非甾体类抗炎药讲课课件新

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1、非甾体类抗炎药深圳南山医院 疼痛科 杨娟抗炎药按化学结构的不同分为 甾体类抗炎药(steroidal anti-inflammatory drugs,SAIDs)：非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)：非甾体类抗炎药（Non-Steroid Anti-Inflammtory Drugs.NSAIDS)治疗急、慢性疼痛的常用药。作用快，称一线药。仅次于抗菌素、维生素的第三大类药NSAID的应用十分普遍的应用十分普遍 每天全世界有约3千万人使用NSAID 每年的处方量达5亿 40%NSAID使用者年龄超过40岁 NSAID用量正在

2、增加 非处方药的增加 人口老龄化 对于其它疾病作用的认识非甾体类抗炎药历史 古代希腊、罗马的医生长期用柳树皮浸出液治疗炎症、疼痛等病症。1838年 法国化学家戈尔哈特（Charles F.Gerhardt）以柳树皮为原料提取出性能不稳定的原始乙酸 水杨酸。1860年首次化学合成水杨酸。1875年首次将水杨酸钠用于治疗。1899年 拜尔公司以“阿斯匹林”为商标出售性能稳定的乙酰水杨酸制剂 1949年保泰松作为抗炎药出现于市场，但由于它具有严重的毒副作用目前已被淘汰。1964年 推出首款非甾体抗炎药（NSAIDs）“布洛芬”。1971年 科学家范尼（John Vane）提出阿司匹林及相关 的非甾体

3、抗炎药的作用机理在于阻止环氧酶的 产生，从而抑制前列腺素的产生，进而终止了炎症过程。范尼爵士由于这项发现而荣获诺贝尔奖。1989-1990尼德尔曼博士和他在华盛顿大学的同事们提出存在着两种形式的环氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被认为是“起积极”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的细胞维持正常功能。而COX-2会对炎症的刺激（如与前列 腺素相关的关节炎）作出反应，加重炎症。NSAIDS的作用 NSAIDNSAIDS S除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，还有抑制炎症过程中的缓激肽（致痛、抗炎作用）释放；高浓度改变淋巴细胞反应，抑制DNA合成和淋巴细胞增殖，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞

4、噬 胃肠道和肾副作用常见NSAIDNSAID作用机制作用机制镇痛、解热、抗炎、镇痛、解热、抗炎、抗风湿。抗风湿。长期应用无耐受性和成瘾性。长期应用无耐受性和成瘾性。有有“封顶效应封顶效应”。非甾体药物适应症 控制轻控制轻-中度疼痛。中度疼痛。各种急、慢性炎性关节炎各种急、慢性炎性关节炎 风湿（类风湿）关节炎、骨关节炎、强脊、风湿（类风湿）关节炎、骨关节炎、强脊、痛风性关节痛风性关节 炎、反应性关节炎等。炎、反应性关节炎等。多种软组织痛。多种软组织痛。运动系统退行性疾病。运动系统退行性疾病。痛经、头痛、牙痛、术后痛、癌痛等痛经、头痛、牙痛、术后痛、癌痛等 非感染性发热非感染性发热 预防血栓形成预

5、防血栓形成 其他。其他。NSAIDs（非甾体类抗炎药）分类（非甾体类抗炎药）分类NSAIDs水杨酸类阿司匹林苯胺类对乙酰氨基酚(泰诺、百服宁）非那西丁有机酸类萘基烷酸类萘丁美酮（瑞力芬）吲哚类（醋酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇诺力）双氯芬酸（扶他林）昔康类美洛昔康（莫比可）吡罗昔康丙酸类萘普生布洛芬（芬必得）昔布类塞来昔布（西乐葆）帕瑞昔布（特耐）COX-2抑制剂抑制剂（选择性（选择性NSAIDs）传统NSAIDs(非选择性NSAIDs)毒副作用毒副作用 副作用：胃肠反应、肝毒性、肾损伤副作用：胃肠反应、肝毒性、肾损伤、血液、血液系统、心血管毒性、过敏反应、其它。系统、心血管毒性、过敏反应、

6、其它。美国美国FDA(2005)FDA(2005)发布声明指出发布声明指出:所有的所有的NSAIDsNSAIDs均有潜在的心血管风险，其中列出的均有潜在的心血管风险，其中列出的2121种药包种药包括常用的的芬必得、扶他林等。括常用的的芬必得、扶他林等。其中最常见为胃肠道反应。其中最常见为胃肠道反应。GGI溃疡和不能耐受肾功能减低阻断血小板聚集CCNS不良反应，如头痛和头脑不清醒肝肾毒性和抑制子宫收缩 NSAIDs的常见不良反应危险因素 年龄大于60岁 动脉硬化，或同时服用利尿剂者 血肌酐2.0mg/d1，肾功下降者 肾低灌注：如低钠，低血压，肝硬化，肾病综合症，充血性心衰，使用利尿剂等胃上皮组

7、织PH 7胃小凹粘液层HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶 胃内PH 1-2粘液层的厚度PH梯度碳酸氢盐分泌粘膜血流PG提供的保护作用提供的保护作用正常胃肠道的保护机制正常胃肠道的保护机制与与NSAID应用有关的三类消化道副反应应用有关的三类消化道副反应 不适症状不适症状 胃烧灼感、恶心、消化不良、呕吐、腹痛 内窥镜发现粘膜病变内窥镜发现粘膜病变 严重消化道并发症严重消化道并发症 穿孔、出血、胃梗阻NSAID所致的胃十二指肠溃疡的发病率所致的胃十二指肠溃疡的发病率010203040506070阿司匹林(57)酮洛芬(59)依托度酸(25)氟比洛芬(35)吡罗昔康(2

8、26)吲哚美辛(180)不洛芬(173)舒林酸(43)萘普生(247)双氯酚酸(461)非诺洛芬(41)1 NSAID(170)其它(109)61.4%61.0%52.0%31.4%45.7%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%50.0%48.6%溃疡 糜烂含病变病人的百分比Geis,et al,J Rheumatol 18(suppl 28):11-14,1991NSAIDS时导致胃肠道副作用的危险因素 原有溃疡及其并发症者 喝酒(腐蚀作用);吸烟(抑制前列腺素和碳酸氢盐分泌)同时使用皮质激素,或用华法林抗凝者 大于60岁的老年人;儿童;孕妇 大剂量或长期使用者 对N

9、SAIDS不耐受者 近期出现的上腹痛 合并有心血管、肾、高血压、肝病等病者与与NSAIDs相关的严重胃肠病变相关的严重胃肠病变*58%42%81%19%N=141N=1，921Armnstrong,Blower.Gut.1987;28:527?32.Singh et al.Arch Intern Med1996;156:1530?536.*出血，穿孔，及胃幽门梗阻大多数病人为无症状无症状有症状减轻传统减轻传统NSAIDs胃肠道损害的一般策略胃肠道损害的一般策略 改进服药方法改进服药方法与食物同时或餐后服用与食物同时或餐后服用与水同时服用与水同时服用直立位服用直立位服用 改变剂型（肠溶）或给药途

10、径（肌肉注射、改变剂型（肠溶）或给药途径（肌肉注射、直肠给药）直肠给药）不能减少溃疡及其并发症发生的危险性不能减少溃疡及其并发症发生的危险性NSAIDs与胃肠道损伤减少减少NSAIDs胃肠道损害的策略胃肠道损害的策略 停用停用NSAIDsNSAIDs，或降低，或降低NSAIDsNSAIDs剂量剂量 应用抑酸剂治疗溃疡应用抑酸剂治疗溃疡1,21,2H H2 2受体拮抗剂：西咪替丁受体拮抗剂：西咪替丁-雷尼替丁雷尼替丁-法莫替丁法莫替丁质子泵抑制剂：奥美拉唑质子泵抑制剂：奥美拉唑-兰索拉唑兰索拉唑-雷诺拉唑雷诺拉唑 预防溃疡复发预防溃疡复发2 2 用用Cox-2Cox-2抑制剂抑制剂1.Schei

11、man.Curr Treatment Options Gastroenterol.1999;2:205213;2.Wolfe,et al.N Engl J Med.1999;340:18881899.NSAIDs与胃肠道损伤胃肠道副作用的防治 选用合适的药物和剂量。副作用与用药剂量成直线关系,与用药时间成几何关系 抗溃疡药物并用:（同上)二线药物合用:青霉胺,柳氮磺胺吡啶(SASP),金制剂与NSAIDS合用可防止溃疡发生。“金”能抑制幽门螺旋菌的生存NSAIDS对肾的副作用 因抑制前列腺素的合成，使肾血流减少，影响了体液和电介质紊乱。从轻微的水纳潴留，高血钾到可逆性的急性肾功不全；间质性肾炎

12、；肾乳头坏死等。NSAIDS其他副作用 肝毒性：转氨酶升高（可逆性）；过敏反应，皮疹，哮喘，耳鸣，听力丧失，头痛，无菌性脑膜炎，粒细胞减少，恶性贫血NSAID的不耐受性的不耐受性 上消化道（UGI）的不耐受性是制约NSAIDs使用 的主要因素 大约1520%病人曾有耐受症状 UGI症状非常常见 NSAID使用者发生消化道症状的情况是非 NSAID使用者的1.8倍NSAID不耐受的结果不耐受的结果 NSAID不耐受经常需要加用第二种药物治疗其症状 NSAID的更换很常见 1020%接受NSAID处方者在2 4月内会使用 另一种NSAID，其中25%主要是因为NSAID不耐受 25%关节炎病人在治

13、疗912月内因消化不良症状接受 内窥镜检查Larkai.J Clinical Gastroenterology 1989;11(2):158-162Talley.Digestive Diseases and Sciences 1995;40(6):1345-50NSAIDs对致癌作用的影响对致癌作用的影响 通过对环氧化酶的抑制（COX），NSAIDs阻断 了致癌作用 环氧化酶可能 直接激活致癌原 产生MDA（诱变原和致癌原）形成自由基FDA建议建议NSAID产品说明书产品说明书 既使短期使用NSAID治疗也不是没有危险的 在5个发生严重上消化道并发症的病人中只有 1个是有症状的 消化道危险因素

14、：有消化道溃疡及穿孔史和/或 消化道出血史；口服抗凝剂，长期使用NSAID治 疗，老年，吸烟，酗酒；一般健康情况差提高提高NSAID治疗的胃肠道耐受性治疗的胃肠道耐受性 与食物同时服用 与水同时服用 直位服用 减少诱发胃炎的因素 如：酒，烟小结 剂量个体化：老年人选用半衰期短的药物 中、小剂量退热止痛，大剂量有抗炎作用 选用一种药，渐加量。在足量2-3周后无效可更改另一种，有效后渐减。不推荐两种NSAID同时使用，因疗效不增加，而副作用增加小结 有2-3个胃肠道危险因素存在时，应加用预防溃疡病的药物 有2个以上肾危险因素时，避免使用 注意与其他药物的相互作用。如受体阻断剂氨酰心安可降低NSAI

15、D效应，应用抗凝剂，避免服用乙酰水杨酸；与洋地黄合用，防止洋地黄中毒 NSAID不能根治炎症，也不能防止组织损伤小结 NSAIDs具有止痛、抗炎和退热作用，治疗炎症引起的 疼痛尤其有效 NSAIDs作为一类药物，其不良反应包括GI溃疡和不耐受、抑制前列腺素对肾功能的影响、阻止血小板聚集、CNS不 良反应、肝毒性和抑制子宫收缩 5使用NSAIDs达1年的患者发生GI穿孔、溃疡和出血(PUBs)。在老年人和有溃疡病史的患者发生重度GI不良反应的危险性增加 在许多研究中，20至51的长期使用NSAIDs的患者出现经内 镜证实的GI病变 在易感患者，NSAIDs可以降低肾血流或诱发急性肾衰 NSAID

16、s阻断血小板凝聚，延长出血时间现代研究进展 COX-2选择性抑制剂选择性抑制剂 90年代初，Needleman等人的研究首先揭示了NSAIDs不良反应的发生与其抑制COX酶的亚型有关。发现了环氧酶（COX）有两种亚型，即COX-1和COX-2,这是NSAIDs发展史上的一大突破，极大地促进了新型NSAIDs的研究。COX酶抑制剂 分类（根据其对COX的选择性）选择性COX-1抑制剂：小剂量阿斯匹林非选择性COX抑制剂：吲哚美辛、布洛芬等倾向性/选择性COX-2抑制剂：美洛昔康等特异性/选择性COX-2抑制剂：塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布等34两种形式的环氧化酶 (COX)DuBois RN,e

17、t al.FASEB J.1998;12:10631073.COX-1 生理性酶生理性酶 参与合成正常细胞活动所参与合成正常细胞活动所需生理性前列腺素需生理性前列腺素 保护和调节以下功能保护和调节以下功能 胃粘膜胃粘膜 肾脏肾脏 血小板血小板 血管内皮血管内皮COX-2 可诱导性酶可诱导性酶(在绝大多数在绝大多数炎性组织中炎性组织中)参与合成各类介导炎症、参与合成各类介导炎症、疼痛和发热反应等的病理疼痛和发热反应等的病理性前列腺素性前列腺素 主要在炎症部位由细胞因主要在炎症部位由细胞因子诱导产生子诱导产生 生理表达主要在生理表达主要在脑；肾脑；肾34NSAIDs对COX-1和 COX-2不同作

18、用如下图所示 NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成减少致炎性PGs合成减少结构酶结构酶生理作用生理作用诱导酶，致诱导酶，致炎作用炎作用解热、镇痛、解热、镇痛、抗炎等作用抗炎等作用不良反应不良反应36临床常用选择性COX-2抑制剂和非选择性NASIDs镇痛药物药物类别作用机制适用范围代表药物选择性COX-2抑制剂选择性作用于COX-2，抑制PGE产生用于轻中度疼痛或重度疼痛的多模式镇痛选择性COX-2抑制剂：塞来昔布、帕瑞昔布等特点：胃肠道安全性高，不增加出血风险非选择性NSAIDs同时作用于COX-1与COX-2非选择性NSAIDs：双氯芬酸、布洛芬、美洛昔康、氟比洛芬等

19、特点：胃肠道副反应较大，增加出血风险36临床麻醉学杂志.2010,26（3）：190-196.徐建国等，疼痛药物治疗学 2007:132昔布类选择性COX-2 抑制剂的上市概况 药品名称 商品名称 上市时间 首次上市国家 塞来昔布 celecoxib 西乐葆 99 年1 月 澳大利亚 罗非昔布 rofecoxib 万络 99 年6 月 英国 瓦德昔布 valdecoxib 戊地昔布 01 年10 月 美国 帕瑞昔布 parecoxib 帕瑞昔布 01 年10 月 英国 依妥昔布 etoricoxib Arcoxia 02 年6 月 美国 于1999年上市。其抑制重组人COX-2和COX-1的I

20、C50分别为0.04M和15.0M，对COX-2的选择度(IC50 COX-1/IC50 COX-2)为375。治疗剂量对人体内COX-1无明显影响，也不影响TXA2的合成，但可抑制PGI2合成。口服易吸收，血浆蛋白结合率高，3h达峰浓度，t1/2为11h，主要在肝脏通过细胞色素CYP2C9代谢。甲甲(氨氨)磺酰基三环类化合物磺酰基三环类化合物第一代第一代-塞来昔布塞来昔布(Celecoxib)塞来昔布（塞来昔布（celecoxib,西乐葆）西乐葆）选择性选择性cox-2抑制药抑制药用途：用于急慢性骨关节炎、类风湿关节炎、用途：用于急慢性骨关节炎、类风湿关节炎、癌痛和术后疼痛。癌痛和术后疼痛。

21、剂型：剂型：200 mg/片片用法：用法：100 或或 200 mg/次次 2/日日不良反应：上腹痛，腹泻和消化不良。不良反应：上腹痛，腹泻和消化不良。禁忌症：对其他非甾体抗炎药和对磺胺类药过敏者。禁忌症：对其他非甾体抗炎药和对磺胺类药过敏者。用于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗，也可用于手术后镇痛、牙痛、痛经。胃肠道不良反应、出血和溃疡发生率均较其他非选择性 NSAIDs 低。但仍有可能有其他NSAIDs 引起的水肿、多尿和肾损害，对有血栓形成倾向的病人需慎用，磺胺类过敏的患者禁用。帕瑞昔布是瓦德昔布的水溶性非活性前体药物,其起效迅速,角叉菜胶致大鼠足水肿模型实验显示,帕瑞昔布在1 h

22、 内完全阻断痛觉过敏,EC50为5 mg/kg。志愿者静脉注射治疗剂量的帕瑞昔布(40mg,bid)8 d,对血小板聚集和出血时间无影响。帕瑞昔布钠盐是第一个注射给药的选择性第一个注射给药的选择性COX-2抑制剂抑制剂，仅被批准用于短期镇痛，其40mg静脉注射镇痛效果优于4mg的硫酸吗啡。甲甲(氨氨)磺酰基三环类化合物磺酰基三环类化合物第二代第二代-帕瑞昔布帕瑞昔布(Parecoxib)用法用量推荐剂量 40mg静脉注射(IV)或肌肉注射(IM)Q12h 日最大剂量 80mg 注：可直接进行快速静脉推注，或通过已有静脉通路给药。肌肉注射应选择深部肌肉缓慢推注。疗程不超过3天。可用于配制注 射用

23、帕瑞昔布钠的溶剂 氯化钠溶液9mg/mL(0.9%)葡萄糖注射液50g/L(5%)氯化钠4.5mg/mL(0.45%)和葡萄糖50g/L(5%)注射液 特耐特耐TM产品说明书产品说明书时出现可感知的止痛作用，并于时出现可感知的止痛作用，并于2小时内达到最大效果小时内达到最大效果快快久久单次给药后，帕瑞昔布止痛时间范围，在单次给药后，帕瑞昔布止痛时间范围，在甚至更长甚至更长单次静注或肌注帕瑞昔布单次静注或肌注帕瑞昔布40mg后后特耐特耐TM产品说明书产品说明书特快起效，耐久镇痛特快起效，耐久镇痛COX-2抑制剂的临床应用抑制剂的临床应用 关节炎关节炎 类风湿性关节炎 骨关节炎 其它类型关节炎 疼

24、痛疼痛 与关节炎有关的疼痛 其它类型的疼痛 癌症的预防癌症的预防 结肠癌 中枢神经系统的疾病中枢神经系统的疾病 阿尔茨海默症COX-2在治疗和预防癌症中的机理在治疗和预防癌症中的机理 在结肠直肠癌和FAP的动物模型（MIN mouse and AOM rat）中，COX-2的表达增高 在人类结肠腺瘤息肉和结肠癌，COX-2表达增高 在结肠癌的动物模型，COX-2抑制剂具有化学预防作用Searle AOM-induced aberant crypt model（Cancer Res.Oct96）Merck MINmouse（Cell,Nov 96）流行病学的初步资料显示，NSAIDs在人和动物降

25、低结肠 直肠癌发生率达50%西尔公司开始COX-2抑制剂在癌症治疗的应用的研究抑制抑制COX-2在阿尔茨海默症在阿尔茨海默症中的作用中的作用 炎症的系列过程引起局部产生炎前细胞因子,这些是COX-2强有力的诱导剂 COX-2可能对维持AD病变中的炎症起作用 体外和动物试验资料提示COX-2的过度表达 可能与神经细胞的凋亡机制有关Tocco G et al.Experimental Neurology 1997;144:339.特异性特异性COX-2COX-2抑制剂不良反应抑制剂不良反应 心血管风险心血管风险 发现特异性发现特异性COX-2抑制剂能显著增加抑制剂能显著增加心血管事心血管事件件(血

26、栓事件、充血性心力衰竭、高血压、心肌梗血栓事件、充血性心力衰竭、高血压、心肌梗死、严重的冠心病死、严重的冠心病)的发病率。的发病率。2003年年12月月23日美国日美国FDA发表了一份关于慎重发表了一份关于慎重使用镇痛药的建议，其中包括选择性使用镇痛药的建议，其中包括选择性COX-2抑制抑制剂，因为有证据表明这类药物可诱发心血管疾病。剂，因为有证据表明这类药物可诱发心血管疾病。特异性特异性COX-2COX-2抑制剂不良反应抑制剂不良反应两项大规模临床随机试验：两项大规模临床随机试验：一项是一项是VIGOR试验，试验，8076例类风湿关节炎患者服例类风湿关节炎患者服用罗非昔布用罗非昔布(50mg

27、/d)或萘普生或萘普生(1000mg/d)，所有，所有患者均未服用阿司匹林。患者均未服用阿司匹林。结果显示：结果显示：与萘普生相比，罗非昔布的心血管血与萘普生相比，罗非昔布的心血管血栓性事件栓性事件(心肌梗死、不稳定心绞痛、心脏血栓、心肌梗死、不稳定心绞痛、心脏血栓、猝死等猝死等)的相对危险性是的相对危险性是2.382.38。美国FDA召开了有关COX-2抑制剂安全性评估的听证会，发布COX-2抑制剂具有潜在的致心血管疾病风险的报道。在听证会上多数专家认为心血管危险是COX-2抑制剂的“类效应”，但危险的大小则因具体药物和剂量而异。FDA专家委员会的投票结果认为COX-2抑制剂的益处大于危险可继续市场销售，建议其标签应包含加黑边框的警告黑边框的警告，指出其心血管危险性。但许多医学专家却对此持不同意见。他们认为，关于COX-2抑制剂的基本问题仍然悬而未决。目前，COX-2抑制剂的效果与实际安全性仍有待医药界与时间的进一步确立。因此，综合考虑每种药物给患者带来的利益和风险，权衡利弊后用药，减少不良反应的发生。