先天性高胰岛素血症-省人民医院

反复抽搐、低血糖反复抽搐、低血糖湖南省人民医院儿童医学中心湖南省人民医院儿童医学中心 PICU主诉主诉n患儿，男，患儿，男，46dn因因“反复抽搐反复抽搐3天天”于于2015-11-16入院入院现病史现病史n患儿患儿3天前无明显诱因出现天前无明显诱因出现抽搐抽搐，表现为双眼凝视，右侧，表现为双眼凝视，右侧肢体抽动，肢体抽动，持续约持续约3-4分钟后自行缓解分钟后自行缓解，无吐白沫及大小，无吐白沫及大小便失禁，间隔便失禁，间隔1-2小时后小时后症状反复症状反复，无发热、气促及呼吸，无发热、气促及呼吸困难困难n外院住院治疗外院住院治疗1 1天，天，发现血糖低发现血糖低（0.5mmol/L），），经过高渗经过高渗葡萄糖纠正低血糖，甲泼龙葡萄糖纠正低血糖，甲泼龙等对症支持治疗，患儿仍等对症支持治疗，患儿仍反复反复抽搐，低血糖难以纠正抽搐，低血糖难以纠正，为求进一步治疗转入我科治疗，为求进一步治疗转入我科治疗既往史、个人史、家族史既往史、个人史、家族史n既往（既往（-），已进行乙肝疫苗接种），已进行乙肝疫苗接种n个人史：个人史：G2P2，孕，孕39周剖宫产，无产伤窒息史。出生体周剖宫产，无产伤窒息史。出生体重重3.7公斤，母乳喂养，生长发育与同龄儿相符公斤，母乳喂养，生长发育与同龄儿相符n家族史：父母体健，无近亲婚配，患儿哥哥体健，否认家家族史：父母体健，无近亲婚配，患儿哥哥体健，否认家族性遗传病史族性遗传病史体格检查体格检查nT37.6 P146次次/分分 R40次次/分分 BP102/65mmHg WT5.5kgn发育正常，营养中等，神清，发育正常，营养中等，神清，精神差精神差n前囟平软，张力不高，瞳孔等大同圆，对光反射正常。口前囟平软，张力不高，瞳孔等大同圆，对光反射正常。口唇无发绀，唇无发绀，咽部粘膜红肿，左侧咽部可见一约咽部粘膜红肿，左侧咽部可见一约0.80.8cm大小瘀斑大小瘀斑n颈软，四肢活动自如，肌力、肌张力未见异常，双侧膝、颈软，四肢活动自如，肌力、肌张力未见异常，双侧膝、跟腱反射正常，腹壁反射正常引出，提睾反射正常引出，跟腱反射正常，腹壁反射正常引出，提睾反射正常引出，克氏征阴性，布氏征阴性，双侧巴氏征阴性克氏征阴性，布氏征阴性，双侧巴氏征阴性n心、肺、腹（心、肺、腹（-）入院诊断入院诊断n抽搐查因：抽搐查因：遗传代谢性疾病？遗传代谢性疾病？颅内感染颅内感染颅内出血颅内出血继发性癫痫？继发性癫痫？n低血糖低血糖实验室检查实验室检查nB-R:WBC 4.71109/L，N 71.7%，Hb 105g/L，Pt 418109/Ln电解质：电解质：Ca 2.82mmol/L，K 4.42mmol/L，Na 131.3mmol/Ln血生化：血生化：GS 3.87mmol/L，果糖胺果糖胺 1.078mmol/l，羟丁羟丁酸酸 14.66umol/l，肝、肾功能、心肌酶（肝、肾功能、心肌酶（-）n血脂：总胆固醇血脂：总胆固醇4.79mmol/L，甘油三脂甘油三脂0.48mmol/L（复（复查查5.18，2.55），高密度脂蛋白胆固醇），高密度脂蛋白胆固醇2.52mmol/L（复查（复查2.13，2.25）n乳酸乳酸1.5mmol/L，血氨血氨13.8umol/ln感染指标：感染指标：PCT 0.05ng/ml，高敏，高敏CRP 0.88mg/l，ESR 68mm/hn病原学：病原学：CMV-DNA 2.61E+02Copies，巨细胞病毒，巨细胞病毒pp65抗抗原原(-)；EB-VCA-IgG 14.1U/ml；七种呼吸道病毒抗原；七种呼吸道病毒抗原(-)；多次痰培养多次痰培养(-)；导管尖端细菌培养；导管尖端细菌培养(-)；血培养；血培养(-)n免疫学指标：免疫学指标：铜兰蛋白铜兰蛋白0.232G/L，免疫全套，免疫全套(-)，输血前常，输血前常规规(-)，TORCH(-)n脏器功能：脏器功能：凝血功能凝血功能(-)，BNP 211.1pg/ml，微量元素，微量元素(-)n神经系统相关检查：神经系统相关检查：脑脊液：常规：脑脊液：常规：RBC 350.00106/L，WBC 3.00106/L，生化，生化(-)，三大染色，三大染色(-)。脑脊液细菌培养。脑脊液细菌培养(-)脑电图脑电图(-)头部头部CT：双侧枕叶密度减低原因待定，建议：双侧枕叶密度减低原因待定，建议MR检查检查颅脑颅脑MRI平扫平扫+增强增强(-)日期日期最低最低BS(mmol/l)最高最高BS(mmol/l)治疗治疗11-163.19.8高糖高糖11-17未测出未测出21.411-182.320.1甲强龙甲强龙11-19未测出未测出11.611-202.111.311-213.210.6建议奥曲肽（拒）建议奥曲肽（拒）11-222.112.911-23未测出未测出10.4甲强龙减甲强龙减量量；二二氮嗪缺药氮嗪缺药11-242.913.2甲强龙加量甲强龙加量11-254.011.711-262.112.4牛奶牛奶+滋养滋养糖糖；改改强的松口服强的松口服11-271.318.8加奥曲肽（加奥曲肽（8ug/kg.d）11-285.213.7奥曲肽（奥曲肽（33.2ug/kg.d）11-293.912.2奥曲肽（奥曲肽（49.8ug/kg.d）11-302.67.812-13.912.6强的松强的松5mg Q8h12-24.011.5病例特点病例特点n2-月婴儿月婴儿n反复抽搐，反复抽搐，顽固性低血糖顽固性低血糖n感染学指标及神经系统检查阴性感染学指标及神经系统检查阴性低血糖诊治分析思路低血糖诊治分析思路n低血糖诊断的确立低血糖诊断的确立n糖的作用与调节糖的作用与调节n低血糖的诊断思路低血糖的诊断思路诊断标准诊断标准n低血糖：低血糖：新生儿新生儿2.2mmol/l儿童儿童2.8mmol/l 全血血糖与血浆血糖：15%，0.3mmol/l.h 快速血糖：0.6-0.8mmol/l0.3mmol/l.h(6mg/dl.h)糖的作用糖的作用n90%脑组织供能，糖储备仅能支持脑代谢约脑组织供能，糖储备仅能支持脑代谢约5minnPG在在3.0-3.6mmol/l，大脑糖利用受限，大脑糖利用受限nPG3.0mmol/l，出现神经源性症状，觅食，出现神经源性症状，觅食nPG2.8mmol/l，认知功能受损，认知功能受损Cryer PE.Hypoglycemia in diabetes:Pathophysiology,prevalence,and prevention.Alexandria(VA):American Diabetes Association;2013.糖代谢的调节糖代谢的调节n神经内分泌调节：神经内分泌调节：降糖：胰岛素降糖：胰岛素升糖：胰高血糖素、儿茶酚胺类、生长激素、皮质醇升糖：胰高血糖素、儿茶酚胺类、生长激素、皮质醇n代谢调节：代谢调节：肝脏通过储存的肝糖原和肝脏通过储存的肝糖原和糖异生糖异生提供部分能量提供部分能量游离脂肪酸可被肝脏转化为游离脂肪酸可被肝脏转化为羟丁酸和乙酰乙酸用于脑组羟丁酸和乙酰乙酸用于脑组织功能织功能羟丁酸是主要酮酸羟丁酸是主要酮酸血糖在4.9mmol/l，胰岛素分泌受抑制血糖在3.6-3.9mmol/l，促进胰高血糖素、肾上腺素分泌，增加肝糖原释放血糖10U/L血糖血糖0.6-0.8mmol/L，血胰岛素，血胰岛素5u/L血胰岛素血胰岛素(U/L)/血葡萄糖血葡萄糖(mg/dL)0.3注射胰高血糖素注射胰高血糖素1mg(静脉或肌注静脉或肌注)后后0.5h，血胰岛素，血胰岛素80U/L病例特点病例特点n2-月婴儿月婴儿n反复抽搐，顽固性低血糖反复抽搐，顽固性低血糖n乳酸正常，脂肪酸低，血酮降低乳酸正常，脂肪酸低，血酮降低n血胰岛素水平明显升高血胰岛素水平明显升高高胰岛素血症先天性高胰岛素血症（先天性高胰岛素血症（CHI）nCHI是新生儿和婴儿持续性或复发性低血糖的最常见病因，是新生儿和婴儿持续性或复发性低血糖的最常见病因，发生率发生率1/30 000-1/50 000n特征：特征：严重的低血糖严重的低血糖（少数患儿可相对轻或呈现间歇性）（少数患儿可相对轻或呈现间歇性）伴不适当的伴不适当的胰岛素分泌过多和胰腺内有弥散性或局灶性细胰岛素分泌过多和胰腺内有弥散性或局灶性细胞异常病变胞异常病变罗飞宏罗飞宏.先天性高胰岛素血症诊治进展先天性高胰岛素血症诊治进展.中华儿科杂志，中华儿科杂志，2015,53(6):468-471.2015,53(6):468-471.机制机制n参与调控胰岛素分泌的关键基因突变参与调控胰岛素分泌的关键基因突变已确认的基因突变：已确认的基因突变：ABCC8、KCNJll、GLUDI、GCK、HADH、SLCl6AI、HNF4A、UCP2和和HNFIA等等不同基因突变临床表现（弥漫型及局灶型）及治疗效果不不同基因突变临床表现（弥漫型及局灶型）及治疗效果不同同诊断标准诊断标准n持续或复发性的低血糖持续或复发性的低血糖（空腹血糖（空腹血糖2.5-3.0 mmol/L，伴胰，伴胰岛素岛素1.0 IU/L），或符合前述高胰岛素血症诊断标准），或符合前述高胰岛素血症诊断标准n血酮体、游离脂肪酸和分支链氨基酸低下血酮体、游离脂肪酸和分支链氨基酸低下n需用需用GS10mg/kg.min ivgtt，才能维持血糖，才能维持血糖3.0 mmol/Ln注射注射0.5 mg的的胰高血糖素胰高血糖素可使血糖升高可使血糖升高2.0-3.0 mmol/Ln诊断：诊断：n胰腺病理改变因基因突变种类变化胰腺病理改变因基因突变种类变化n总体可分为全胰腺弥散性细胞异常和局灶性腺瘤样改变。总体可分为全胰腺弥散性细胞异常和局灶性腺瘤样改变。18F-Dopa-PET-CT能显示功能异常的胰腺病灶，使外科能显示功能异常的胰腺病灶，使外科医师能准确地切除病灶医师能准确地切除病灶n突变基因的检测突变基因的检测更有助于确定诊断更有助于确定诊断HI遗传学诊断流程遗传学诊断流程高胰岛素血症（高胰岛素血症（HI）新生儿：新生儿：SGA，新生儿窘迫，糖尿病母，新生儿窘迫，糖尿病母亲婴儿亲婴儿 家族史：近亲，常染色体显性遗传，常家族史：近亲，常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传，单基因糖尿病染色体隐性遗传，单基因糖尿病 HI相关综合征：先天糖基化异常，相关综合征：先天糖基化异常，Kabuki综合征，综合征，Costello综合征，综合征，Usher综合征综合征Ic型，过度生长综合征型，过度生长综合征 高氨血症，有机酸气相色谱、酰基肉碱高氨血症，有机酸气相色谱、酰基肉碱谱异常谱异常 EIHI二氮嗪治疗试验二氮嗪治疗试验抵抗抵抗敏感敏感18F-DOPA PET/CTABCC88，KCNJ11可疑局灶病变可疑局灶病变可疑弥漫病变如无可疑弥漫病变如无ABCC8，KCNJ11突变；突变；GCK如手术，组织病理确诊如手术，组织病理确诊 暂时性暂时性HI：SGA，新生儿窘迫，糖，新生儿窘迫，糖尿病母亲婴儿尿病母亲婴儿 综合征：特殊检测综合征：特殊检测 T2DM家族史：家族史：HNF4A，HNP1A 高氨血症：高氨血症：GDH，GLUD1 尿中检测到尿中检测到3羟基戊二酸，血中羟基戊二酸，血中C4羟基肉碱升高：羟基肉碱升高：HADH EIHI：MCT1 无特殊相关性：无特殊相关性：ABCC8，KCNJ11 如果都正常：如果都正常：HNF4A，GCK，UCP2？治疗目标治疗目标n减少低血糖对脑的损害减少低血糖对脑的损害n治疗成功的主要标准：治疗成功的主要标准：在无静脉输注葡萄糖或胰高糖素的情况下，血糖维持在在无静脉输注葡萄糖或胰高糖素的情况下，血糖维持在3.3mmol/l以上以上有一个合适的喂养方式：新生儿能忍受有一个合适的喂养方式：新生儿能忍受68 h、婴儿、婴儿12 h、大年龄儿童大年龄儿童16 h不喂食不喂食治疗治疗n低血糖的治疗：低血糖的治疗：静脉持续输注静脉持续输注GS（输注常需（输注常需10mg/kg.min）加强加强口服口服喂养喂养不能控制者需给予不能控制者需给予胰高糖素胰高糖素1-3mg/d，或口服，或口服二氮嗪二氮嗪1015mg/kg.d(分分2、3次服次服)对二氮嗪无效患者对二氮嗪无效患者(SURl和和Kir62编码基因突变编码基因突变)，可应，可应用用生长抑素生长抑素1015ug/d或或钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂尼群地平尼群地平0.5-2.0mg/d，分，分3次服次服治疗治疗n外科手术治疗：外科手术治疗：局灶型或弥漫型局灶型或弥漫型HI在药物和饮食疗法无法维持正常血糖时，在药物和饮食疗法无法维持正常血糖时，推荐手术治疗推荐手术治疗约约60的的CHI患儿需要手术治疗，其中患儿需要手术治疗，其中4552为局灶为局灶型，型，4855为弥漫型为弥漫型日期日期最低最低BS(mmol/l)最高最高BS(mmol/l)治疗治疗11-163.19.8高糖高糖11-17未测出未测出21.411-182.320.1甲强龙甲强龙11-19未测出未测出11.611-202.111.311-213.210.6建议奥曲肽（拒）建议奥曲肽（拒）11-222.112.911-23未测出未测出10.4甲强龙减甲强龙减量量；二二氮嗪缺药氮嗪缺药11-242.913.2甲强龙加量甲强龙加量11-254.011.711-262.112.4牛奶牛奶+滋养滋养糖糖；改改强的松口服强的松口服11-271.318.8加奥曲肽（加奥曲肽（8ug/kg.d）11-285.213.7奥曲肽（奥曲肽（33.2ug/kg.d）11-293.912.2奥曲肽（奥曲肽（49.8ug/kg.d）11-302.67.812-13.912.6强的松强的松5mg Q8h12-24.011.5CHI诊断标准诊断标准糖速糖速10mg/kg.min（婴儿）；（婴儿）；7mg/kg.min（5岁儿岁儿童）；童）；4mg/kg.min（成人）（成人）血糖血糖1.4mmol/lCHI诊治随访流程诊治随访流程临床诊断明确，基因诊断临床诊断明确，基因诊断治疗治疗二氮嗪二氮嗪+/-氢氯噻嗪氢氯噻嗪硝苯地平硝苯地平胰高血糖素胰高血糖素/奥曲肽奥曲肽治疗无反应治疗无反应治疗有反应18F-DOPA PET/CT评估素食耐受性，评估素食耐受性，继续药物治疗继续药物治疗局灶型局灶型CHI弥漫型弥漫型CHI局灶病变切除局灶病变切除胰腺切除术后胰腺切除术后高热量饮食高热量饮食/频繁进食频繁进食胰腺次全切除术胰腺次全切除术仍有低血糖仍有低血糖糖尿病风险糖尿病风险胰腺外分泌功能不全胰腺外分泌功能不全升糖药物辅助治疗升糖药物辅助治疗随访（弥漫型）：生长发育、药物不良反应监测、神经系统评随访（弥漫型）：生长发育、药物不良反应监测、神经系统评估、遗传咨询估、遗传咨询术后随访：糖尿病风险评估，胰腺外分泌功能评估术后随访：糖尿病风险评估，胰腺外分泌功能评估局灶型局灶型CHI弥漫型弥漫型CHI评估素食耐受性，评估素食耐受性，继续药物治疗继续药物治疗总结总结n低血糖患儿先看酸不酸低血糖患儿先看酸不酸n先天性高胰岛素血症是顽固性低血糖最常见原因先天性高胰岛素血症是顽固性低血糖最常见原因迅速及时的维持血糖，减少脑损伤迅速及时的维持血糖，减少脑损伤基因检测及基因检测及PETCT有助于诊断有助于诊断后期随访评估后期随访评估谢谢聆听！谢谢聆听！