生物技术药物学概述ppt课件
课程简介综合介绍生物技术药物的来源、成分、结构、性状、临床用途与用法等方面的基本理论和基本知识，为生物技术药物的研发和应用奠定基础。课程共十二章，前三章系统介绍生物技术药物的基本概念、发展、生物技术药物的研发和生产的总的过程。后九章系统具体的生物技术药物的来源、结构、性质、功能、用途和用法等。要求掌握生物技术药物的概念与发展，生要求掌握生物技术药物的概念与发展，生物技术药物的研究、开发和生产的一般过物技术药物的研究、开发和生产的一般过程与控制程与控制,掌握常用的生物技术药物的来源、掌握常用的生物技术药物的来源、结构、性状、作用、用途和用法等结构、性状、作用、用途和用法等了解国内外生物技术药物的发展状况了解国内外生物技术药物的发展状况通过课程的讲解，对新型生物技术药物的通过课程的讲解，对新型生物技术药物的的研发有自己的思路的研发有自己的思路教学目的：教学目的：学习本门课程的意义（1）可以使学生系统掌握生物技术药物的结构、性质、）可以使学生系统掌握生物技术药物的结构、性质、作用、用途和用法等相关的药学基础理论，为研究和应作用、用途和用法等相关的药学基础理论，为研究和应用生物技术药物打下坚实的药学基础。用生物技术药物打下坚实的药学基础。（2）现代药物学的内容不断得到更新和充实，如新药的）现代药物学的内容不断得到更新和充实，如新药的品种不断增多，新的化学实体，新的作用机制，新的治品种不断增多，新的化学实体，新的作用机制，新的治疗作用的新药大量的涌现，生物技术药物品种更是日新疗作用的新药大量的涌现，生物技术药物品种更是日新月异，药物作用与发病机制与分子药理学、分子病理学月异，药物作用与发病机制与分子药理学、分子病理学和分子免疫学的相关性研究促进药物研究已从器官水平和分子免疫学的相关性研究促进药物研究已从器官水平深入到细胞，受体分子水平和基因水平。深入到细胞，受体分子水平和基因水平。（3）设计合理的给药方案，通过药物蛋白组学和药物基）设计合理的给药方案，通过药物蛋白组学和药物基因组学的研究，未来的给药方式将是完全因组学的研究，未来的给药方式将是完全个性化的用药，个性化的用药，从而使药物学向更深的方向发展，这些都是生物技术专从而使药物学向更深的方向发展，这些都是生物技术专业学生的使命业学生的使命。了解国内外新生物技术药物的发展趋势撰写课程论文。教学要求在美国，白宫、国会均设有生物技术产业委员会跟踪生物在美国，白宫、国会均设有生物技术产业委员会跟踪生物技术产业发展技术产业发展,及时研究制订财政预算、管理法规和税收政及时研究制订财政预算、管理法规和税收政策；先后启动实施了生物技术水平产业激励政策、禽流感策；先后启动实施了生物技术水平产业激励政策、禽流感防治专项行动计划、国家防治专项行动计划、国家生物能源生物能源计划、生物信息基础设计划、生物信息基础设施计划、生物盾计划等专项行动计划。美国著名的硅谷只施计划、生物盾计划等专项行动计划。美国著名的硅谷只有一个，而在华盛顿、洛杉矶等地生物谷却有五个；用于有一个，而在华盛顿、洛杉矶等地生物谷却有五个；用于发展生物技术的费用每年发展生物技术的费用每年380380亿美元，仅次于军费开支。亿美元，仅次于军费开支。英国早在英国早在19811981年就设立了年就设立了“生物技术协调委员会生物技术协调委员会”,2005,2005年宣布年宣布3 3年内向生物技术领域投资年内向生物技术领域投资3030亿英磅。亿英磅。19991999年开始实年开始实施施“基因组谷基因组谷”计划，目标在于跻身和保持处于世界第二计划，目标在于跻身和保持处于世界第二的水平。的水平。不同国家对生物技术产业的政策指导日本政府决心在生物经济时代再创辉煌日本政府决心在生物经济时代再创辉煌.提出了提出了“生物生物产业立国产业立国”的口号，发布了的口号，发布了开创生物技术产业的基开创生物技术产业的基本方针本方针,大幅度增加生物技术开发经费。大幅度增加生物技术开发经费。20062006年，年，日本生物技术研究经费将增加到日本生物技术研究经费将增加到20022002年的年的5 5倍，总金倍，总金额达到额达到2 2万亿日元。研发经费从万亿日元。研发经费从20022002年占全部政府科年占全部政府科研经费研经费预算的预算的1313提高到提高到20062006年的年的5050 印度在发展计算机软件产业的同时印度在发展计算机软件产业的同时,立志成为生物技立志成为生物技术大国，并于术大国，并于19931993年成立了世界上第一个年成立了世界上第一个“生物技术生物技术部部”,以推动本国生物产业的发展。出台了以推动本国生物产业的发展。出台了生物技生物技术十年展望术十年展望和和 印度生物产业发展战略规划印度生物产业发展战略规划,经经过努力，有几个生物产业公司已经进入了世界前过努力，有几个生物产业公司已经进入了世界前2020名。名。目前，印度的生物产业增长速度达到了每年目前，印度的生物产业增长速度达到了每年 30%30%，而中国在而中国在 10%-20%10%-20%之间。之间。中国制订了中国制订了国家中长期科学和技术发展纲要国家中长期科学和技术发展纲要（2006-20202006-2020）生物产业发展生物产业发展“十一五十一五”规划规划（国办发（国办发 200723200723号号 ，规划规划提出了八个方面的发展提出了八个方面的发展重点与任务：重点与任务：是围绕解决重大疾病和重大传染病防治、保障健康和是围绕解决重大疾病和重大传染病防治、保障健康和有效缓解广大低收入阶层就医吃药难的问题，大力发有效缓解广大低收入阶层就医吃药难的问题，大力发展新疫苗、生物工程药物、小分子药物、生物医学工展新疫苗、生物工程药物、小分子药物、生物医学工程产品等。程产品等。国家发改委谈到生物医药的发展战略问题时指出:发达国家在知识产权、技术壁垒方面的约束逐步强化，我国引进重要、关键技术的成本和难度加大，自主创新能力亟待加强。未来15年，提高十几亿人口的生命、健康的质量与水平，需要大力发展防治重大传染病、流行病的新型疫苗和药物，改变依赖大量进口药品、药价过高的局面；而根据我国全面建设小康社会的紧迫需求和世界生物产业发展趋势，应优先发展生物医药，重点发展严重危害我国人民生命健康的防治重大传染病和疾病的新型疫苗和药物，推进医药工业结构优化升级。在研发品种选择上，重点扶持和资助研制严重危害我国人民健康、临床急需的重大疾病治疗药物，如治疗常见和高发的恶性肿瘤、自身免疫病、糖尿病、感染性疾病、神经系统疾病和心脑血管疾病等重大难治性疾病的生物技术药物；在研究与开发技术上，重点扶持通用成熟的、国外生物制药企业普遍采用的研发技术，尤其应大力扶持用CHO等哺乳动物细胞高效表达重组蛋白的研究；在药物尤其是抗体药物产业化关键技术上，除适度资助引进国外大规模、高投入的哺乳动物细胞培养技术外，应重点资助规模适度、投资较小、产能较大、成本较低的符合中国国情的产业化技术，使我国在保密性强、复杂程度高的哺乳动物细胞培养生产技术领域占有一席之地，在抗体工程关键技术的自主创新方面有所突破。医药产业被公认为“永不衰落的朝阳产业”。“生物技术药物研究是国内外发展迅速的研究领域之一，而抗体药物研究是其中最活跃的一部分。指出当前国际上生物医药技术发展的几大热点领域，如核糖核酸干扰技术、疫苗和抗病毒药物、以基因为基础的抗肿瘤药物等。在基因治疗、基因组学、蛋白质组学、抗菌药物以及药物靶标等领域的研究有所降温。发展生物药物的根本出路在于创新。只有创新才能增强我国生物医药产业的实力，调整结构，向医药强国转变。本课程主要的参考书籍及杂志生物技术与生物药物蛋白质药物与基因药物，美国RJY霍；M吉巴尔地等主编，王旻等译，化学工业出版社，2006年1月第1版。新药的研究与开发丛书生物技术药物，马清钧主编，北京：化工出版社，2002年12月现代生化药学，吴梧桐主编,北京,中国医药科技出版社,2002年生物技术药物马大龙 北京,科学出版社,2001年第一版基因工程药物，吴梧桐,丁锡申,刘景晶,主编，人民卫生出版社，北京,1996生物技术及药物学前沿 英文版,Volume T,科学出版社,2001生物技术制药,张林生,2008.6 科学出版社生物技术制药熊宗贵北京，高教出版社,1999年版.王志军 主编生物技术药物研究开发和质量控制，北京，科学出版社，2002.基因工程药物李元，北京，化学出版社，2002参考杂志：药物生物技术中国生化药物中国生物工程杂志生物技术通讯第一章第一章 生物技术药物学概述生物技术药物学概述第一节第一节 药物与药物学药物与药物学一、药物与药物学的概念一、药物与药物学的概念 药物（medicine，remedy）是指用于预防、治疗和诊断或用以调节机体生理功能促进机体康复、保健的物质。药物一般可分为预防药，治疗药，诊断药和保健药，有些药物同时具有预防、治疗或保健康复作用。常见的药物有三大类：化学药物，生物药物和中草药。化学药物可分为无机药物、合成药物和天然药物。广义的生物药物包括生化药物、微生物药物、生物制品和生物技术药物。药品（drug），按中华人民共和国药品管理法的法定含义是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药物、化学原料药及其制剂、抗生素、生物制品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。药物的内涵比药品更广泛一些，药品专指在临床上直接应用的产品。生物制品（biologics）国家药品监督管理局将生物制品定义为“生物制品是应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、酶工程、发酵工程等生物技术获得的微生物细胞及各种动物和人源的组织和液体生物材料制备，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品”,将通过生物技术加工制造的产品均归为生物制品,实际上,生物制品一般是指来自血液（如凝血因子等）,疫苗,毒素和免疫制剂的医药产品。药物学（Materiamedica）是研究药物的一门综合学科。内容包括药物的来源、成分（结构）、性状、作用、用途和用法等多方面的知识，是系统介绍与药物防治疾病有关的基础理论及药物的临床知识的一门综合性学科，起到医药结合的桥梁作用，对于药品的临床应用与药物研究具有重要推动作用。二、药物的作用二、药物的作用药效学药效学药物效应动力学（pharmacodynamics）是研究药物对人体和病原体的作用及其作用机制和作用量的规律的科学。同时也研究机体与环境因素对药物作用的影响。了解和掌握药效学知识对临床合理用药及新药设计与研究具有重要理论意义和实用价值。（一）药物的基本作用兴奋作用：使功能活动增强，如肌肉收缩、心跳加快等。抑制作用：使功能活动减弱，如血压下降、镇静等。干扰病原体的活动：如干扰致病微生物、病毒和肿瘤细胞的代谢等。1药物作用的选择性药物作用的选择性药物在适当剂量时对某一组织或某一器官发生作用，药物在适当剂量时对某一组织或某一器官发生作用，而对其他组织或器官很少或几乎不发生作用，此称药而对其他组织或器官很少或几乎不发生作用，此称药物作用的选择性。药物作用的选择性与药物的分布、物作用的选择性。药物作用的选择性与药物的分布、组织细胞的结构及生化功能不同有关。组织细胞的结构及生化功能不同有关。2药物作用的方式药物作用的方式（1）局部作用）局部作用,指药物在吸收前，对用药部位就产生指药物在吸收前，对用药部位就产生作用。作用。（2）药物的全身作用，指药物吸收，进入血循环，）药物的全身作用，指药物吸收，进入血循环，分布到机体各部位发挥的作用。分布到机体各部位发挥的作用。3药物作用的两重性药物作用的两重性药效作用药效作用:改变机体生理生化或病理过程达到治疗目的改变机体生理生化或病理过程达到治疗目的.不良作用不良作用:与治疗无关或引起生理生化过程紊乱的作用与治疗无关或引起生理生化过程紊乱的作用.（二）药物作用机制1非特异性药物作用机制 这类药物的作用与其化学结构之间缺少特异的相关性。2特异性药物作用机制大多数药物的作用机制属于特异性作用机制。它的生物活性与其化学结构的特异性密切相关。通过其化学结构与机体生物大分子的特定活性部位结合，产生一系列生理生化效应。这些药物大部分通过作用于受体分子或通道蛋白影响递质与激素的释放和分泌而起作用。（1）药物受体的基本概念 受体存在于细胞膜，细胞浆和细胞核内。是一些能与生物活性分子如神经递质、激素、药物等相互作用的分子。蛋白质是最重要的一类药物受体，常见的有 细胞膜受体：一些多肽、蛋白质与儿茶酚胺类激素不能进入靶细胞内，而是通过膜受体起作用。细胞内受体：这类受体包括肾上腺皮质激素，性腺激素和甲状腺素等。性激素受体在细胞核，而肾上腺皮质激素受体在细胞浆。受体还包括细胞的其他成分，如核酸也是重要的药物受体，特别是肿瘤化疗药的受体。配体（药物）：能识别受体结构构型和受体互补并与之结合成复合物的物质称为该受体的配体.配体与受体结合激活受体的催化部位，产生生物效应。有的受体本身并不包含催化部位，而是在激动剂与受体结合后形成复合物，经某种介质（如G蛋白）与受体附近的酶（腺苷酸环化酶）结合而使激酶活化释放出新的活性物质（第二信使，如cAMP）进而影响细胞内多种蛋白激酶的活性，产生效应；有的影响基因调节，促使特异蛋白的合成；有的影响离子通道，改变细胞内离子的浓度；因此，通过受体效应使原始生物信息在这些传导中逐级放大。所以，药物或体内活性物质在很低浓度下就能产生明显的效应（1x10-121x10-9 mol/L)。（2）药物作用的构效关系 药物对受体的亲和力及它的内在生物活性均由其特定化学结构所决定。（3）药物对受体的作用方式 激动剂与部分激动剂 激动剂又称完全激动剂（Full agonist），具有很强的亲和力和内在活性，与受体结合时能产生最大药理效应。部分激动剂（Partia agonist），对受体具有一定亲和力，与受体结合后产生较弱的效应。由于其亲和力较小，所以即使浓度再增加也不可能达到完全激动剂所产生的最大效应。竞争性与非竞争性拮抗剂受体拮抗剂是一类能与受体结合,但不能使受体激活的药物,它通过阻止激动剂与受体结合或阻止激活受体起作用.竞争性拮抗剂，内在活性为0，与受体结合后本身不产生生物效应，但与激动剂竞争相同受体，拮抗作用是可逆的，使用足够浓度的激动剂仍可达到最大效应，即拮抗作用可以随着激动剂浓度的增加而解除。非竞争性拮抗剂，在任何浓度下都可阻止激动剂在特定受体产生最大效应，使激动剂的量-效曲线向右移，但斜率及最大效应均降低，它与受体结合后，可以妨碍激动剂与受体的结合，或使激动剂与受体结合后不产生生物效应。因此增加激动剂浓度不能解除非竞争性拮抗剂的拮抗作用。竞争性与非竞争性拮抗剂图A增加竞争性拮抗剂浓度，使激动剂剂量-效应曲线右移；图B非竞争性拮抗剂存在时激动剂的对数剂量-反应曲线（Z）竞争性拮抗剂存在时激动剂的对数剂量反应曲线（Y）（4）药物作用的信号转导 1）跨膜信号转导有四种机制：A脂溶性药物可以通过细胞膜，作用于胞内受体。通过刺激鸟苷酸产生cGAP,如糖皮质激素受体等，通过刺激细胞核基因的转录来调节基因表达；B配体与跨膜受体结合，使胞内酶产生变构活性调节。此类受体有胞内激素结合区和胞浆酶结构结构区，受体分子的两个区通过跨膜的多肽链疏水区相连接。所介导的激素如胰岛素等；C通过配体-门控跨膜离子通道进行信号转导。受体酶与通道蛋白相结合，可以开放或关闭离子通道，改变粒子流而起作用。D通过G-蛋白偶联的受体进行信号转导。G-蛋白可视为转换器，受体激活时G-蛋白开启，信号传递终止时，G-蛋白关闭活性，从而产生放大的信号传递。图G蛋白介导的信号传统的调节当GDP与G蛋白的亚基结合时，G蛋白不表现活性；当配体与受体结合时，促进GTP与亚基结合，GDP与亚基解离；GTP的结合激活了亚基，并与，亚基分离，进而与效应器相互反应。GDP水解后（GDP)信号传递终止。，重新聚合使G蛋白不表现活性。2）通过第 二信使进行信号转导：AcAMP介导的信号转导：通过cAMP介导的信号转导包括：贮存能量的动用，肾对水的保留，C2+浓度的恒定，心肌收缩速度和收缩力的提高。调节肾上腺和性腺的功能，平滑肌的松驰及内分泌和神经过程。当cAMP与调节亚基（R)结合，则释放活性C链(催化亚基），而后进行扩散，促使底物蛋白（多数为酶）进行磷酸化。B钙和磷脂酰肌醇介导的信号转导C2+从贮存的囊泡释放，C2+浓度的提高，促进C2+与钙调蛋白结合，从而调节其他酶，也包括C2+依赖的蛋白激酶的活性，这种调节途径比cAMP更复杂，因为蛋白激酶存在多样性。C cGMP介导的信号转导：只在少数类型细胞具有信号转导作用，如肠粘膜和血管平滑肌。cGMP介导的信号转导与cAMP相平行。配体与受体结合激活鸟苷酸环化酶产生cGMP，cGMP刺激cGMP依赖的蛋白激酶从而发挥作用。三、三、药物作用的量效关系药物作用的量效关系在一定剂量范围内，多数药物的作用强度与剂量呈正相关。（1）以药物浓度（剂量）对效应作图得到一条抛物线图；（2）以药物的对数浓度（对数剂量）对效应作图，得到一条S型曲线 图 药物剂量与效应之间的关系A 浓度（剂量）效应曲线为一抛物线B 对数浓度（剂量）效应曲线为S形（一）药物作用的量效曲线1.最小有效量，或称阈剂量：能引起药理效应的最小剂量或浓度。2.最大作用强度又称效能（efficacy），指药物达到最大反应的能力。即药物效应达到的最大高度，此时，剂量再增大效应也不再增加。药物出现最大疗效，而不出现中毒的剂量称极量，出现中毒的最小剂量称最小中毒量。3.效应强度（Potency）：指药物产生一定强度的效应时所需的剂量，一般以药物产生最大效应的50%时所需的剂量（ED50）或浓度（EC50）表示。(二)质反应与量反应质反应:衡量药物的效应以药理反应的有无来表示.量反应:衡量药物的效应是以量的变化来表示.（三）药物的安全性治疗指数（therapeutic indexTI）是衡量药物安全性大小的指标，治疗指数=半数致死量/半数有效量.治疗指数表示半数致死量与半数有效量之间的剂量距离，TI值越大表示药物的安全性越大。但治疗指数未考虑药物在最大有效量时毒性的大小，因而用安全指数（Safety index）及安全界限（Safetymargin）评价药物的安全性比治疗指数更合理：)()(955EDLD最大治疗量最小中毒剂量安全指数 四、影响药物作用的因素四、影响药物作用的因素（一）机体对药物作用的影响1.药动学性质对药物达到受体部位浓度的影响。可根据年龄、体重、性别、病情等来指导起始剂量方案。2.内源性配体浓度的不同对药物作用的影响。此机制与对药理拮抗剂的差异有关。3.受体数目与功能改变对药物作用的影响试验表明，增加或 降低受体数目或改变受体功能，可改变药物的反应性。如拮抗剂可能阻止内源激动剂引起的下调，使受体数目增加，从而引起生理浓度激动剂反应加剧，相反，当停用激动剂时，也可产生严重的停药症状。4.受体远侧反应成分的改变对药物作用的药物的反应，最终取决于反应细胞生化过程的完整性，以及器官系统的生理调节。临床上这些受体后过程的改变代表了引起药物治疗反应性不同的最多数和最重要的机制。（二）药物方面的影响因素 药物的剂型、剂量、给药途径、给药次数、时间、合并用药的相互作用等因素都会影响药物作用的效应。连续给药易产生耐受性，化学结构类似或作用性质类似的药物还会产生交叉耐受性病原微生物对抗微生物药物产生的耐受性称抗药性（resistance）麻醉药品或精神药品连续使用时还可产生药物依赖性（drug dependence）第二节第二节 生物技术药物学生物技术药物学一、一、生物技术药物学生物技术药物学（一）生物药物与生物技术药物生物药物(Biopharmaceutics)是利用生物体生物组织及其成分综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和现代药学的原理与方法进行加工，制造而成的一大类预防、诊断、治疗制品。广义的生物药物包括从动物、植物、微生物、海洋生物等生物体中制取的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物。生物药物进一步分成4大类，即：（1）基因工程药物（2）基因药物 （3）天然生化药物（4）合成或半合成的生物药物生物技术药物又称基因工程药物,则属于上述的（1）和（2）两类生物药物,国家药品监督管理局将其列入新生物制品药物(以DNA重组技术生产的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞因子类药物，及用蛋白质工程技术制造的上述产品及其修饰物)。反义药物、基因药物和核酶也属于生物技术药物的发展领域。（二）生物技术药物学生物技术药物学是近代药物学的一个重要分枝，是研究生物技术药物，尤其是基因工程药物和基因药物的一门新型综合学科。内容包括各类生物技术药物的来源、结构、性状、作用、用途和用法等各方面的知识，比较系统地介绍生物技术药物在疾病防治、诊断有关的基础理论及其临床应用知识。根据生物技术药物的特点、重点，主要讨论以下内容：1生物技术药物的临床前研究与临床评价2生物技术药物的生产工艺与生产管理3生物技术药物的质量控制与安全性评价4各类生物技术药物的来源，结构、性质、作用与用途。二、二、生物技术药物的发展与展望生物技术药物的发展与展望（一）生物技术药物的主要品种类型1.细胞因子干扰素类2细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子3.造血系统生长因子类4.生长因子类5.重组蛋白质与多肽类激素6.心血管病治疗剂与酶制剂7.重组疫苗与单抗制品8.基因药物（二）生物技术药物品种开发动态1.我国批准上市的生物技术药物我国批准上市的生物技术药物有：IFN-1b、IFN-2、IFN-2b、IL-、IL-2、GCSF、GM-CSF、SK(链激酶)、EPO（促红细胞生成素）、EGF（上皮表皮生长因子)、b-FGF(成纤维细胞生长因子）、Insulin、GH（生长激素）、乙肝疫苗及痢疾疫苗，等。其中IFN-1b是我国自行研制的品种。我国我国SFDA 2005SFDA 2005年批准上市的新生物技术药物年批准上市的新生物技术药物 重组人重组人5 5型腺病毒注射液型腺病毒注射液 重组人源化抗人表皮重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体生长因子受体单克隆抗体 注射用重组人注射用重组人型肿瘤型肿瘤坏死因子受体坏死因子受体-抗体融合蛋白抗体融合蛋白 碘碘131131美妥昔单抗注美妥昔单抗注射液射液 冻干重组人脑利肽冻干重组人脑利肽 重组人血管内皮抑制素注重组人血管内皮抑制素注射液射液 重组人血小板生成素注射液重组人血小板生成素注射液 重组甘精胰岛素重组甘精胰岛素注射液注射液 重组牛碱性成纤维细胞生长因子（融合蛋白）重组牛碱性成纤维细胞生长因子（融合蛋白）眼用凝胶眼用凝胶 重组人表皮生长因子喷雾剂重组人表皮生长因子喷雾剂 重组人干重组人干扰素扰素 -2b-2b阴道泡腾胶囊。阴道泡腾胶囊。以上除重组甘精胰岛素注射液外，均为自主研发产品。以上除重组甘精胰岛素注射液外，均为自主研发产品。我国我国SFDA 2006批准上市的新生物技术药物批准上市的新生物技术药物 重组赖脯胰岛素注射液重组赖脯胰岛素注射液我国我国SFDA 2006批准临床研究的新生物技术药批准临床研究的新生物技术药物物注射用重组人注射用重组人CTLA4抗体融合蛋白抗体融合蛋白注射用重组人注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白注射用重组人注射用重组人LFA3-抗体融合蛋白抗体融合蛋白自体外周血来源细胞因子诱导的杀伤细胞自体外周血来源细胞因子诱导的杀伤细胞 菠萝蛋白酶软膏菠萝蛋白酶软膏复方溶菌酶滴眼液复方溶菌酶滴眼液注射用人组织尿激酶型纤溶酶原激活剂注射用人组织尿激酶型纤溶酶原激活剂注射用重组人白细胞介素注射用重组人白细胞介素1受体拮抗剂受体拮抗剂聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子注射液聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子注射液 重组人碱性成纤维细胞生长因子外用凝胶重组人碱性成纤维细胞生长因子外用凝胶重组人碱性成纤维细胞生长因子外用溶液重组人碱性成纤维细胞生长因子外用溶液重组人角质细胞生长因子重组人角质细胞生长因子-2流体膜流体膜重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子喷雾剂重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子喷雾剂自体外周血来源细胞因子诱导的杀伤细胞自体外周血来源细胞因子诱导的杀伤细胞冻干重组人胰岛素原冻干重组人胰岛素原C肽肽聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子注射液聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子注射液重组甘精胰岛素原料药重组甘精胰岛素原料药重组人重组人CD22单克隆抗体注射液单克隆抗体注射液重组人干扰素重组人干扰素1b口含片口含片 注射用重组促胰岛素分泌素注射用重组促胰岛素分泌素注射用重组人甲状旁腺激素注射用重组人甲状旁腺激素 间充质干细胞心梗注射液间充质干细胞心梗注射液脐带血红系祖细胞注射液脐带血红系祖细胞注射液脐带血巨核系祖细胞注射液脐带血巨核系祖细胞注射液重组抗重组抗CD52人源化单克隆抗体注射液人源化单克隆抗体注射液注射用重组抗注射用重组抗CD25人鼠嵌合单克隆抗体人鼠嵌合单克隆抗体我国我国SFDA 2007年批准临床研究的新生物技年批准临床研究的新生物技术药物术药物重组抗重组抗CD3CD3人源化单克隆抗体注射液人源化单克隆抗体注射液注射用重组抗注射用重组抗TNF-alphaTNF-alpha人鼠嵌合单克隆抗体人鼠嵌合单克隆抗体 复方消化酶片复方消化酶片注射用重组假丝酵母尿酸氧化酶注射用重组假丝酵母尿酸氧化酶重组质粒重组质粒-肝细胞生长因子注射液肝细胞生长因子注射液重组人白细胞介素重组人白细胞介素-2-2注射液注射液重组人干扰素重组人干扰素2a2a注射液注射液重组人内皮抑素腺病毒抗癌注射液重组人内皮抑素腺病毒抗癌注射液注射用重组抗注射用重组抗TNF-alphaTNF-alpha人鼠嵌合单克隆抗体人鼠嵌合单克隆抗体 （）肿瘤（）神经退化性疾病（）自身免疫性疾病（）心血管疾病（）病毒感染性疾病（）基因治疗和转基因技术 2.未来10年的生物技术药物 3、生物技术药物研究进展以基因工程、抗体工程或细胞工程技术生产的，源自生物体内的，用于体内诊断、治疗或预防的生物技术药物，已经成为利用现代生物技术生产的最重要的产品，并成为衡量一个国家现代生物技术发展水平的重要标志。生物制药已成为制药业中发展最快、活力最强和技术含量最高的领域。生物技术药物在治疗肾性贫血、白细胞减少、癌症、器官移植排斥、类风湿性关节炎、糖尿病、矮小症、心肌梗死、乙型肝炎、丙型肝炎、多发性硬化症、不孕症、黏多糖病、高歇病、发布莱病、囊性纤维化、血友病、银屡病和脓毒症等这些以往难以医治的疾病中发挥了不可代替的作用；充分体现它在提升“生物经济”在国民经济中的举足轻重的地位，从1998年开始，全球生物制药产业的年销售额连续8年增长率保持在15%33%，成为发展最快的高技术产业之一。2005年全球生物制药产业的年销售额已超过550亿美元。表表3 2005年全球生物技术药物销售额排名（前年全球生物技术药物销售额排名（前10）产品销售额/百万美元年增长率表达系统说明数据来源（各公司2005年年度报告）Enbrel365741.7%CHOTNFaR-Fc融合蛋白Amgen/Wyeth+Neupogen350420.2%E.coliG-CSF和AmgenProcrit/Eprex3324-7.4%CHOEPO-aJohnson&johnsonEpogen2455-5.6%CHOEPO-aAmgenNovolin（系列产品）23784%Yeast胰岛素Novo Nordisk新的生物技术药物的特点a哺乳动物细胞表达产物所占比重快速增加哺乳动物细胞表达产物所占比重快速增加FDA在2000年以后批准的创新生物技术药物，用酵母表达的有2种，用大肠杆菌表达的产品只有4种，而且Lantus(53aa)、Natrecor(32aa)、FORTEO(34aa)都是分子量为3.56kDa的低分子量多肽，表明大肠杆菌在多肽的生产上还有优势，但是在生产分子量大、结构复杂的蛋白上潜力很小。与此形成鲜明对比的是，通过动物细胞培养生产的生物技术产品则有22种，除了两种组织工程产品外，其余都是蛋白类产品，这些蛋白类产品包括治疗性抗体（分子量一般在150kDa左右），酶如TNK-tPA（58kDa）、Aldurazyme（83kDa）、Fabrazyme（100kDa），凝血因子ReFacto（170kDa），蛋白C Xigris（55kDa），融合蛋白Alefacept（91.4kPa）等，都是分子量大、二硫键多、空间结构复杂的糖蛋白，只有使用CHO等哺乳动物细胞表达系统，这些蛋白的生产才成为可能。b治疗性抗体发展迅猛治疗性抗体发展迅猛治疗性抗体是目前最大的一类生物技术药物FDA已批准了17种治疗性抗体，2种受体Fc融合蛋白（抗体样分子），这些药物在治疗肿瘤、类风湿关节炎和Crohns病、抗器官移植排斥、防治病毒感染、抗血小板凝聚等方面表现出非常理想的疗效。2002年美国制药协会统计有369种生物技术药物处于临床试验阶段，其中75种是抗体类产品，预计在2008年，还会有17种抗体类药物上市。治疗性抗体已成为品种最多的一类生物技术药物。抗体类药物不仅在临床治疗上有出色表现，在市场方面也表现不凡。有7种抗体类产品位列销售前50位的生物技术药物行列中，其中有4种进入了前10位。目前抗体类药物的销售额已占整个生物技术药物市场的1/5，而到2008年，抗体类药物的年销售额将达到200亿美元，占生物技术药物市场的1/3。C复杂蛋白质类药物生产技术日臻成熟复杂蛋白质类药物生产技术日臻成熟随着真核表达系统的日臻成熟，以及大规模动物细胞培养技术的进步，FDA近年来批准了多种高分子量的复杂蛋白药物，这些药物在治疗血友病、戈谢病、法布莱氏病、粘多糖病、囊性纤维化、不孕症、心肌梗死、脓毒症和高尿酸症等发挥了关键作用。D用蛋白质工程技术和用蛋白质工程技术和PEG化改造蛋白质产品的性能化改造蛋白质产品的性能蛋白质的分子改造也是近年生物技术药物发展的趋势，并在EPO、tPA（溶血栓药物）和胰岛素等突变体的研究中取得明显成果。如Amgen公司利用定点突变技术开发的第二代EPO产品Aranesp，与第一代EPO相比，N-糖链从3条增加至5条，分子量从30kDa增加到37kDa，其半寿期延长了3倍，因而给药方式从23次/周改为1次/周，虽然2001年9月才获准上市，但该药品的年销售额已达到20亿美元，排位第五。而通过定点突变技术构建胰岛素突变体如速效胰岛素Humalog、Novolog和长效胰岛素Lantus，则是改变胰岛素分子结构以改变药物吸收速度或药代动力学，从而起到速效或长效的作用。例如，Humalog就是将胰岛素B链的Pro28Lys29(赖)突变为Lys28Pro29，而Novolog则是将B链的Pro28（脯）突变为Asp28（天冬氨酸），这样，胰岛素突变体Humalog、Novolog在皮下注射后具有吸收快、起效快、作用时间短和餐后尖峰状的生理学分泌相似的特点，用药更灵活方便。Lantus是将胰岛素A链的Asn21（天冬酰胺）突变为Gly21（甘），在B链的末端增加了Arg31Arg32（精）两个氨基酸，使其成为第一个真正长效药物，恒定的药代动力学（PK）和药效动力学（PD）时间至少持续24h，和相对恒定基线胰岛素生理水平相似。又如FDA批准的两种t-PA突变体r-PA和TNF-tPA具有溶栓效果好、使用剂量小、使用方便和安全性较好的特点，已成为t-PA的更新换代产品。PEG化有以下优点：（1）极大延长了药物半寿期；（2）降低了某些药物的免疫原性；（3）增强药物活性；（4）降低药物毒性；（5）血浆的药物浓度波动小，可提高疗效；（6）可减少给药次数；（7）可改变药物作用机制。下表列举了FDA批准的几个PEG化蛋白药物。商品名公司适应症(批准时间)影 响*SOMAVERTPEG化生长激素Pfizer肢端肥大症(2003.3)改变了GH作用机制,选择性结合GH受体以阻断GH信号转导,降低血清中胰岛素样生长因子(IGF-1)等的浓度。NeulastaPEG化G-CSFAmgen嗜中性白细胞减少症(2002.1)皮下注射时的半寿期从210min延长到1580h,给药频率从1次/d改为1次/14d(即一个化疗疗程一次),减少了血浆药物浓度的波动。PEG-IntronPEG化干扰素-2bEnzon/Schering-Plough淋巴瘤、白血病、乙肝、丙肝(2001.8)半寿期提高5倍,弱化了与受体的结合,表观清除率降低7倍,减少了给药频率(从3次/周降为1次/周)。血浆浓度的波动很少,极大提高了抗病毒活性.疗效显著提高,治疗丙肝48周后,疗效从24%提高至49%.PegasysPEG化干扰素-2aNektar/Roche淋巴瘤、白血病、乙肝、丙肝(2002.10)半寿期从38h延长到65h,弱化了与受体的结合。体内抗病毒活性提高12135倍,抗癌活性提高18倍,减少了给药频率(从3次/周降为1次1周)。治疗丙肝的疗效从28%提高到68%。Oncaspar(天然提取)PEG-L-天冬酰胺酶Enzon/Rhone-Poulenc急性成淋巴细胞白血病(1994.2)半寿期从20h延长到357h,降低了天冬酰胺酶的免疫原性,极大减轻了不良免疫反应。Adagen(天然提取)PEG化腺苷脱氨酶Enzon恶性复合免疫缺陷症(SCID)(1990.3)酶的活性提高1800倍。e组织工程产品、细胞治疗和基因治疗等新型生物技术药物开发加快组织工程和细胞治疗是近十年来非常热门的研究领域，许多组织工程和细胞治疗产品都处于临床试验中，目前FDA批准了6种组织工程皮肤，如Apligraf、Dermagraft、OrCell等，和一种组织工程软骨Crticel。组织工程皮肤、组织工程软骨和组织工程骨等在美国、德国、英国、法国、荷兰、意大利等国家都有多种产品上市。如Bioseed C（软骨修复），Chondrotransplant（关节软骨移植）、Bio seed oralBone（下鄂骨外科手术）等。（三）生物技术药物研究技术进展1生物技术药物表达系统研究进展（1）大肠杆菌表达系统（2）昆虫细胞表达系统 (3)酵母表达系统 (4)植物表达系统 (5)哺乳类细胞表达系统 (6)转基因动物与动物克隆技术2三股螺旋DNA技术脱氧寡核苷酸能与双股螺旋双链DNA特异性序列结合,形成三股螺旋DNA,这种三螺旋结构可阻止转录RNA和DNA的复制,因其作用原理有别于RNA的反义技术,所以有人将三螺旋DNA技术称为反基因技术.其配对原则是:人工合成15-40个碱基的脱氧核苷酸,使其按T.AT,C.GC,G.GC,A.AT三碱基体与双链DNA结合,通常结合在蛋白质识别位点处,形成三链DNA.三股螺旋DNA的优点:(1)三股螺旋DNA所需剂量较反义RNA小得多，这是因为它的作用靶点在转录水平的DNA序列上,而反义RNA是作用于经转录后放大的mRNA水平.(2)三股螺旋DNA特异性高,发生个别碱基错配的机率低.存在问题:半衰期短,稳定性不够,在整合生物具有形成三股螺旋的同聚嘌呤和同聚嘧啶DNA片段较少.（四）我国生物技术药物研究状况 2005年全球制药产业产值6 020亿美元，增长率为7%，其中生物技术药物达到530亿美元。预测到2020年，利用生物技术研制的新药可能达到3 000种左右。2005年我国生物技术药物的研究开发和生产也取得了令人瞩目的成绩，其工业总产值初步统计为400亿元，SFDA批准新生物技术药物品种（指新化合物和药物剂型）11个，占我国从1989年到2005年以来的37个品种的30%；批准进行临床研究的新生物技术药物27个；受理新生物技术药物的申请45个。2005年我国批准了4个具有自主知识产权的生物技术药物（重组人脑利钠肽、碘131美妥昔单抗注射液、重组人血管内皮抑制剂和重组人五型腺病毒P53抗癌注射液），表明我国的生物药物研究已开始从仿制步入创新的起始阶段。（1）药品生产多以仿制为主,自主创新产品少1989年,我国科学家成功研制出具有我国自主知识产权的基因工程一类新药-A1,成为我国批准生产的第一个基因工程药物。自1993年1月1日中国开始实行药品专利制度和药品行政保护,随着中国加人世贸组织,药品进口关税逐步下降,外国制药企业对中国市场日益重视,仿制时代将不复存在。因此人们开始转向创新之路,然而几年来我国生物医药技术产品申报看似活跃，实际上完全属于自我创新的技术却很少。据有关资料显示,2000年9月2004年9月,我国共有108个批准文号的生物制品进行了补充申请,但涉及的主要品种只有重组人IFN，EPO，IL，重组人GH，重组人CSF等数种。申报新药临床研究的有150多个,涉及的主要品种只有流行性感冒病毒裂解疫苗、重组人干扰素等几个,截止目前,仅有重组人53腺病毒注射液,注射用重组葡激酶,重组人新型肿瘤坏死因子等少数几个品种具有自主知识产权,表明生物制品新药研发尚未走出仿制的阴影。（2）同种产品生产家过多,产能过剩,竞争过度。如促红细胞生成素有11家厂生产,人白细胞介素-2有15家厂生产,两种人粒细胞集落刺激因子分别有15家厂和13家厂生产。再如:重组-2b干扰素由正常人体白细胞所产生,自从1996年哈药集团生物工程公司开发的冻干针剂获准上市销售后,重组干扰素国产化进程加快。目前在国内重组-2b就有北京凯因生物技术、哈药集团生物工程、天津华立达生物工程、安徽安科生物工程，沈阳三生，北京远策药业，深圳海王英特龙生物技术，长春生物制品研究所，上海华新生物高科技，上海万兴生物制药等20家企业拥有40多个批文,能生产约10种重组-2b干扰素制品,其中注射液和冻干粉针剂占80%以上的份额；主要品牌有凯因益生，利分能，安福隆，安达芬，英特龙，万复因和辛化诺,它们在干扰素市场占据了较大的份额。此外,该市场中还有一些进口品牌,如先灵葆雅的甘乐能，罗氏的派罗欣等品种。基因工程药物临床使用剂量一般都很小,通常23个厂家满负荷生产就能满足国内市场需要,加上还有国外同类药品的进口供应,因此,过多厂家生产同一种基因工程药品势必造成市场过度竞争,使各生产企业的利润下降,同时还导致现有生产能力开工不足,成本增加,使企业不能获得合理利润,无法步入良性发展的轨道,甚至迫使有些企业严重亏损和破产。（3）与欧美相比）与欧美相比,产业化方面的差距逐渐加大产业化方面的差距逐渐加大 与发达国家相比,我国生物技术实验室技术水平差距不大，但在产业化方面的差距正在逐渐加大:当世界有20多种畅销生物药时,我国能生产10种；现在世界上已有140多种生物药,我国却只能生产20多种。（4）大肠杆菌表达的产品仍占多数大肠杆菌表达的产品仍占多数,动物细胞大规模培养动物细胞大规模培养技术尚未解决技术尚未解决欧美国家哺乳动物细胞表达的产品种类占60%70%以上,市场份额占65%70%以上,并且这个比例还有迅速扩大的趋势。2003年6月至2004年6月全球销售额最高的10个生物技术药物中,哺乳动物细胞表达的产品占8个,并且年销售额超过20亿美元的前6位的生物技术药物全部是哺乳动物细胞表达的产品。由于大肠杆菌的发酵技术以及产物的纯化技术都是相对简单的生物制药生产技术,容易掌握,因此大肠杆菌表达的干扰素，白介素，G-CSF，肿瘤坏死因子等生长因子在国内生产厂家较多。由于动物细胞培养技术的复杂性,目前我国已批准上市的生物技术药物中只有EPO，CHO表达的乙肝疫苗，P53重组腺病毒注射液等为哺乳动物细胞表达的产品,但是还处于非常原始和初级的状态,许多厂家甚至还是用摇瓶培养这种实验室规模进行生产。这种局面不仅浪费了大量的人力，财力,导致许多涉足“钻石产业”的生物制药企业不仅没有得到钻石,只能勉强维持,甚至入不敷出,而且使得我国有限的资源不能分配到真正有发展前途的代表生物制药主流的以哺乳动物细胞表达的产品的研究、开发与生产上。因此，专家强调：完善自主开发创新机制,鼓励创新药物研究和生产，加强宏观调控,避免重复立项，加快产业化步伐和商品化的进程-必须重视下游技术（我国在此类产品研究开发领域中的上游技术与国际水平相比仅落后35年,但下游技术却至少相差15年以上，因此必须花大力气加强下游技术的研究和开发,缩短差距以加快下游技术的产品化、工业化和商品化的进程）；加快科研体制改革步伐,拓宽融资渠道加强国际合作与情报追踪，是我国新生物技术药物发展的必由之路。
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课程简介综合介绍生物技术药物的来源、成分、结构、性状、临床用途与用法等方面的基本理论和基本知识，为生物技术药物的研发和应用奠定基础。课程共十二章，前三章系统介绍生物技术药物的基本概念、发展、生物技术药物的研发和生产的总的过程。后九章系统具体的生物技术药物的来源、结构、性质、功能、用途和用法等。要求掌握生物技术药物的概念与发展，生要求掌握生物技术药物的概念与发展，生物技术药物的研究、开发和生产的一般过物技术药物的研究、开发和生产的一般过程与控制程与控制,掌握常用的生物技术药物的来源、掌握常用的生物技术药物的来源、结构、性状、作用、用途和用法等结构、性状、作用、用途和用法等了解国内外生物技术药物的发展状况了解国内外生物技术药物的发展状况通过课程的讲解，对新型生物技术药物的通过课程的讲解，对新型生物技术药物的的研发有自己的思路的研发有自己的思路教学目的：教学目的：学习本门课程的意义（1）可以使学生系统掌握生物技术药物的结构、性质、）可以使学生系统掌握生物技术药物的结构、性质、作用、用途和用法等相关的药学基础理论，为研究和应作用、用途和用法等相关的药学基础理论，为研究和应用生物技术药物打下坚实的药学基础。用生物技术药物打下坚实的药学基础。（2）现代药物学的内容不断得到更新和充实，如新药的）现代药物学的内容不断得到更新和充实，如新药的品种不断增多，新的化学实体，新的作用机制，新的治品种不断增多，新的化学实体，新的作用机制，新的治疗作用的新药大量的涌现，生物技术药物品种更是日新疗作用的新药大量的涌现，生物技术药物品种更是日新月异，药物作用与发病机制与分子药理学、分子病理学月异，药物作用与发病机制与分子药理学、分子病理学和分子免疫学的相关性研究促进药物研究已从器官水平和分子免疫学的相关性研究促进药物研究已从器官水平深入到细胞，受体分子水平和基因水平。深入到细胞，受体分子水平和基因水平。（3）设计合理的给药方案，通过药物蛋白组学和药物基）设计合理的给药方案，通过药物蛋白组学和药物基因组学的研究，未来的给药方式将是完全因组学的研究，未来的给药方式将是完全个性化的用药，个性化的用药，从而使药物学向更深的方向发展，这些都是生物技术专从而使药物学向更深的方向发展，这些都是生物技术专业学生的使命业学生的使命。了解国内外新生物技术药物的发展趋势撰写课程论文。教学要求在美国，白宫、国会均设有生物技术产业委员会跟踪生物在美国，白宫、国会均设有生物技术产业委员会跟踪生物技术产业发展技术产业发展,及时研究制订财政预算、管理法规和税收政及时研究制订财政预算、管理法规和税收政策；先后启动实施了生物技术水平产业激励政策、禽流感策；先后启动实施了生物技术水平产业激励政策、禽流感防治专项行动计划、国家防治专项行动计划、国家生物能源生物能源计划、生物信息基础设计划、生物信息基础设施计划、生物盾计划等专项行动计划。美国著名的硅谷只施计划、生物盾计划等专项行动计划。美国著名的硅谷只有一个，而在华盛顿、洛杉矶等地生物谷却有五个；用于有一个，而在华盛顿、洛杉矶等地生物谷却有五个；用于发展生物技术的费用每年发展生物技术的费用每年380380亿美元，仅次于军费开支。亿美元，仅次于军费开支。英国早在英国早在19811981年就设立了年就设立了“生物技术协调委员会生物技术协调委员会”,2005,2005年宣布年宣布3 3年内向生物技术领域投资年内向生物技术领域投资3030亿英磅。亿英磅。19991999年开始实年开始实施施“基因组谷基因组谷”计划，目标在于跻身和保持处于世界第二计划，目标在于跻身和保持处于世界第二的水平。的水平。不同国家对生物技术产业的政策指导日本政府决心在生物经济时代再创辉煌日本政府决心在生物经济时代再创辉煌.提出了提出了“生物生物产业立国产业立国”的口号，发布了的口号，发布了开创生物技术产业的基开创生物技术产业的基本方针本方针,大幅度增加生物技术开发经费。大幅度增加生物技术开发经费。20062006年，年，日本生物技术研究经费将增加到日本生物技术研究经费将增加到20022002年的年的5 5倍，总金倍，总金额达到额达到2 2万亿日元。研发经费从万亿日元。研发经费从20022002年占全部政府科年占全部政府科研经费研经费预算的预算的1313提高到提高到20062006年的年的5050 印度在发展计算机软件产业的同时印度在发展计算机软件产业的同时,立志成为生物技立志成为生物技术大国，并于术大国，并于19931993年成立了世界上第一个年成立了世界上第一个“生物技术生物技术部部”,以推动本国生物产业的发展。出台了以推动本国生物产业的发展。出台了生物技生物技术十年展望术十年展望和和 印度生物产业发展战略规划印度生物产业发展战略规划,经经过努力，有几个生物产业公司已经进入了世界前过努力，有几个生物产业公司已经进入了世界前2020名。名。目前，印度的生物产业增长速度达到了每年目前，印度的生物产业增长速度达到了每年 30%30%，而中国在而中国在 10%-20%10%-20%之间。之间。中国制订了中国制订了国家中长期科学和技术发展纲要国家中长期科学和技术发展纲要（2006-20202006-2020）生物产业发展生物产业发展“十一五十一五”规划规划（国办发（国办发 200723200723号号 ，规划规划提出了八个方面的发展提出了八个方面的发展重点与任务：重点与任务：是围绕解决重大疾病和重大传染病防治、保障健康和是围绕解决重大疾病和重大传染病防治、保障健康和有效缓解广大低收入阶层就医吃药难的问题，大力发有效缓解广大低收入阶层就医吃药难的问题，大力发展新疫苗、生物工程药物、小分子药物、生物医学工展新疫苗、生物工程药物、小分子药物、生物医学工程产品等。程产品等。国家发改委谈到生物医药的发展战略问题时指出:发达国家在知识产权、技术壁垒方面的约束逐步强化，我国引进重要、关键技术的成本和难度加大，自主创新能力亟待加强。未来15年，提高十几亿人口的生命、健康的质量与水平，需要大力发展防治重大传染病、流行病的新型疫苗和药物，改变依赖大量进口药品、药价过高的局面；而根据我国全面建设小康社会的紧迫需求和世界生物产业发展趋势，应优先发展生物医药，重点发展严重危害我国人民生命健康的防治重大传染病和疾病的新型疫苗和药物，推进医药工业结构优化升级。在研发品种选择上，重点扶持和资助研制严重危害我国人民健康、临床急需的重大疾病治疗药物，如治疗常见和高发的恶性肿瘤、自身免疫病、糖尿病、感染性疾病、神经系统疾病和心脑血管疾病等重大难治性疾病的生物技术药物；在研究与开发技术上，重点扶持通用成熟的、国外生物制药企业普遍采用的研发技术，尤其应大力扶持用CHO等哺乳动物细胞高效表达重组蛋白的研究；在药物尤其是抗体药物产业化关键技术上，除适度资助引进国外大规模、高投入的哺乳动物细胞培养技术外，应重点资助规模适度、投资较小、产能较大、成本较低的符合中国国情的产业化技术，使我国在保密性强、复杂程度高的哺乳动物细胞培养生产技术领域占有一席之地，在抗体工程关键技术的自主创新方面有所突破。医药产业被公认为“永不衰落的朝阳产业”。“生物技术药物研究是国内外发展迅速的研究领域之一，而抗体药物研究是其中最活跃的一部分。指出当前国际上生物医药技术发展的几大热点领域，如核糖核酸干扰技术、疫苗和抗病毒药物、以基因为基础的抗肿瘤药物等。在基因治疗、基因组学、蛋白质组学、抗菌药物以及药物靶标等领域的研究有所降温。发展生物药物的根本出路在于创新。只有创新才能增强我国生物医药产业的实力，调整结构，向医药强国转变。本课程主要的参考书籍及杂志生物技术与生物药物蛋白质药物与基因药物，美国RJY霍；M吉巴尔地等主编，王旻等译，化学工业出版社，2006年1月第1版。新药的研究与开发丛书生物技术药物，马清钧主编，北京：化工出版社，2002年12月现代生化药学，吴梧桐主编,北京,中国医药科技出版社,2002年生物技术药物马大龙 北京,科学出版社,2001年第一版基因工程药物，吴梧桐,丁锡申,刘景晶,主编，人民卫生出版社，北京,1996生物技术及药物学前沿 英文版,Volume T,科学出版社,2001生物技术制药,张林生,2008.6 科学出版社生物技术制药熊宗贵北京，高教出版社,1999年版.王志军 主编生物技术药物研究开发和质量控制，北京，科学出版社，2002.基因工程药物李元，北京，化学出版社，2002参考杂志：药物生物技术中国生化药物中国生物工程杂志生物技术通讯第一章第一章 生物技术药物学概述生物技术药物学概述第一节第一节 药物与药物学药物与药物学一、药物与药物学的概念一、药物与药物学的概念 药物（medicine，remedy）是指用于预防、治疗和诊断或用以调节机体生理功能促进机体康复、保健的物质。药物一般可分为预防药，治疗药，诊断药和保健药，有些药物同时具有预防、治疗或保健康复作用。常见的药物有三大类：化学药物，生物药物和中草药。化学药物可分为无机药物、合成药物和天然药物。广义的生物药物包括生化药物、微生物药物、生物制品和生物技术药物。药品（drug），按中华人民共和国药品管理法的法定含义是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药物、化学原料药及其制剂、抗生素、生物制品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。药物的内涵比药品更广泛一些，药品专指在临床上直接应用的产品。生物制品（biologics）国家药品监督管理局将生物制品定义为“生物制品是应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、酶工程、发酵工程等生物技术获得的微生物细胞及各种动物和人源的组织和液体生物材料制备，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品”,将通过生物技术加工制造的产品均归为生物制品,实际上,生物制品一般是指来自血液（如凝血因子等）,疫苗,毒素和免疫制剂的医药产品。药物学（Materiamedica）是研究药物的一门综合学科。内容包括药物的来源、成分（结构）、性状、作用、用途和用法等多方面的知识，是系统介绍与药物防治疾病有关的基础理论及药物的临床知识的一门综合性学科，起到医药结合的桥梁作用，对于药品的临床应用与药物研究具有重要推动作用。二、药物的作用二、药物的作用药效学药效学药物效应动力学（pharmacodynamics）是研究药物对人体和病原体的作用及其作用机制和作用量的规律的科学。同时也研究机体与环境因素对药物作用的影响。了解和掌握药效学知识对临床合理用药及新药设计与研究具有重要理论意义和实用价值。（一）药物的基本作用兴奋作用：使功能活动增强，如肌肉收缩、心跳加快等。抑制作用：使功能活动减弱，如血压下降、镇静等。干扰病原体的活动：如干扰致病微生物、病毒和肿瘤细胞的代谢等。1药物作用的选择性药物作用的选择性药物在适当剂量时对某一组织或某一器官发生作用，药物在适当剂量时对某一组织或某一器官发生作用，而对其他组织或器官很少或几乎不发生作用，此称药而对其他组织或器官很少或几乎不发生作用，此称药物作用的选择性。药物作用的选择性与药物的分布、物作用的选择性。药物作用的选择性与药物的分布、组织细胞的结构及生化功能不同有关。组织细胞的结构及生化功能不同有关。2药物作用的方式药物作用的方式（1）局部作用）局部作用,指药物在吸收前，对用药部位就产生指药物在吸收前，对用药部位就产生作用。作用。（2）药物的全身作用，指药物吸收，进入血循环，）药物的全身作用，指药物吸收，进入血循环，分布到机体各部位发挥的作用。分布到机体各部位发挥的作用。3药物作用的两重性药物作用的两重性药效作用药效作用:改变机体生理生化或病理过程达到治疗目的改变机体生理生化或病理过程达到治疗目的.不良作用不良作用:与治疗无关或引起生理生化过程紊乱的作用与治疗无关或引起生理生化过程紊乱的作用.（二）药物作用机制1非特异性药物作用机制 这类药物的作用与其化学结构之间缺少特异的相关性。2特异性药物作用机制大多数药物的作用机制属于特异性作用机制。它的生物活性与其化学结构的特异性密切相关。通过其化学结构与机体生物大分子的特定活性部位结合，产生一系列生理生化效应。这些药物大部分通过作用于受体分子或通道蛋白影响递质与激素的释放和分泌而起作用。（1）药物受体的基本概念 受体存在于细胞膜，细胞浆和细胞核内。是一些能与生物活性分子如神经递质、激素、药物等相互作用的分子。蛋白质是最重要的一类药物受体，常见的有 细胞膜受体：一些多肽、蛋白质与儿茶酚胺类激素不能进入靶细胞内，而是通过膜受体起作用。细胞内受体：这类受体包括肾上腺皮质激素，性腺激素和甲状腺素等。性激素受体在细胞核，而肾上腺皮质激素受体在细胞浆。受体还包括细胞的其他成分，如核酸也是重要的药物受体，特别是肿瘤化疗药的受体。配体（药物）：能识别受体结构构型和受体互补并与之结合成复合物的物质称为该受体的配体.配体与受体结合激活受体的催化部位，产生生物效应。有的受体本身并不包含催化部位，而是在激动剂与受体结合后形成复合物，经某种介质（如G蛋白）与受体附近的酶（腺苷酸环化酶）结合而使激酶活化释放出新的活性物质（第二信使，如cAMP）进而影响细胞内多种蛋白激酶的活性，产生效应；有的影响基因调节，促使特异蛋白的合成；有的影响离子通道，改变细胞内离子的浓度；因此，通过受体效应使原始生物信息在这些传导中逐级放大。所以，药物或体内活性物质在很低浓度下就能产生明显的效应（1x10-121x10-9 mol/L)。（2）药物作用的构效关系 药物对受体的亲和力及它的内在生物活性均由其特定化学结构所决定。（3）药物对受体的作用方式 激动剂与部分激动剂 激动剂又称完全激动剂（Full agonist），具有很强的亲和力和内在活性，与受体结合时能产生最大药理效应。部分激动剂（Partia agonist），对受体具有一定亲和力，与受体结合后产生较弱的效应。由于其亲和力较小，所以即使浓度再增加也不可能达到完全激动剂所产生的最大效应。竞争性与非竞争性拮抗剂受体拮抗剂是一类能与受体结合,但不能使受体激活的药物,它通过阻止激动剂与受体结合或阻止激活受体起作用.竞争性拮抗剂，内在活性为0，与受体结合后本身不产生生物效应，但与激动剂竞争相同受体，拮抗作用是可逆的，使用足够浓度的激动剂仍可达到最大效应，即拮抗作用可以随着激动剂浓度的增加而解除。非竞争性拮抗剂，在任何浓度下都可阻止激动剂在特定受体产生最大效应，使激动剂的量-效曲线向右移，但斜率及最大效应均降低，它与受体结合后，可以妨碍激动剂与受体的结合，或使激动剂与受体结合后不产生生物效应。因此增加激动剂浓度不能解除非竞争性拮抗剂的拮抗作用。竞争性与非竞争性拮抗剂图A增加竞争性拮抗剂浓度，使激动剂剂量-效应曲线右移；图B非竞争性拮抗剂存在时激动剂的对数剂量-反应曲线（Z）竞争性拮抗剂存在时激动剂的对数剂量反应曲线（Y）（4）药物作用的信号转导 1）跨膜信号转导有四种机制：A脂溶性药物可以通过细胞膜，作用于胞内受体。通过刺激鸟苷酸产生cGAP,如糖皮质激素受体等，通过刺激细胞核基因的转录来调节基因表达；B配体与跨膜受体结合，使胞内酶产生变构活性调节。此类受体有胞内激素结合区和胞浆酶结构结构区，受体分子的两个区通过跨膜的多肽链疏水区相连接。所介导的激素如胰岛素等；C通过配体-门控跨膜离子通道进行信号转导。受体酶与通道蛋白相结合，可以开放或关闭离子通道，改变粒子流而起作用。D通过G-蛋白偶联的受体进行信号转导。G-蛋白可视为转换器，受体激活时G-蛋白开启，信号传递终止时，G-蛋白关闭活性，从而产生放大的信号传递。图G蛋白介导的信号传统的调节当GDP与G蛋白的亚基结合时，G蛋白不表现活性；当配体与受体结合时，促进GTP与亚基结合，GDP与亚基解离；GTP的结合激活了亚基，并与，亚基分离，进而与效应器相互反应。GDP水解后（GDP)信号传递终止。，重新聚合使G蛋白不表现活性。2）通过第 二信使进行信号转导：AcAMP介导的信号转导：通过cAMP介导的信号转导包括：贮存能量的动用，肾对水的保留，C2+浓度的恒定，心肌收缩速度和收缩力的提高。调节肾上腺和性腺的功能，平滑肌的松驰及内分泌和神经过程。当cAMP与调节亚基（R)结合，则释放活性C链(催化亚基），而后进行扩散，促使底物蛋白（多数为酶）进行磷酸化。B钙和磷脂酰肌醇介导的信号转导C2+从贮存的囊泡释放，C2+浓度的提高，促进C2+与钙调蛋白结合，从而调节其他酶，也包括C2+依赖的蛋白激酶的活性，这种调节途径比cAMP更复杂，因为蛋白激酶存在多样性。C cGMP介导的信号转导：只在少数类型细胞具有信号转导作用，如肠粘膜和血管平滑肌。cGMP介导的信号转导与cAMP相平行。配体与受体结合激活鸟苷酸环化酶产生cGMP，cGMP刺激cGMP依赖的蛋白激酶从而发挥作用。三、三、药物作用的量效关系药物作用的量效关系在一定剂量范围内，多数药物的作用强度与剂量呈正相关。（1）以药物浓度（剂量）对效应作图得到一条抛物线图；（2）以药物的对数浓度（对数剂量）对效应作图，得到一条S型曲线 图 药物剂量与效应之间的关系A 浓度（剂量）效应曲线为一抛物线B 对数浓度（剂量）效应曲线为S形（一）药物作用的量效曲线1.最小有效量，或称阈剂量：能引起药理效应的最小剂量或浓度。2.最大作用强度又称效能（efficacy），指药物达到最大反应的能力。即药物效应达到的最大高度，此时，剂量再增大效应也不再增加。药物出现最大疗效，而不出现中毒的剂量称极量，出现中毒的最小剂量称最小中毒量。3.效应强度（Potency）：指药物产生一定强度的效应时所需的剂量，一般以药物产生最大效应的50%时所需的剂量（ED50）或浓度（EC50）表示。(二)质反应与量反应质反应:衡量药物的效应以药理反应的有无来表示.量反应:衡量药物的效应是以量的变化来表示.（三）药物的安全性治疗指数（therapeutic indexTI）是衡量药物安全性大小的指标，治疗指数=半数致死量/半数有效量.治疗指数表示半数致死量与半数有效量之间的剂量距离，TI值越大表示药物的安全性越大。但治疗指数未考虑药物在最大有效量时毒性的大小，因而用安全指数（Safety index）及安全界限（Safetymargin）评价药物的安全性比治疗指数更合理：)()(955EDLD最大治疗量最小中毒剂量安全指数 四、影响药物作用的因素四、影响药物作用的因素（一）机体对药物作用的影响1.药动学性质对药物达到受体部位浓度的影响。可根据年龄、体重、性别、病情等来指导起始剂量方案。2.内源性配体浓度的不同对药物作用的影响。此机制与对药理拮抗剂的差异有关。3.受体数目与功能改变对药物作用的影响试验表明，增加或 降低受体数目或改变受体功能，可改变药物的反应性。如拮抗剂可能阻止内源激动剂引起的下调，使受体数目增加，从而引起生理浓度激动剂反应加剧，相反，当停用激动剂时，也可产生严重的停药症状。4.受体远侧反应成分的改变对药物作用的药物的反应，最终取决于反应细胞生化过程的完整性，以及器官系统的生理调节。临床上这些受体后过程的改变代表了引起药物治疗反应性不同的最多数和最重要的机制。（二）药物方面的影响因素 药物的剂型、剂量、给药途径、给药次数、时间、合并用药的相互作用等因素都会影响药物作用的效应。连续给药易产生耐受性，化学结构类似或作用性质类似的药物还会产生交叉耐受性病原微生物对抗微生物药物产生的耐受性称抗药性（resistance）麻醉药品或精神药品连续使用时还可产生药物依赖性（drug dependence）第二节第二节 生物技术药物学生物技术药物学一、一、生物技术药物学生物技术药物学（一）生物药物与生物技术药物生物药物(Biopharmaceutics)是利用生物体生物组织及其成分综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和现代药学的原理与方法进行加工，制造而成的一大类预防、诊断、治疗制品。广义的生物药物包括从动物、植物、微生物、海洋生物等生物体中制取的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物。生物药物进一步分成4大类，即：（1）基因工程药物（2）基因药物 （3）天然生化药物（4）合成或半合成的生物药物生物技术药物又称基因工程药物,则属于上述的（1）和（2）两类生物药物,国家药品监督管理局将其列入新生物制品药物(以DNA重组技术生产的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞因子类药物，及用蛋白质工程技术制造的上述产品及其修饰物)。反义药物、基因药物和核酶也属于生物技术药物的发展领域。（二）生物技术药物学生物技术药物学是近代药物学的一个重要分枝，是研究生物技术药物，尤其是基因工程药物和基因药物的一门新型综合学科。内容包括各类生物技术药物的来源、结构、性状、作用、用途和用法等各方面的知识，比较系统地介绍生物技术药物在疾病防治、诊断有关的基础理论及其临床应用知识。根据生物技术药物的特点、重点，主要讨论以下内容：1生物技术药物的临床前研究与临床评价2生物技术药物的生产工艺与生产管理3生物技术药物的质量控制与安全性评价4各类生物技术药物的来源，结构、性质、作用与用途。二、二、生物技术药物的发展与展望生物技术药物的发展与展望（一）生物技术药物的主要品种类型1.细胞因子干扰素类2细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子3.造血系统生长因子类4.生长因子类5.重组蛋白质与多肽类激素6.心血管病治疗剂与酶制剂7.重组疫苗与单抗制品8.基因药物（二）生物技术药物品种开发动态1.我国批准上市的生物技术药物我国批准上市的生物技术药物有：IFN-1b、IFN-2、IFN-2b、IL-、IL-2、GCSF、GM-CSF、SK(链激酶)、EPO（促红细胞生成素）、EGF（上皮表皮生长因子)、b-FGF(成纤维细胞生长因子）、Insulin、GH（生长激素）、乙肝疫苗及痢疾疫苗，等。其中IFN-1b是我国自行研制的品种。我国我国SFDA 2005SFDA 2005年批准上市的新生物技术药物年批准上市的新生物技术药物 重组人重组人5 5型腺病毒注射液型腺病毒注射液 重组人源化抗人表皮重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体生长因子受体单克隆抗体 注射用重组人注射用重组人型肿瘤型肿瘤坏死因子受体坏死因子受体-抗体融合蛋白抗体融合蛋白 碘碘131131美妥昔单抗注美妥昔单抗注射液射液 冻干重组人脑利肽冻干重组人脑利肽 重组人血管内皮抑制素注重组人血管内皮抑制素注射液射液 重组人血小板生成素注射液重组人血小板生成素注射液 重组甘精胰岛素重组甘精胰岛素注射液注射液 重组牛碱性成纤维细胞生长因子（融合蛋白）重组牛碱性成纤维细胞生长因子（融合蛋白）眼用凝胶眼用凝胶 重组人表皮生长因子喷雾剂重组人表皮生长因子喷雾剂 重组人干重组人干扰素扰素 -2b-2b阴道泡腾胶囊。阴道泡腾胶囊。以上除重组甘精胰岛素注射液外，均为自主研发产品。以上除重组甘精胰岛素注射液外，均为自主研发产品。我国我国SFDA 2006批准上市的新生物技术药物批准上市的新生物技术药物 重组赖脯胰岛素注射液重组赖脯胰岛素注射液我国我国SFDA 2006批准临床研究的新生物技术药批准临床研究的新生物技术药物物注射用重组人注射用重组人CTLA4抗体融合蛋白抗体融合蛋白注射用重组人注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白注射用重组人注射用重组人LFA3-抗体融合蛋白抗体融合蛋白自体外周血来源细胞因子诱导的杀伤细胞自体外周血来源细胞因子诱导的杀伤细胞 菠萝蛋白酶软膏菠萝蛋白酶软膏复方溶菌酶滴眼液复方溶菌酶滴眼液注射用人组织尿激酶型纤溶酶原激活剂注射用人组织尿激酶型纤溶酶原激活剂注射用重组人白细胞介素注射用重组人白细胞介素1受体拮抗剂受体拮抗剂聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子注射液聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子注射液 重组人碱性成纤维细胞生长因子外用凝胶重组人碱性成纤维细胞生长因子外用凝胶重组人碱性成纤维细胞生长因子外用溶液重组人碱性成纤维细胞生长因子外用溶液重组人角质细胞生长因子重组人角质细胞生长因子-2流体膜流体膜重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子喷雾剂重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子喷雾剂自体外周血来源细胞因子诱导的杀伤细胞自体外周血来源细胞因子诱导的杀伤细胞冻干重组人胰岛素原冻干重组人胰岛素原C肽肽聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子注射液聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子注射液重组甘精胰岛素原料药重组甘精胰岛素原料药重组人重组人CD22单克隆抗体注射液单克隆抗体注射液重组人干扰素重组人干扰素1b口含片口含片 注射用重组促胰岛素分泌素注射用重组促胰岛素分泌素注射用重组人甲状旁腺激素注射用重组人甲状旁腺激素 间充质干细胞心梗注射液间充质干细胞心梗注射液脐带血红系祖细胞注射液脐带血红系祖细胞注射液脐带血巨核系祖细胞注射液脐带血巨核系祖细胞注射液重组抗重组抗CD52人源化单克隆抗体注射液人源化单克隆抗体注射液注射用重组抗注射用重组抗CD25人鼠嵌合单克隆抗体人鼠嵌合单克隆抗体我国我国SFDA 2007年批准临床研究的新生物技年批准临床研究的新生物技术药物术药物重组抗重组抗CD3CD3人源化单克隆抗体注射液人源化单克隆抗体注射液注射用重组抗注射用重组抗TNF-alphaTNF-alpha人鼠嵌合单克隆抗体人鼠嵌合单克隆抗体 复方消化酶片复方消化酶片注射用重组假丝酵母尿酸氧化酶注射用重组假丝酵母尿酸氧化酶重组质粒重组质粒-肝细胞生长因子注射液肝细胞生长因子注射液重组人白细胞介素重组人白细胞介素-2-2注射液注射液重组人干扰素重组人干扰素2a2a注射液注射液重组人内皮抑素腺病毒抗癌注射液重组人内皮抑素腺病毒抗癌注射液注射用重组抗注射用重组抗TNF-alphaTNF-alpha人鼠嵌合单克隆抗体人鼠嵌合单克隆抗体 （）肿瘤（）神经退化性疾病（）自身免疫性疾病（）心血管疾病（）病毒感染性疾病（）基因治疗和转基因技术 2.未来10年的生物技术药物 3、生物技术药物研究进展以基因工程、抗体工程或细胞工程技术生产的，源自生物体内的，用于体内诊断、治疗或预防的生物技术药物，已经成为利用现代生物技术生产的最重要的产品，并成为衡量一个国家现代生物技术发展水平的重要标志。生物制药已成为制药业中发展最快、活力最强和技术含量最高的领域。生物技术药物在治疗肾性贫血、白细胞减少、癌症、器官移植排斥、类风湿性关节炎、糖尿病、矮小症、心肌梗死、乙型肝炎、丙型肝炎、多发性硬化症、不孕症、黏多糖病、高歇病、发布莱病、囊性纤维化、血友病、银屡病和脓毒症等这些以往难以医治的疾病中发挥了不可代替的作用；充分体现它在提升“生物经济”在国民经济中的举足轻重的地位，从1998年开始，全球生物制药产业的年销售额连续8年增长率保持在15%33%，成为发展最快的高技术产业之一。2005年全球生物制药产业的年销售额已超过550亿美元。表表3 2005年全球生物技术药物销售额排名（前年全球生物技术药物销售额排名（前10）产品销售额/百万美元年增长率表达系统说明数据来源（各公司2005年年度报告）Enbrel365741.7%CHOTNFaR-Fc融合蛋白Amgen/Wyeth+Neupogen350420.2%E.coliG-CSF和AmgenProcrit/Eprex3324-7.4%CHOEPO-aJohnson&johnsonEpogen2455-5.6%CHOEPO-aAmgenNovolin（系列产品）23784%Yeast胰岛素Novo Nordisk新的生物技术药物的特点a哺乳动物细胞表达产物所占比重快速增加哺乳动物细胞表达产物所占比重快速增加FDA在2000年以后批准的创新生物技术药物，用酵母表达的有2种，用大肠杆菌表达的产品只有4种，而且Lantus(53aa)、Natrecor(32aa)、FORTEO(34aa)都是分子量为3.56kDa的低分子量多肽，表明大肠杆菌在多肽的生产上还有优势，但是在生产分子量大、结构复杂的蛋白上潜力很小。与此形成鲜明对比的是，通过动物细胞培养生产的生物技术产品则有22种，除了两种组织工程产品外，其余都是蛋白类产品，这些蛋白类产品包括治疗性抗体（分子量一般在150kDa左右），酶如TNK-tPA（58kDa）、Aldurazyme（83kDa）、Fabrazyme（100kDa），凝血因子ReFacto（170kDa），蛋白C Xigris（55kDa），融合蛋白Alefacept（91.4kPa）等，都是分子量大、二硫键多、空间结构复杂的糖蛋白，只有使用CHO等哺乳动物细胞表达系统，这些蛋白的生产才成为可能。b治疗性抗体发展迅猛治疗性抗体发展迅猛治疗性抗体是目前最大的一类生物技术药物FDA已批准了17种治疗性抗体，2种受体Fc融合蛋白（抗体样分子），这些药物在治疗肿瘤、类风湿关节炎和Crohns病、抗器官移植排斥、防治病毒感染、抗血小板凝聚等方面表现出非常理想的疗效。2002年美国制药协会统计有369种生物技术药物处于临床试验阶段，其中75种是抗体类产品，预计在2008年，还会有17种抗体类药物上市。治疗性抗体已成为品种最多的一类生物技术药物。抗体类药物不仅在临床治疗上有出色表现，在市场方面也表现不凡。有7种抗体类产品位列销售前50位的生物技术药物行列中，其中有4种进入了前10位。目前抗体类药物的销售额已占整个生物技术药物市场的1/5，而到2008年，抗体类药物的年销售额将达到200亿美元，占生物技术药物市场的1/3。C复杂蛋白质类药物生产技术日臻成熟复杂蛋白质类药物生产技术日臻成熟随着真核表达系统的日臻成熟，以及大规模动物细胞培养技术的进步，FDA近年来批准了多种高分子量的复杂蛋白药物，这些药物在治疗血友病、戈谢病、法布莱氏病、粘多糖病、囊性纤维化、不孕症、心肌梗死、脓毒症和高尿酸症等发挥了关键作用。D用蛋白质工程技术和用蛋白质工程技术和PEG化改造蛋白质产品的性能化改造蛋白质产品的性能蛋白质的分子改造也是近年生物技术药物发展的趋势，并在EPO、tPA（溶血栓药物）和胰岛素等突变体的研究中取得明显成果。如Amgen公司利用定点突变技术开发的第二代EPO产品Aranesp，与第一代EPO相比，N-糖链从3条增加至5条，分子量从30kDa增加到37kDa，其半寿期延长了3倍，因而给药方式从23次/周改为1次/周，虽然2001年9月才获准上市，但该药品的年销售额已达到20亿美元，排位第五。而通过定点突变技术构建胰岛素突变体如速效胰岛素Humalog、Novolog和长效胰岛素Lantus，则是改变胰岛素分子结构以改变药物吸收速度或药代动力学，从而起到速效或长效的作用。例如，Humalog就是将胰岛素B链的Pro28Lys29(赖)突变为Lys28Pro29，而Novolog则是将B链的Pro28（脯）突变为Asp28（天冬氨酸），这样，胰岛素突变体Humalog、Novolog在皮下注射后具有吸收快、起效快、作用时间短和餐后尖峰状的生理学分泌相似的特点，用药更灵活方便。Lantus是将胰岛素A链的Asn21（天冬酰胺）突变为Gly21（甘），在B链的末端增加了Arg31Arg32（精）两个氨基酸，使其成为第一个真正长效药物，恒定的药代动力学（PK）和药效动力学（PD）时间至少持续24h，和相对恒定基线胰岛素生理水平相似。又如FDA批准的两种t-PA突变体r-PA和TNF-tPA具有溶栓效果好、使用剂量小、使用方便和安全性较好的特点，已成为t-PA的更新换代产品。PEG化有以下优点：（1）极大延长了药物半寿期；（2）降低了某些药物的免疫原性；（3）增强药物活性；（4）降低药物毒性；（5）血浆的药物浓度波动小，可提高疗效；（6）可减少给药次数；（7）可改变药物作用机制。下表列举了FDA批准的几个PEG化蛋白药物。商品名公司适应症(批准时间)影 响*SOMAVERTPEG化生长激素Pfizer肢端肥大症(2003.3)改变了GH作用机制,选择性结合GH受体以阻断GH信号转导,降低血清中胰岛素样生长因子(IGF-1)等的浓度。NeulastaPEG化G-CSFAmgen嗜中性白细胞减少症(2002.1)皮下注射时的半寿期从210min延长到1580h,给药频率从1次/d改为1次/14d(即一个化疗疗程一次),减少了血浆药物浓度的波动。PEG-IntronPEG化干扰素-2bEnzon/Schering-Plough淋巴瘤、白血病、乙肝、丙肝(2001.8)半寿期提高5倍,弱化了与受体的结合,表观清除率降低7倍,减少了给药频率(从3次/周降为1次/周)。血浆浓度的波动很少,极大提高了抗病毒活性.疗效显著提高,治疗丙肝48周后,疗效从24%提高至49%.PegasysPEG化干扰素-2aNektar/Roche淋巴瘤、白血病、乙肝、丙肝(2002.10)半寿期从38h延长到65h,弱化了与受体的结合。体内抗病毒活性提高12135倍,抗癌活性提高18倍,减少了给药频率(从3次/周降为1次1周)。治疗丙肝的疗效从28%提高到68%。Oncaspar(天然提取)PEG-L-天冬酰胺酶Enzon/Rhone-Poulenc急性成淋巴细胞白血病(1994.2)半寿期从20h延长到357h,降低了天冬酰胺酶的免疫原性,极大减轻了不良免疫反应。Adagen(天然提取)PEG化腺苷脱氨酶Enzon恶性复合免疫缺陷症(SCID)(1990.3)酶的活性提高1800倍。e组织工程产品、细胞治疗和基因治疗等新型生物技术药物开发加快组织工程和细胞治疗是近十年来非常热门的研究领域，许多组织工程和细胞治疗产品都处于临床试验中，目前FDA批准了6种组织工程皮肤，如Apligraf、Dermagraft、OrCell等，和一种组织工程软骨Crticel。组织工程皮肤、组织工程软骨和组织工程骨等在美国、德国、英国、法国、荷兰、意大利等国家都有多种产品上市。如Bioseed C（软骨修复），Chondrotransplant（关节软骨移植）、Bio seed oralBone（下鄂骨外科手术）等。（三）生物技术药物研究技术进展1生物技术药物表达系统研究进展（1）大肠杆菌表达系统（2）昆虫细胞表达系统 (3)酵母表达系统 (4)植物表达系统 (5)哺乳类细胞表达系统 (6)转基因动物与动物克隆技术2三股螺旋DNA技术脱氧寡核苷酸能与双股螺旋双链DNA特异性序列结合,形成三股螺旋DNA,这种三螺旋结构可阻止转录RNA和DNA的复制,因其作用原理有别于RNA的反义技术,所以有人将三螺旋DNA技术称为反基因技术.其配对原则是:人工合成15-40个碱基的脱氧核苷酸,使其按T.AT,C.GC,G.GC,A.AT三碱基体与双链DNA结合,通常结合在蛋白质识别位点处,形成三链DNA.三股螺旋DNA的优点:(1)三股螺旋DNA所需剂量较反义RNA小得多，这是因为它的作用靶点在转录水平的DNA序列上,而反义RNA是作用于经转录后放大的mRNA水平.(2)三股螺旋DNA特异性高,发生个别碱基错配的机率低.存在问题:半衰期短,稳定性不够,在整合生物具有形成三股螺旋的同聚嘌呤和同聚嘧啶DNA片段较少.（四）我国生物技术药物研究状况 2005年全球制药产业产值6 020亿美元，增长率为7%，其中生物技术药物达到530亿美元。预测到2020年，利用生物技术研制的新药可能达到3 000种左右。2005年我国生物技术药物的研究开发和生产也取得了令人瞩目的成绩，其工业总产值初步统计为400亿元，SFDA批准新生物技术药物品种（指新化合物和药物剂型）11个，占我国从1989年到2005年以来的37个品种的30%；批准进行临床研究的新生物技术药物27个；受理新生物技术药物的申请45个。2005年我国批准了4个具有自主知识产权的生物技术药物（重组人脑利钠肽、碘131美妥昔单抗注射液、重组人血管内皮抑制剂和重组人五型腺病毒P53抗癌注射液），表明我国的生物药物研究已开始从仿制步入创新的起始阶段。（1）药品生产多以仿制为主,自主创新产品少1989年,我国科学家成功研制出具有我国自主知识产权的基因工程一类新药-A1,成为我国批准生产的第一个基因工程药物。自1993年1月1日中国开始实行药品专利制度和药品行政保护,随着中国加人世贸组织,药品进口关税逐步下降,外国制药企业对中国市场日益重视,仿制时代将不复存在。因此人们开始转向创新之路,然而几年来我国生物医药技术产品申报看似活跃，实际上完全属于自我创新的技术却很少。据有关资料显示,2000年9月2004年9月,我国共有108个批准文号的生物制品进行了补充申请,但涉及的主要品种只有重组人IFN，EPO，IL，重组人GH，重组人CSF等数种。申报新药临床研究的有150多个,涉及的主要品种只有流行性感冒病毒裂解疫苗、重组人干扰素等几个,截止目前,仅有重组人53腺病毒注射液,注射用重组葡激酶,重组人新型肿瘤坏死因子等少数几个品种具有自主知识产权,表明生物制品新药研发尚未走出仿制的阴影。（2）同种产品生产家过多,产能过剩,竞争过度。如促红细胞生成素有11家厂生产,人白细胞介素-2有15家厂生产,两种人粒细胞集落刺激因子分别有15家厂和13家厂生产。再如:重组-2b干扰素由正常人体白细胞所产生,自从1996年哈药集团生物工程公司开发的冻干针剂获准上市销售后,重组干扰素国产化进程加快。目前在国内重组-2b就有北京凯因生物技术、哈药集团生物工程、天津华立达生物工程、安徽安科生物工程，沈阳三生，北京远策药业，深圳海王英特龙生物技术，长春生物制品研究所，上海华新生物高科技，上海万兴生物制药等20家企业拥有40多个批文,能生产约10种重组-2b干扰素制品,其中注射液和冻干粉针剂占80%以上的份额；主要品牌有凯因益生，利分能，安福隆，安达芬，英特龙，万复因和辛化诺,它们在干扰素市场占据了较大的份额。此外,该市场中还有一些进口品牌,如先灵葆雅的甘乐能，罗氏的派罗欣等品种。基因工程药物临床使用剂量一般都很小,通常23个厂家满负荷生产就能满足国内市场需要,加上还有国外同类药品的进口供应,因此,过多厂家生产同一种基因工程药品势必造成市场过度竞争,使各生产企业的利润下降,同时还导致现有生产能力开工不足,成本增加,使企业不能获得合理利润,无法步入良性发展的轨道,甚至迫使有些企业严重亏损和破产。（3）与欧美相比）与欧美相比,产业化方面的差距逐渐加大产业化方面的差距逐渐加大 与发达国家相比,我国生物技术实验室技术水平差距不大，但在产业化方面的差距正在逐渐加大:当世界有20多种畅销生物药时,我国能生产10种；现在世界上已有140多种生物药,我国却只能生产20多种。（4）大肠杆菌表达的产品仍占多数大肠杆菌表达的产品仍占多数,动物细胞大规模培养动物细胞大规模培养技术尚未解决技术尚未解决欧美国家哺乳动物细胞表达的产品种类占60%70%以上,市场份额占65%70%以上,并且这个比例还有迅速扩大的趋势。2003年6月至2004年6月全球销售额最高的10个生物技术药物中,哺乳动物细胞表达的产品占8个,并且年销售额超过20亿美元的前6位的生物技术药物全部是哺乳动物细胞表达的产品。由于大肠杆菌的发酵技术以及产物的纯化技术都是相对简单的生物制药生产技术,容易掌握,因此大肠杆菌表达的干扰素，白介素，G-CSF，肿瘤坏死因子等生长因子在国内生产厂家较多。由于动物细胞培养技术的复杂性,目前我国已批准上市的生物技术药物中只有EPO，CHO表达的乙肝疫苗，P53重组腺病毒注射液等为哺乳动物细胞表达的产品,但是还处于非常原始和初级的状态,许多厂家甚至还是用摇瓶培养这种实验室规模进行生产。这种局面不仅浪费了大量的人力，财力,导致许多涉足“钻石产业”的生物制药企业不仅没有得到钻石,只能勉强维持,甚至入不敷出,而且使得我国有限的资源不能分配到真正有发展前途的代表生物制药主流的以哺乳动物细胞表达的产品的研究、开发与生产上。因此，专家强调：完善自主开发创新机制,鼓励创新药物研究和生产，加强宏观调控,避免重复立项，加快产业化步伐和商品化的进程-必须重视下游技术（我国在此类产品研究开发领域中的上游技术与国际水平相比仅落后35年,但下游技术却至少相差15年以上，因此必须花大力气加强下游技术的研究和开发,缩短差距以加快下游技术的产品化、工业化和商品化的进程）；加快科研体制改革步伐,拓宽融资渠道加强国际合作与情报追踪，是我国新生物技术药物发展的必由之路。
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