药物代谢动力学模型ppt课件.ppt

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1、临床药物代谢动学 Clinic pharmacokinetics 药物代谢动力学模型 1 1 房室模型 房室（ compartment）的概念 房室是一个假想的空间，体内某些部位只要药物转运的速 率相同就可以归为一个房室。 药动学房室模型 按照药物在体内转运速率的差异，以实验数据和理论计算 而设置的数学模型。 开放性一室模型（ open one compartment model） 开放性二室模型（ open two compartment model） 三室模型 2 3 4 消除速率过程 按照药物转运速度与药量或浓度之间的关系可分为 一级动力学过程 （ first-order kinetic

2、 process） 假定机体有一个房室组成，给药可立即均匀分布在全身体 液和组织，并以一定速率从该室消除。药 -时曲线呈单指 数衰减。 零级动力学过程 （ zero-order kinetic process） 假定机体由中央室和周边室组成。药物首先迅速均匀分布 于中央室，而后才到达周边室。假定药物仅从中央室消除。 药 -时曲线呈单指数衰减。 米 -曼速率过程 （ Michaelis-Menten rate process） 体内组织对药物转运能力差异大，非常复杂，药 -时曲线 呈三指数衰减。 5 一级动力学过程 药物在房室或某部位的转运速率（ dC/dt）与该房室或 该部位的药量或浓度的一次

3、方成正比。 dC dt = KC C = C0ekt logC=logC0K/2.303t AUC=C0/K 0.693 Ke t1/2 = 6 一级动力学的特点 （剂量非依赖性速率过程） 药物转运程指数衰减，单位时间内转运的百分比不变，即 等比转运，但单位时间内药物的转运量随时间而下降。 半衰期恒定，与剂量或药物浓度无关。 血药浓度对时间曲线下面积与所给予的单一剂量成正比。 停药后经过 5个半衰期基本消除完。 按相同剂量，相同时间间隔给药，约经过 5个半衰期药物 达到稳态浓度。 7 Give 100 mg of a drug 1 half-life . 50 2 half-lives 25

4、3 half-lives . 12.5 4 half-lives 6.25 5 half-lives 3.125 6 half-lives . 1.56 当停止用药时间达到 5个药物的 t1/2时，药物的血浓度 （或体存量）仅余原来的 3%，可认为已基本全部消除。 8 等量（ D）等间隔（ ）给药，给药间隔为一个半衰期。 血 浆 浓 度 时间 T1/2 1 2 3 4 5 6 1 2 D D D D D D 注： D=1 1 0.5 1.5 0.75 1.75 0.875 1.875 0.938 1.938 0.969 1.969 0.985 稳态血浆浓度 (steady state plas

5、ma concentration Css) 9 零级动力学过程 药物自某房室或某部位的转运速率与该房室或该部位的药 量或浓度的零次方成正比。 dC dt = K C = C0 Kt 转运速度与剂量或浓度无关，按恒量转运，即等量转运。 但单位时间转运的百分比是可变的。 半衰期不恒定，剂量加大，半衰期可超比例延长。 血药浓度对时间曲线下面积与剂量不成正比，剂量增加， 面积可以超比例增加。 10 米 -曼速率过程 是一级动力学和零级动力学互相移行的过程。在高浓度的 时是零级动力学过程，在低浓度时是一级动力学过程。 = dC dt Vm C Km + C 当药物浓度明显低于 Km时，即 C Km时 =

6、 dC dt Vm C Km 当药物浓度明显高于 Km时，即 C Km时 = dC dt Vm 零级动力学和米 -曼速率过程又称非线性动力学过程。该 过程半衰期等参数随剂量改变，又称剂量依赖性速率过程。 11 主要的药动学参数 消除速率常数（ K） 一室模型中药物消除速率为 如果消除速率 K = 0.5h-1，就意味着每小时机体可以消除体 内当时药量的 50%。 药物的代谢包括肝脏的生物转化和肾脏的排泄，因此 K = Ke + Kb Ke和 Kb代表肾排泄和肝代谢的消除速率常数。 dX dt = KX 12 半衰期（ half-life, t1/2） 通常是指血浆消除半衰期，是血浆药物浓度降低

7、一半所需 的时间。是体内药物消除快慢的重要参数。在一级消除动 力学过程里，半衰期与消除速率常数（ Ke）的关系是： 0.693 Ke t1/2 = A药 t1/2约 2小时，给予 100mg后，经过 10小时，体内残留药 量是多少？ B药 Ke为 0.693h-1，早上 8点静脉注射给药后，早上 11点时 测得血药浓度是 10ng/ml，问早上 8点时血药浓度大约是多 少？ 13 表观分布容积 apparent volume of distribution, Vd 定义：体内药物总量 D按血浆药物浓度 C推算时所需的体 液的总容积。 D C Vd = 50kg成年女性静脉注射地高辛 100mg

8、后，血浆药物浓度为 1.0ng/ml，求地高辛的表观分布容积。 70kg病人静脉单次注射氨茶碱 320mg后血浆药物浓度为 8.0mg /L,求氨茶碱的 Vd。 14 若体内药量相同，而血药浓度高，则 Vd小 （主要分布在血浆中） 若体内药量相同，而血药浓度低，则 Vd大 （主要分布在组织中） Vd是假想容积，不代表生理容积，但可看出药物与组织结 合程度。 15 60kg正常人，体液总量 36L(占体重的 60%) ， 其中血液 3.0L(占体重的 5%)， 细胞内液 24L(占体重的 40%)， 细胞外液 12L(占体重的 20%) 若 Vd3L，说明只分布在血管中，如酚红 若 Vd36L，

9、说明分布在体液中 若 Vd100L，说明与组织特殊结合 16 生物利用度 bioavailability, F 指药物吸收进入血液循环的程度和速度。通常药物的 吸收 程度 用 AUC表示， 吸收速度 用 Cmax或者 Tmax表示。 绝对生物利用度 血管外给药的 AUC与静脉注射时的 AUC进行比较。 相对生物利用度 同一给药途径下不同制剂之间比较。 17 A制药公司产品 B制药公司生产的 两批产品 18 吸收量相同的三种制剂的药 -时曲线 最小中毒浓度 最小有效浓度 A B C 时间 血 浆 浓 度 19 ab I HF F F F ab：通过胃肠粘膜； I：肠内避开首关效应； H：肝脏内避

10、开首关效应 口服生物利用度 F的计算 20 口服咪达唑仑进入肠粘膜的量是给药量的 100，肠道首关效应为 43，肝脏首关 效应为 44，口服咪达唑仑的生物利用度 是多少？ F 100 （ 1-43） （ 1-44） 31.92 21 总体清除率 total body clearance, TBCL 指体内单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内有 多少体积的血浆中所含的药物被清除了。它是体内各器官 清除效率的总和。 D AUC CL = CL = Vd K 当药物不经肝脏代谢，从肾小球滤过但不被肾小管重吸收 时，药物的清除率可以反应肾小球的滤过率。设单位时间 尿量为 V，尿液中药物浓度为 U

11、，血液中药物浓度为 C, 则 肾小球滤过率 =U V/C 22 肾脏清除率的计算 菊糖是一种小分子多糖，原型经肾小球滤过排出，不被肾 小管重吸收也不被分泌。静脉缓慢滴注菊糖使血液中浓度 为 1mg/ml，收集受试者若干分钟尿液计算得平均尿量 2ml/min，测定尿液中菊糖的浓度为 200mg/dl，求肾脏的 清除率是多少。 肾小球滤过率 =（ U V） /C = 200 2 / 1 =100ml 23 血药浓度 -曲线下面积 area under the concentration-time curve, AUC 定义：是指血药浓度（纵坐标）对时间（横坐标）作图， 所得到曲线下面积。 梯形法

12、积分法 AUC与吸收后体循环的药量呈正比，反映进入体循环药物 的相对量，是计算生物利用度的基础数值。 24 积分法 AUC=A/+B/ 0 0 0 0000 0 0kt kt c c c AUC cdt c e dt e k k k C k AUC 25 梯形法 1.将 AUC划分成若干个小梯形 2.计算和相加每一个梯形面积 3.再加上 Cn/Ke ,Cn最末一次检测的血浆药物浓度 Ke 消除速率常数。 计算公式： AUC=n（ Ci-1 Ci）（ ti t i-1） /2 Cn/ e C T T1 t2 t3 t4 t5 t6 tn c1 c2 c5 c6 cn c3 c4 26 稳态血药浓

13、度与平均稳态血药浓度 稳态时最大血药浓度 Css, max 稳态时最小血药浓度 Css, min 平均稳态血药浓度 Css, av 达到 Css的时间取决于半衰期（经过约 5个半衰期达到 Css）， 与剂量、给药途径和给药间隔无关。 剂量，给药间隔能影响 Css的水平 首次给予负荷剂量（ loading dose）加快到达 Css的时间 AUC Css, av = FD KVd Css, av = 27 恒比消除的药物在连续恒速给药或分次恒量给药时， 血药浓度先是呈锯齿状上升，经一定的时间后达到平衡 （消除量与给药量相等 )，血药浓度在一个恒定的范围 内波动，即达到血药稳态浓度（坪浓度）。 C

14、 s s max C s s min C s s 28 在血浆药物浓度达到稳态的时候，给药量的速度等于药物 的消除速度。设给药量为 D, 生物利用度为 F，给药时间间 隔为 ，药物的清除速度为 RE, 则有 RE = F D/ 稳态时血药浓度为 Css, av，消除速率常数为 Ke，清除率为 CL，表观分布容积为 Vd，则药物的清除速度为 RE = Css,av CL = Css,av Ke Vd 有上述两式得 F D/= Css,av Ke Vd，变换后得 FD KVd Css, av = 29 给药量和时间间隔对稳态浓度的影响 给药剂量不变， 给药间隔缩短， 稳态浓度增加 给药剂量增加，

15、给药间隔不变， 稳态浓度增加 30 负荷剂量与维持剂量 DL D M 31 药物代谢动力学用于给药方案设计 制定给药方案的步骤 首先明确药动学模型的类型和给药方式 选择相应的药动学公式 进行公式变换得到未知数的求解公式 将患者和药物的相关已知参数带入公式中求解 32 单次快速静脉注射给药方案的设计 例 1，某药的体内消除符合一室开放模型，半衰期为 2.5h， Vd=0.28L/kg，患者体重 50kg。如果注射足量的药物，使 能 5h内保持 0.01g/L以上的血药浓度？确定该药静脉注射所 需的剂量。 适用的公式： C = C0ekt 公式变换： D = C0Vd=CVdekt = CVd2n

16、 0.693 Ke t1/2 = t t1/2 n = 将已知数带入公式求解： C=0.01g/L, Vd=0.28L/kg, n=5/2.5=2 D=0.01 0.28 50 2 = 48mg 33 某镇痛药 t 1/2=2h， Vd=100L，血浓低于 0.1mg/L时痛觉 恢复，为保持手术后 6h不痛，求给药剂量 D？ 0.1mg/L 6h C0=? 34 解：将 t1/2=2h, Vd=100L, C 0.1mg/l代入 D= 0.1 100 2 6/2 = 80 mg 2/12/1 /693.0 2 ttdttdktd CVeCVeCVD 35 单次血管外给药 例 2， 体重 50k

17、g，服用某一符合一室开放模型消除的药物， 期望口服一定剂量的药物 8h后，血药浓度维持在 0.6mg/L, 问应该如何计算给药剂量？已知该药 F=90%, Ka=1.0h-1, Vd=1.1L/kg, t1/2=50h. )ee()kka(V F D kaC k a tkt d )ee(F ka )kka(CVD k a tkt d 36 例 2：某口服药 F=90%， Ka=1.0h-1 , Vd=1.1L/kg， t 1/2=50h。 患者体重 50kg, 期望给药 8h后血浓度仍维持 0.6g/ml，求给药剂 量 D？ 解：将 K=0.693/50=0.01386 h-1 , F=0.9

18、， Ka=1.0h-1 , Vd=1.1 50=55L , C= 0.6g/ml ， t =8h 代入 公式 C Vd (Ka-K) 0.6 55（ 1-0.01386） 32.543 得 D= = = F Ka (e-Kt-e-Kat) 1 0.9 (e-0.01386 8 -e -1 8 ) 1 0.9 0.8947 应给药 40.41mg ，约 40mg。 37 恒速静脉滴注给药方案的设计 例 3，体重 50kg正在使用 羧苄西林的病人，欲将该药血药浓 度 10h内维持在 150mg/L水平，先用 1L溶液做静脉滴入量，问 1. 应加入多少剂量的羧苄西林（一是房室模型药物），半衰 期 1

19、h, Vd=0.18L/kg。 2. 如静脉滴注每毫升 10滴，则应每分钟滴入多少滴？ 3. 如要立即起效，首次剂量是多少？ 4. 如果不用负荷剂量，滴注开始后多长时间血药浓度达到稳 态？ 5. 滴注结束后多长时间药物基本从血浆中消除 ? 38 适用公式 滴注开始 达到稳态 滴注持续 滴注结束 C = R0 VdK (1-e-kt) Css = R0 VdK C = R0 VdK (1-e-kt)e-kt D = CssVdKT DL = R0/K 7 fss=1 2 39 恒速静脉滴注稳态期血药浓度 恒速静脉滴注稳态期特点是滴注的速度等于消除的速度， 设药物滴注的速度为 R0，消除的速度为

20、RE，则有 R0 = RE， 如在时间 T内给药物剂量 D，则 R0 = D/ T 血浆稳态浓度为 Css, 则药物消除的量是 RE = Css CL = Css K Vd 由 R0 RE得 D/T=Css K Vd Css = R0/K Vd D =Css K Vd T DL = Css Vd = (R0/ Ke Vd ) Vd = R0/K 40 恒速静脉滴注达坪分数 达到稳态前任意时间点的浓度 C是： 稳态浓度 Css是： 达坪分数为两者的比值 fss = C / Css = 1 e Kt 设 = t/ t1/2 , 则有 fss = 1 2- 当 = 7时，药物达到稳态浓度。 C =

21、R0 VdK (1-e-kt) Css = R0 VdK 41 Css = 150mg/L， Vd = 0.18L/kg， BW = 50kg， T=10h, t1/2=1h Vd = 0.18 50 = 9L， K = 0.693 / t1/2 = 0.693 h-1 D = Css Vd K T = 150 9 0.693 10 =9355.5 mg 滴速 = （ 1000 10） / （ 10 60） = 16.67 DL = R0/ K = （ 9355.5 / 10） / 0.693 = 1350mg 42 重复多次给药方案的设计 DL D M Cssmin Cssmax 43 最大

22、维持剂量 Dmax的计算 DL D M Cssmin Cssmax Dmax = (Css,max Css, min) Vd / F 44 DL D M Cssmin Cssmax DM=DL Dmin, Dmin=DL e-kt DM=DL Dmin = DL DL e-kt = DL(1 e-kt) DL = DM（ 1/ 1 e-kt ） 负荷剂量 DL与 DM的计算 45 最大给药时间间隔 max的计算 DL D M Cssmin Cssmax Css, min = Css, max e-kmax Kmax= ln(Cssmax/Cssmin), K=1.44 t1/2 max =1.

23、44 t1/2 ln(Cssmax/Cssmin) 46 给药时间间隔 调整后， DM的调整 一级代谢动力学消除的药物，消除特点是恒比消除， 因此给药剂量和时间间隔的比值，即药物的消除速度 是恒定的，于是有 DM/=Dmax /max 当给药间隔改变时，给药剂量的变化是 DM = （ Dmax / max ） 47 DL = DM 1 / ( 1 e K) max = 1.44 t1/2 ln ( Cssmax / Cssmin) Dmax = Vd ( Cssmax Cssmin ) / F DM = ( DMmax / max) 某药静脉注射，已知 t=8h， Vd=140L。若要求 Cs

24、s,max5.0g/ml， Css,min2.5g/ml。 1. 求最适 DM,和 DL? 2. 若要求 Css, max 5.5g/ml，给药间隔 8h, 求给药剂量 D。 3. 若要求 Css, min 1.55g/ml，给药剂量 400mg，求给药间 隔 。 48 Css,max =5.0g/ml, Css,min =2.5g/ml, Vd =140L, t1/2=8h Dmax = Vd ( Cssmax Cssmin ) / F = 140 (5.0-2.5) =350mg max = 1.44 t1/2 ln ( Cssmax / Cssmin) = 8h DL = DM 1 /

25、( 1 e K) =350mg 2 =700mg 49 Css,max 5.5g/ml, Css,min =?, Vd =140L, t1/2=8h Dmax = Vd ( Cssmax Cssmin ) 设 = n t1/2， Cssmin = Cssmax e-k= Css,max 2-n =5.5/2 D = 140 5.5 /2 =385mg 50 Css,max =？ , Css,min 1.55g/ml, Vd =140L, t1/2=8h Dmax = Vd ( Css, max Css, min ) Css, min = Css, max e-k Css, max = Css, min ek D = Vd ( Css, min ek Css, min ) 400=140 1.55( ek 1) =12h 51 要点回顾 主要药动学参数的概念，临床意义 一级动力学和零级动力学的主要特点 给药方案制定中药动学公式的应用 单次静脉注射给药 单次血管外给药 恒速静脉滴注给药 反复多次给药 52 53 此课件下载可自行编辑修改，供参考！ 感谢您的支持，我们努力做得更好！ 54