=562)*根据2006 ACC/AHA 指南，至少拥有一项高-中度风险因素的患者为合格患者For Internal Use Only 60%38%中国资料中国资料-AF患者在现实生活中抗凝剂使用不足患者在现实生活中抗凝剂使用不足1.Hu D,et al.Chin J Intern Med;43:491.2.Hu D,et al.Chin J Intern Med;42:157.3.China QUEST Investigators,Stroke 2010;41:967-974 51%5%44%1急性脑卒中患者急性脑卒中患者 390%210%华法林华法林无抗凝剂无抗凝剂阿司匹林阿司匹林For Internal Use Only Martin van Eickels MD拜耳医药保健公司全球医学事务部For Internal Use Only 主要疗效终点主要疗效终点:脑卒中或非中枢神经性的全身栓塞脑卒中或非中枢神经性的全身栓塞主要安全性终点主要安全性终点:大出血或大出血或临临床相关床相关非大出血事件非大出血事件房颤患者房颤患者随机双盲随机双盲/双双模拟模拟(n 14,000)依据标准治疗指南，每月进行监测依据标准治疗指南，每月进行监测利伐沙班利伐沙班20 mg 一日一次一日一次肌酐清除率肌酐清除率30-49 ml/min者者 15mg华法林华法林INR 目标值目标值-2.5(2.0-3.0)ROCKET AF-研究设计研究设计*所入选病人中，只有2种风险因素而且既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体10 危险因素危险因素 CHF 高血压高血压 年龄年龄 75 糖尿病糖尿病或或 脑卒中脑卒中,TIA 或或 系统性栓塞系统性栓塞 至少需要至少需要 2或或 3项项*For Internal Use Only 入选病例入选病例45 个国家,1178 家中心,14,264例患者加拿大:750美国:1,932墨西哥:168芬兰:16立陶宛:245丹麦:123匈牙利:237荷兰:161乌克兰:1,011保加利亚:678瑞典:28挪威:49罗马尼亚:783U.K.:159比利时:96瑞士:7法国:71西班牙:250德国:530奥地利:32意大利:139希腊:29土耳其:101以色列:189波兰:528捷克:598巴拿马:0智利:287秘鲁:84哥伦比亚:268巴西:483委内瑞拉:20阿根廷:569南非:247俄罗斯:1,292中国:496印度:269韩国:204台湾:159香港:73泰国:87菲律宾:368马来西亚:51新加坡:44A澳大利亚:242新西兰:116For Internal Use Only 预先设定的监测程序预先设定的监测程序 SAP治疗期间治疗期间治疗期内及治疗期治疗期内及治疗期外外 主要终点主要终点脑卒中及栓塞脑卒中及栓塞主要终点主要终点脑卒中及栓塞脑卒中及栓塞脑卒中脑卒中,栓塞及栓塞及 血管性血管性死亡死亡脑卒中脑卒中,栓塞栓塞,MI,血管血管性死亡性死亡全因死亡全因死亡全因死亡全因死亡符合方案分析人群符合方案分析人群安全性分析人群安全性分析人群ITT终点终点观察期观察期人群人群注:治疗期是指首次服用双盲药物至末次使用双盲药物后2天内这段时间非劣效性非劣效性优效性优效性For Internal Use Only 研究情况研究情况利伐沙班组华法林组ITT,n失去随访,n提前中断,n(%)撤回知情同意书,n平均(25th,75th)治疗时间(天)平均(25th,75th)随访时间(天)7131181693(23.9%)626589(396,805)706(522,884)7133181589(22.4%)620593(404,810)708(518,886)For Internal Use Only 利伐沙班组(N=7081)华法林组(N=7090)年龄(岁）73(65,78)73(65,78)女性(%)4040种族(%)白人 黑人 亚洲人8311383113地区(%)北美 拉丁美洲 亚太地区 中欧国家 西欧国家19131538151913153815肌酐清除率(ml/分钟)(%)30-80214732214831数值均为均数(IQR)基于意向性治疗人群 人口统计学的基线特征人口统计学的基线特征For Internal Use Only 利伐沙班组(N=7081)华法林组(N=7090)CHADS2 评分(均值)2(%)3(%)4(%)5(%)6(%)3.481343291323.46134428122既往用过 VKA (%)6263充血性心力衰竭(%)6362高血压(%)9091糖尿病(%)4039既往有脑卒中/TIA/栓塞史(%)5555既往心梗病史(%)1718基于意向性治疗人群ITT人口统计学基线特征人口统计学基线特征For Internal Use Only 试验结果试验结果For Internal Use Only 利伐沙班组华法林组事件发生率事件发生率HR(95%CI)P-值(a,b)非劣效性检验非劣效性检验(符合方案分析人群,治疗期间)1.71(188/6958)2.16(241/7004)0.79(0.66,0.96)0.001*优效性检验优效性检验(安全性分析人群,治疗期间)1.70(189/7061)2.15(243/7082)0.79(0.65,0.95)0.015*主要疗效终点主要疗效终点脑卒中及非CNS栓塞注:事件发生率100患者每年:每100例患者每年随访时发生的事件数.注:治疗期是指首次服用双盲研究药物后，至末次服用双盲研究药物+2天的这段时间注:将治疗的 Cox比例风险回归模型得出的风险比(95%CI)及P值作为协变量.注:(a)利伐沙班对比华法林非劣效性检验的p-值(单侧)-非劣效性界限为风险比1.46 注:(b)利伐沙班对比华法林的p-值(双侧)为风险比.注:*显著统计学差异.注:符合方案及ITT即为符合方案及ITT之定义，但不包括042012研究中心.For Internal Use Only 主要疗效终点主要疗效终点脑卒中及非CNS栓塞事件发生率为 每100患者-年基于治疗人群中符合方案治疗的病例01234560120240360480600720840960存在风险的患者数:利伐沙班组 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634华法林组 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655华法林组华法林组HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-值值 非劣效性非劣效性:2 g/dL 输血(2 单位)重要器官出血 出血导致死亡3.602.771.650.820.243.452.261.321.180.481.04(0.90,1.20)1.22(1.03,1.44)1.25(1.01,1.55)0.69(0.53,0.91)0.50(0.31,0.79)0.5760.0190.0440.0070.003颅内出血 55(0.49)84(0.74)0.67(0.47,0.94)0.019 脑实质37(0.33)56(0.49)0.67(0.44,1.02)0.060 脑室内2(0.02)4(0.04)硬膜下14(0.13)27(0.27)0.53(0.28,1.00)0.051 蛛网膜下腔4(0.04)1(0.01)事件发生率为每100病例每年基于治疗人群的安全性主要安全性终点主要安全性终点For Internal Use Only 不良事件及肝酶监测数据不良事件及肝酶监测数据数值为 N(%)基于安全性分析人群利伐沙班组(%)N=7111华法林组(%)N=7125所有不良事件所有严重不良事件导致研究药物中断的不良事件82.437.315.782.238.215.2鼻衄外周水肿眩晕鼻咽炎心衰支气管炎呼吸困难腹泻10.16.16.15.95.65.65.35.38.66.26.36.45.95.95.55.6ALT 升高 3 x ULN 5 x ULN 3 x ULN 及 T Bili 2 x ULN2.91.00.42.91.00.5For Internal Use Only 小结小结u疗效疗效:在预防脑卒中及非CNS栓塞方面，利伐沙班的疗效不劣于华法林凡是服用研究药物的患者中，利伐沙班的疗效都优于华法林在ITT人群中，结果的趋势相似，但未达到优效性 u安全性安全性:出血和不良事件发生率相近利伐沙班组ICH、重要器官出血及致死性出血更少u结论结论:利伐沙班耐受性良好，一日一次，治疗期间疗效更好，且出血情况有所改善，已被证实可作为华法林替代药物For Internal Use Only 结论结论u房颤是卒中的独立危险因素u房颤导致的卒中致死性、致残性更高u口服抗凝药物是房颤卒中预防最有效的手段u由于维生素K拮抗剂的局限性，使得中国房颤患者的治疗严重不足，华法林的使用率尚不足10u新型口服抗凝药物的出现将给房颤卒中预防带来新的希望 从机理上说，从机理上说，拜瑞妥可以用于需要抗凝治疗的所有领域，拜瑞妥可以用于需要抗凝治疗的所有领域，无论急缓，无论疗程长短无论急缓，无论疗程长短For Internal Use Only The End