气雾剂、微囊、脂质体概况

第九章第九章 其它剂型其它剂型第二节第二节 气雾剂气雾剂一、概述一、概述 气雾剂系指药物与气雾剂系指药物与适宜的抛射剂适宜的抛射剂共同共同封装于具有特制阀门系统的封装于具有特制阀门系统的耐压容器耐压容器中中,使使用时借助于抛射剂产生的压力，将内容物用时借助于抛射剂产生的压力，将内容物呈雾状喷出的制剂。呈雾状喷出的制剂。气雾剂是由气雾剂是由抛射剂、药物与附加剂、耐压抛射剂、药物与附加剂、耐压容器和阀门系统容器和阀门系统组成。组成。抛射剂的主要作用抛射剂的主要作用 1 1气雾剂动力气雾剂动力 2 2药物溶剂或稀释剂药物溶剂或稀释剂抛射剂抛射剂在常压沸点低于室温，蒸汽压高。当阀门在常压沸点低于室温，蒸汽压高。当阀门开放时，压力突然降低，抛射剂急剧气化，开放时，压力突然降低，抛射剂急剧气化，借抛射剂的压力将容器内的药物以雾状喷借抛射剂的压力将容器内的药物以雾状喷出。气雾剂的喷射动力来源，可兼做药物出。气雾剂的喷射动力来源，可兼做药物的溶剂或稀释剂。的溶剂或稀释剂。液化气体液化气体 理想的抛射剂理想的抛射剂 常温下蒸气压大于大气压常温下蒸气压大于大气压 无毒，无致敏反应和刺激性无毒，无致敏反应和刺激性 惰性，不与药物发生反应惰性，不与药物发生反应 不易燃，不易爆炸不易燃，不易爆炸 无色、无臭、无味无色、无臭、无味 价廉易得价廉易得二、二、气雾剂的特点气雾剂的特点 1 1气雾剂的主要气雾剂的主要优点优点 （1 1）具有速效和定位作用，药物可以直接具有速效和定位作用，药物可以直接到达作用部位或吸收部位。在呼吸道给药方到达作用部位或吸收部位。在呼吸道给药方面具有其他剂型不能替代的优势。面具有其他剂型不能替代的优势。（2 2）药物密封于耐压容器内，减少药物受药物密封于耐压容器内，减少药物受污染的机会，有利于提高药物的稳定性。污染的机会，有利于提高药物的稳定性。（3 3）使用方便，有定量阀门系统，给药剂使用方便，有定量阀门系统，给药剂量准确。量准确。（4 4）全身用药可克服口服给药造成的胃肠全身用药可克服口服给药造成的胃肠道不适，并且可避免肝脏的首过效应。道不适，并且可避免肝脏的首过效应。（5 5）减少或消除局部涂药造成的机械刺激）减少或消除局部涂药造成的机械刺激2气雾剂的主要气雾剂的主要缺点缺点 （1 1）需耐压容器、阀门系统和特殊生产设）需耐压容器、阀门系统和特殊生产设备，故产品成本较高。备，故产品成本较高。（2 2）抛射剂有高度挥发性而具有冷却效应，）抛射剂有高度挥发性而具有冷却效应，多次使用于受伤皮肤上可引起不适与刺激。多次使用于受伤皮肤上可引起不适与刺激。（3 3）氟氯烷烃类抛射剂达一定浓度可致敏）氟氯烷烃类抛射剂达一定浓度可致敏心脏，造成心律失常，对心脏病患者不宜。心脏，造成心律失常，对心脏病患者不宜。（4 4）吸入时干扰因素多）吸入时干扰因素多氟里昂氟里昂 三、三、气雾剂的分类气雾剂的分类1 1按分散系统按分散系统 可分可分溶液型溶液型气雾剂、气雾剂、混悬型混悬型气雾剂和气雾剂和乳剂型乳剂型气雾剂。气雾剂。（1 1）溶液型气雾剂）溶液型气雾剂 溶液型气雾剂是指液体或固体药物溶液型气雾剂是指液体或固体药物溶溶解解在抛射剂中形成溶液，在喷射时抛射剂在抛射剂中形成溶液，在喷射时抛射剂挥发，药物以液体或固体形式释放到作用挥发，药物以液体或固体形式释放到作用部位的制剂。部位的制剂。（2 2）混悬型气雾剂）混悬型气雾剂 混悬剂气雾剂系指药物的固体混悬剂气雾剂系指药物的固体微粉分散在抛射剂中形成混悬液，微粉分散在抛射剂中形成混悬液，喷射时随着抛射剂的挥发，药物的喷射时随着抛射剂的挥发，药物的固体微粒以烟雾状喷出。固体微粒以烟雾状喷出。（3 3）乳剂型气雾剂）乳剂型气雾剂 乳剂型气雾剂系指药物与抛射剂形成乳剂型气雾剂系指药物与抛射剂形成W/OW/O或或O/WO/W型乳剂，型乳剂，O/WO/W型在喷射时随着内相型在喷射时随着内相抛射剂的气化而以泡沫形成喷出（又称泡抛射剂的气化而以泡沫形成喷出（又称泡沫气雾剂），沫气雾剂），W/OW/O型在喷射时随外相抛射剂型在喷射时随外相抛射剂的气化形成液流。的气化形成液流。乳剂乳剂系指两种系指两种互不相溶互不相溶的液体混合，形成的液体混合，形成的的非均匀分散非均匀分散的液体制剂。的液体制剂。分散分散药物药物抛射剂抛射剂O/W乳剂乳剂非均相非均相2按气雾剂组成按气雾剂组成 分为二相气雾剂和三相气分为二相气雾剂和三相气雾剂雾剂 （1 1）二相气雾剂）二相气雾剂 溶液型气雾剂就是两相气雾溶液型气雾剂就是两相气雾剂，药物和抛射剂形成的均匀相为一相，抛射剂剂，药物和抛射剂形成的均匀相为一相，抛射剂部分挥发形成的气相为另一相。部分挥发形成的气相为另一相。（2 2）三相气雾剂）三相气雾剂 乳剂型和混悬型气雾剂乳剂型和混悬型气雾剂均属于三相气雾剂。均属于三相气雾剂。有气液固，气液液三相组成。有气液固，气液液三相组成。气液固气液固中，气相是抛射剂所产生的蒸中，气相是抛射剂所产生的蒸气，液相是抛射剂，固相是不溶性药物粉气，液相是抛射剂，固相是不溶性药物粉末；末；气液液气液液中，两种不溶性液体形成两相，中，两种不溶性液体形成两相，即即W/OW/O型或型或O/WO/W型。型。分散分散药物药物抛射剂抛射剂O/W乳剂乳剂非均相非均相1 1，药物，药物-溶液型溶液型2 2，药物，药物-混悬型混悬型3 3，药物，药物-乳剂型乳剂型抛射剂抛射剂-与药物形成均相与药物形成均相溶液溶液 -减压时产生减压时产生蒸汽蒸汽3 3按医疗用途按医疗用途（1 1）呼吸道吸入用气雾剂呼吸道吸入用气雾剂 指用时将指用时将内容物呈雾状喷出，经口腔或鼻腔吸入，内容物呈雾状喷出，经口腔或鼻腔吸入，通过上呼吸道进入肺部，吸收后发挥局通过上呼吸道进入肺部，吸收后发挥局部或全身作用的一类制剂，如硝酸甘油部或全身作用的一类制剂，如硝酸甘油气雾剂。气雾剂。（2 2）皮肤或粘膜用气雾剂皮肤或粘膜用气雾剂 系指直接喷系指直接喷到到皮肤皮肤或或腔道粘膜腔道粘膜的气雾剂，如治疗治的气雾剂，如治疗治疗阴道炎的复方甲硝唑气雾剂疗阴道炎的复方甲硝唑气雾剂（3 3）空间消毒用气雾剂空间消毒用气雾剂 如空间消毒气如空间消毒气雾剂。雾剂。四、气雾剂的质量要求四、气雾剂的质量要求 气雾剂的各部件安全、可靠，定量气雾剂喷气雾剂的各部件安全、可靠，定量气雾剂喷射主药含量准确射主药含量准确 附加剂对用药部位无刺激性附加剂对用药部位无刺激性3.3.一般几个抛射剂混合使用一般几个抛射剂混合使用4.4.定量分装；吸入用药物粒度控制在定量分装；吸入用药物粒度控制在55以下，以下，不得超过不得超过10105.5.安全、漏气检查安全、漏气检查 6.6.气雾剂凉暗处储存，避免撞击、曝晒气雾剂凉暗处储存，避免撞击、曝晒7.7.气雾剂应标明装量、含量、总揿次、每揿主气雾剂应标明装量、含量、总揿次、每揿主要含量要含量五、五、吸入粉雾剂吸入粉雾剂 吸入粉雾剂是新一代不含抛射剂的微粉化吸入粉雾剂是新一代不含抛射剂的微粉化气雾剂气雾剂 药物粒度大小应控制在药物粒度大小应控制在10m10m以下，其中以下，其中大多数应在大多数应在5m5m左右。左右。l吸入粉雾剂吸入粉雾剂系指系指微粉化药物微粉化药物与载体（或无）以胶与载体（或无）以胶囊、泡囊或多剂量储库形式，采用特制的干粉吸囊、泡囊或多剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物的制剂。入装置，由患者主动吸入雾化药物的制剂。，第三节第三节 喷雾剂喷雾剂 一、喷雾剂一、喷雾剂n喷雾剂喷雾剂系指不含抛射剂，借助手动泵的压力系指不含抛射剂，借助手动泵的压力将内容物以雾状等形态释出的制剂将内容物以雾状等形态释出的制剂。n抛射药液的动力是压缩在容器内的气体，但抛射药液的动力是压缩在容器内的气体，但未液化。未液化。n不含抛射剂不含抛射剂喷雾剂概述喷雾剂概述 喷射的雾滴粒径较大，一般为局部用药为主喷射的雾滴粒径较大，一般为局部用药为主 可用于鼻腔，口腔，喉部，眼部，耳部和体可用于鼻腔，口腔，喉部，眼部，耳部和体表表 抗组胺药，抗交感神经药，抗生素喷雾剂抗组胺药，抗交感神经药，抗生素喷雾剂鼻腔给药治疗充血，过敏，炎症，感染鼻腔给药治疗充血，过敏，炎症，感染 治疗运动员伤痛治疗运动员伤痛 局麻药，抗菌药，止痒药喷雾剂可用于烧局麻药，抗菌药，止痒药喷雾剂可用于烧伤或晒伤伤或晒伤第三节第三节 微囊微囊一、微囊概念一、微囊概念二、组成二、组成1、囊心物、囊心物2 2、囊材、囊材 (1)(1)明胶明胶(2)(2)阿拉伯胶阿拉伯胶 (3)(3)海藻酸盐海藻酸盐 (4)(4)壳聚糖壳聚糖微囊化步骤示意图微囊化步骤示意图a.囊心物分散在液体介质中囊心物分散在液体介质中 b.加囊材加囊材 c.囊材的沉积囊材的沉积 d.囊材的固化囊材的固化 三、特点三、特点(1)掩盖药物的不良气味掩盖药物的不良气味(2)提高药物的稳定性提高药物的稳定性(3)防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性(4)使液态药物固态化使液态药物固态化(5)减少复方药物的配伍变化减少复方药物的配伍变化(6)可制备缓释或控释制剂可制备缓释或控释制剂(7)使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用(8)改善药物流动性、可压性改善药物流动性、可压性第四节第四节 脂质体脂质体Microparticles drug delievey systems 一、一、脂质体定义脂质体定义 脂质体是将药物脂质体是将药物 包封于类脂质双分子层内形成的微型泡囊。包封于类脂质双分子层内形成的微型泡囊。脂质体是一种人工膜。在水中磷脂分子亲水脂质体是一种人工膜。在水中磷脂分子亲水头部插入水中，脂质体疏水尾部伸向空气，头部插入水中，脂质体疏水尾部伸向空气，搅动后形成双层脂分子的球形脂质体。搅动后形成双层脂分子的球形脂质体。二、二、脂质体的组成脂质体的组成 脂质体是由磷脂、胆固醇等为膜材包合而成。这两脂质体是由磷脂、胆固醇等为膜材包合而成。这两种成分是形成脂质体双分子层的基础物质，具有良种成分是形成脂质体双分子层的基础物质，具有良好的生物相容性。好的生物相容性。1 1磷脂类磷脂类 磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂及合成磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂及合成磷脂等都可以作为脂质体的双分子层物质基础。磷脂等都可以作为脂质体的双分子层物质基础。2胆固醇胆固醇 胆固醇与磷脂共同构成脂质体基础物质。胆固醇与磷脂共同构成脂质体基础物质。磷脂结构通式磷脂结构通式式中：式中：R1、R2 是疏水链，是疏水链，R由由C12C18，可为饱和烃，可为饱和烃链或不饱和烃链；链或不饱和烃链；X为亲水头，为亲水头，X不同，则磷脂命名不不同，则磷脂命名不同同胆固醇结构胆固醇结构磷脂和胆固醇分子排列磷脂和胆固醇分子排列 极性部分在水里，亲油的非极性部分则伸向空气中极性部分在水里，亲油的非极性部分则伸向空气中极性基团面向两侧的水相，而非极性的烃链彼此极性基团面向两侧的水相，而非极性的烃链彼此面对面缔合成面对面缔合成双分子层双分子层脂质体双分子层脂质体双分子层脂质体形成示意图脂质体形成示意图 脂质体与其包封的药物脂质体与其包封的药物 脂质体半球剖面图脂质体半球剖面图结构特点结构特点 脂质体结构与由表面活性剂构成的胶团不同，后者是由脂质体结构与由表面活性剂构成的胶团不同，后者是由单分子层组成，脂质体由双分子层组成。单分子层组成，脂质体由双分子层组成。micelle liposomes bilayer micelle liposomes bilayer胶团与脂质体结构胶团与脂质体结构LiposomesMicelles脂质体与胶团区别脂质体与胶团区别 脂质体脂质体 胶团胶团组成组成磷脂和胆固醇磷脂和胆固醇表面活性剂表面活性剂结构结构双分子层双分子层单分子层单分子层中心区域中心区域水相，可容纳水相，可容纳亲水性药物亲水性药物疏水区，可容纳疏水区，可容纳疏水性药物疏水性药物 三、三、脂质体的类型脂质体的类型 小单室脂质体小单室脂质体大单室脂质体（大单室脂质体（LUVs）多室脂质体多室脂质体(MLVs)按结构按结构脂质体脂质体单室脂质体单室脂质体 水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封，水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封，脂溶性药物则分散于双分子层中。脂溶性药物则分散于双分子层中。凡经超声波分散的脂质体悬浮液，绝大部分为单室凡经超声波分散的脂质体悬浮液，绝大部分为单室脂质体。脂质体。多室脂质体多室脂质体 有几层脂质双分子层将包含的药物有几层脂质双分子层将包含的药物(水溶性药物水溶性药物)的水膜隔开，形成不均匀的聚合体，的水膜隔开，形成不均匀的聚合体，脂溶性药物则分散于几层分子层中。脂溶性药物则分散于几层分子层中。单室和多室脂质体示意图单室和多室脂质体示意图 四四 脂质体的剂型特点脂质体的剂型特点1 1 脂质体具有生物相容性脂质体具有生物相容性类似生物膜结构，具有细胞亲和性与组织相容性。类似生物膜结构，具有细胞亲和性与组织相容性。2.制备工艺简单，适宜工业大生产。制备工艺简单，适宜工业大生产。3 3 同时装载水溶性和脂溶性药物同时装载水溶性和脂溶性药物 4 药物以非共价键结合的方式被包裹，有药物以非共价键结合的方式被包裹，有利于药物释放。利于药物释放。5 脂质体的物理化学稳定性较差。脂质体的物理化学稳定性较差。五、五、脂质体的体内作用特点脂质体的体内作用特点 脂质体易于连接靶向因子脂质体易于连接靶向因子1 1、脂质体主动靶向性和淋巴定向性、脂质体主动靶向性和淋巴定向性 对脂质体来说，将对脂质体来说，将靶向因子脂质连接物靶向因子脂质连接物插入含药脂插入含药脂质体的外层脂质分子层中，是一种操作性强的有效的质体的外层脂质分子层中，是一种操作性强的有效的靶向因子连接手段。靶向因子连接手段。2 2药物作用缓释性药物作用缓释性 将药物包封成脂质体，可减少肾排泄和代谢而延将药物包封成脂质体，可减少肾排泄和代谢而延长药物在血液中的滞留时间，使药物在体内缓慢长药物在血液中的滞留时间，使药物在体内缓慢释放，从而延长药物的作用时间。释放，从而延长药物的作用时间。3.3.生物相容性生物相容性 它可长时间吸附于靶细胞周围，使药物能充分向它可长时间吸附于靶细胞周围，使药物能充分向靶细胞渗透。靶细胞渗透。脂质体也可通过融合进入细胞内。脂质体也可通过融合进入细胞内。4 4降低药物毒性降低药物毒性 药物被脂质体包封后，主要被单核药物被脂质体包封后，主要被单核巨噬细胞系巨噬细胞系统的巨噬细胞所吞噬而摄取，且在肝、脾和骨髓统的巨噬细胞所吞噬而摄取，且在肝、脾和骨髓等单核等单核-巨噬细胞较丰富的器官中浓集，而使药物巨噬细胞较丰富的器官中浓集，而使药物在心、肾中累积量比游离药物低得多。在心、肾中累积量比游离药物低得多。如果将对心、肾有毒性的药物或对正常细胞有毒如果将对心、肾有毒性的药物或对正常细胞有毒性的抗癌药物包封成脂质体，就可明显降低药物性的抗癌药物包封成脂质体，就可明显降低药物的毒性。的毒性。两性霉素两性霉素B B对多数哺乳动物的毒性较大，制成两性对多数哺乳动物的毒性较大，制成两性霉素霉素B B脂质体，可使其毒性大大降低而不影响抗真脂质体，可使其毒性大大降低而不影响抗真菌活性。菌活性。5 5提高药物稳定性提高药物稳定性 一些不稳定的药物被脂质体包封后可受到脂质体双层膜的保一些不稳定的药物被脂质体包封后可受到脂质体双层膜的保护。护。如青霉素如青霉素G G或或V V的钾盐是对酸不稳定的抗生素，口服易被胃酸的钾盐是对酸不稳定的抗生素，口服易被胃酸破坏，制成脂质体则可减少胃酸对其的破坏，提高口服的吸破坏，制成脂质体则可减少胃酸对其的破坏，提高口服的吸收效果。收效果。六六 脂质体的应用概况脂质体的应用概况 19711971年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体。年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体。我国上世纪我国上世纪8080年代开始进行脂质体的研究工作年代开始进行脂质体的研究工作 20002000年，世界脂质体产品销售额为年，世界脂质体产品销售额为1212亿美元。亿美元。20052005年，年，达达3333亿美元，增长率为亿美元，增长率为175%175%。国外已上市的脂质体药物品种有两性霉素、多柔比星和国外已上市的脂质体药物品种有两性霉素、多柔比星和柔红霉素，均为抗癌药物。抗癌药物脂质体是脂质体最柔红霉素，均为抗癌药物。抗癌药物脂质体是脂质体最重要的应用。目前还有约重要的应用。目前还有约3030种脂质体抗癌药物正在临床种脂质体抗癌药物正在临床试验或等待批准上市。试验或等待批准上市。脂质体抗癌药物产品及研究进展情况脂质体抗癌药物产品及研究进展情况药药品品名名 商商品品名名 进进展展情情况况 阿阿霉霉素素 M My yo oc ce et t 2 20 00 01 1 年年上上市市 D Do ox xi il l 1 19 99 95 5 年年上上市市 C Ca ae el ly yx x 2 20 00 02 2 年年上上市市 D Do ox x-s sl l 临临床床 I II I L LE ED D 临临床床 I I/I II I M MC CC C-4 46 65 5（免免疫疫脂脂质质体体）临临床床 I I/I II I 柔柔红红霉霉素素 D Da au un no oX Xo om me e 1 19 99 96 6 年年上上市市 长长春春新新碱碱 O On nc co o T TC CS S 临临床床 I II I/I II II I V Vi in nc ca aX Xo om me e 临临床床 I II I 紫紫杉杉醇醇 L LE EP P 临临床床 I II I/I II II I 顺顺铂铂 S SP PI I-7 77 7 临临床床 I II II I 维维甲甲酸酸 A AT TT TA A-I IV V 临临床床 I II I 羟羟基基喜喜树树碱碱 临临床床 I I 氨氨基基喜喜树树碱碱 临临床床 I I 拓拓扑扑替替康康 L LE E-S SN N3 38 8 临临床床 I I/I II I 依依立立替替康康 L LE E-G GL L1 14 47 72 21 1 临临床床 I I/I II I L Lu ur rt to ot te ec ca an n N NX X-2 21 11 1,S SP PI I-3 35 55 5,O OS SI I-2 21 11 1 临临床床 I II I 阿阿糖糖胞胞苷苷 D De ep po oC Cy yt t 已已上上市市 脂质体可用于转基因，或制备的药物，利脂质体可用于转基因，或制备的药物，利用脂质体可以和用脂质体可以和细胞细胞膜融合的特点，将药物膜融合的特点，将药物送入细胞内部送入细胞内部 对脂质体来说，将对脂质体来说，将靶向因子脂质连接物靶向因子脂质连接物插入含药脂插入含药脂质体的外层脂质分子层中，是一种操作性强的有效的质体的外层脂质分子层中，是一种操作性强的有效的靶向因子连接手段。靶向因子连接手段。脂质体在主动靶向制剂中的应用脂质体在主动靶向制剂中的应用脂质体在基因治疗中的应用脂质体在基因治疗中的应用 19871987年年FelgnerFelgner等率先用脂质体作为基因转移载体。等率先用脂质体作为基因转移载体。阳离子脂质体是应用最多的非病毒基因载体阳离子脂质体是应用最多的非病毒基因载体 。它们一。它们一般由带正电荷的脂类与中性脂类按一定的摩尔比组成。般由带正电荷的脂类与中性脂类按一定的摩尔比组成。阳离子脂质体并不是将阳离子脂质体并不是将 DNA DNA 包裹在其脂质双分子层包裹在其脂质双分子层中中 ,而是若干阳离子脂质囊泡将而是若干阳离子脂质囊泡将 DNA DNA 链夹在其中链夹在其中 ,形成片层状结构。形成片层状结构。生物活性物质载体生物活性物质载体1注入法注入法将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于有机溶剂中（一般多采用将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于有机溶剂中（一般多采用乙醚），乙醚），然后将此药液经注射器缓缓注入加热至然后将此药液经注射器缓缓注入加热至50（并用磁力搅拌）的磷酸（并用磁力搅拌）的磷酸盐缓冲液（或含有水溶性药物）中，盐缓冲液（或含有水溶性药物）中，加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止，加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止，即制得大多孔脂质体，其粒径较大，不适宜静脉注射。即制得大多孔脂质体，其粒径较大，不适宜静脉注射。再将脂质体混悬液通过高压乳匀二次，则所得的成品。再将脂质体混悬液通过高压乳匀二次，则所得的成品。将磷脂，胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿将磷脂，胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿（或其他有机溶剂中）然后将氯仿溶液在一玻璃瓶（或其他有机溶剂中）然后将氯仿溶液在一玻璃瓶中旋转蒸发，在瓶内壁上形成一薄膜；中旋转蒸发，在瓶内壁上形成一薄膜；将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得脂质体。断搅拌，即得脂质体。2薄膜分散法薄膜分散法2薄膜分散法薄膜分散法 1 多用于脂溶性药物脂质体的制备多用于脂溶性药物脂质体的制备 2 制备方法简单，脂溶性药物包封率较高制备方法简单，脂溶性药物包封率较高 3 多室脂质体，粒径较大，若需减小粒径，多室脂质体，粒径较大，若需减小粒径，需经超声或高压乳匀处理需经超声或高压乳匀处理将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，磷脂、胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂，混合，搅拌，蒸发除去有磷脂、胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂，混合，搅拌，蒸发除去有机溶剂。机溶剂。残液以超声波处理，然后分离出脂质体再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成残液以超声波处理，然后分离出脂质体再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成脂质体的混悬型注射剂。脂质体的混悬型注射剂。经超声波处理大多为单室脂质体。经超声波处理大多为单室脂质体。3超声波分散法超声波分散法4逆相蒸发法逆相蒸发法 将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液 磷脂、胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂，磷脂、胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂，混合，超声处理直至形成稳定的混合，超声处理直至形成稳定的W/O乳剂乳剂 减压蒸发除去有机溶剂减压蒸发除去有机溶剂 达到胶态后，加入磷酸盐缓冲液，旋转使器壁上凝胶脱落，达到胶态后，加入磷酸盐缓冲液，旋转使器壁上凝胶脱落，继续减压蒸发除去有机溶剂，得到脂质体水性混悬液。继续减压蒸发除去有机溶剂，得到脂质体水性混悬液。4逆相蒸发法逆相蒸发法磷脂磷脂胆固醇胆固醇脂溶性药物脂溶性药物有机溶剂有机溶剂水溶性药物水溶性药物磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液混合混合4逆相蒸发法逆相蒸发法W/O乳剂乳剂4逆相蒸发法逆相蒸发法W/O乳剂乳剂有机溶剂有机溶剂4逆相蒸发法逆相蒸发法凝胶凝胶磷酸盐磷酸盐缓冲液缓冲液有机溶剂有机溶剂4逆相蒸发法逆相蒸发法Liposomes4逆相蒸发法逆相蒸发法 本法特点是包封的药物量大，本法特点是包封的药物量大，体积包封率可大于超声波分散法体积包封率可大于超声波分散法3030倍，倍，适合于包封水溶性药物及大分子生物活性物质。如各种抗适合于包封水溶性药物及大分子生物活性物质。如各种抗生素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性磷脂酶、核酸等生素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性磷脂酶、核酸等。5冷冻干燥法冷冻干燥法 脂质体亦可用冷冻干燥法制备，对遇热不稳定的脂质体亦可用冷冻干燥法制备，对遇热不稳定的药物尤为适宜。先按上述方法制成脂质体悬液后药物尤为适宜。先按上述方法制成脂质体悬液后分装于小瓶中，冷冻干燥制成冻干制剂，全部操分装于小瓶中，冷冻干燥制成冻干制剂，全部操作应在无条件菌条件下进行。作应在无条件菌条件下进行。5冷冻干燥法冷冻干燥法 Payne用冷冻干燥法制备前体脂质体为一干燥且用冷冻干燥法制备前体脂质体为一干燥且具有良好流动性的颗粒，一旦加水水合，即可分具有良好流动性的颗粒，一旦加水水合，即可分散成等胀的多层脂质体混悬液，适用于静脉给药散成等胀的多层脂质体混悬液，适用于静脉给药或用于其它给药途径。或用于其它给药途径。另一方法为将脂质吸附于极细的水溶性载体，如另一方法为将脂质吸附于极细的水溶性载体，如粉末氯化钠、山梨醇或其它的聚合糖类，即可形粉末氯化钠、山梨醇或其它的聚合糖类，即可形成高度分散的前体脂质体。与水接触时，脂质溶成高度分散的前体脂质体。与水接触时，脂质溶胀而载体迅速溶解，脂质在水相中形成脂质体。胀而载体迅速溶解，脂质在水相中形成脂质体。脂质体的质量评价脂质体的质量评价 1 大小与形态观察大小与形态观察 脂质体的粒径对其性质影响很大，因而测定粒径非常重要。脂质体的粒径对其性质影响很大，因而测定粒径非常重要。常用方法包括：常用方法包括：电镜法：电镜法：热力学光散射法：热力学光散射法：Zetasizer 3000SH激光测粒仪激光测粒仪（Malvern Instruments Ltd）2 主药含量测定和释放度测定主药含量测定和释放度测定 透析管法和离心法等可用透析管法和离心法等可用来测定释放度。来测定释放度。3 包封率测定包封率测定 脂质体包封率的测定方法很多，有离心法、透析法、凝胶脂质体包封率的测定方法很多，有离心法、透析法、凝胶柱层析法、导数光谱法等。其中凝胶柱层析法，具有分子柱层析法、导数光谱法等。其中凝胶柱层析法，具有分子筛作用，能使混合物依据分子大小不同而分离，广泛用于筛作用，能使混合物依据分子大小不同而分离，广泛用于脂质体的分离及包封率的测定。脂质体的分离及包封率的测定。凝胶柱层析法凝胶柱层析法 用于分离脂质体时，脂质体粒子将首先流出，随后游离药物用于分离脂质体时，脂质体粒子将首先流出，随后游离药物也会被洗脱下来，也会被洗脱下来，因此，游离药物在凝胶柱上保留时间越长，流出越慢，越有因此，游离药物在凝胶柱上保留时间越长，流出越慢，越有利于与脂质体粒子的分离。利于与脂质体粒子的分离。三种凝胶流出曲线图三种凝胶流出曲线图(n=3)游离药物在游离药物在Sephadex G-50（100300）柱上的）柱上的保留时间较长，从第六流份开始大量流出，而在保留时间较长，从第六流份开始大量流出，而在Sephadex G-50（50100）和）和Sephadex LH-20上均从第三流份开始大量流出。上均从第三流份开始大量流出。经 三 种 凝 胶 的 洗 脱 曲 线 测 定，可 初 步 选 定 用经 三 种 凝 胶 的 洗 脱 曲 线 测 定，可 初 步 选 定 用Sephadex G-50（100300）测定包封率，洗脱）测定包封率，洗脱体积可初步定为体积可初步定为10ml。包封率计算：包封率计算：100%WWWQ100%WW%Q总游总W总包w或重量包封率：重量包封率：是指包入脂质体内的药物量与投料是指包入脂质体内的药物量与投料量的重量百分比。量的重量百分比。式中式中W总总、W包包和和W游游分别表示投料量、包封分别表示投料量、包封于脂质体的药量及未包入脂质体的药量。于脂质体的药量及未包入脂质体的药量。2)体积包封率体积包封率是指制剂中某类粒子体积是指制剂中某类粒子体积V类类与总体粒子与总体粒子总总体积百体积百分比，分比，式中式中V总总和和V类类分别为脂质体制剂中总体粒子的体分别为脂质体制剂中总体粒子的体积和某类粒子的体积。积和某类粒子的体积。Qv测定方法有凝胶过滤法和测定方法有凝胶过滤法和显微镜法等。显微镜法等。3)药脂包封比（药脂包封比（Ew）类脂脂W类脂游总W或WW%E100%WWW%EEw是指一定重量的类脂（包括是指一定重量的类脂（包括PC、CH等）所包封等）所包封药物重量的百分比，药物重量的百分比，式中式中W类脂类脂处方类脂总量处方类脂总量W包包包封药物重量。包封药物重量。4 渗漏率测定渗漏率测定100%WWWQ%100%WWW%Q包贮包包始游总游渗或渗漏率表示脂质体贮存期间包封率的变化情况，定义渗漏率表示脂质体贮存期间包封率的变化情况，定义为贮存期包封量的减少与刚制备脂质体的包封量之比为贮存期包封量的减少与刚制备脂质体的包封量之比式中式中Q渗渗渗漏率；渗漏率；W总游总游定期测得游离药物量；定期测得游离药物量；W始游始游制备当时测得游离药物量；制备当时测得游离药物量；W包包制备当制备当时包封量；时包封量；W贮贮定期测得包封量。定期测得包封量。4 渗漏率测定渗漏率测定一定条件下贮存（灭菌）脂质体，定期（时）取样一定条件下贮存（灭菌）脂质体，定期（时）取样 用测定包封率的方法（主要用凝胶柱层析）测定用测定包封率的方法（主要用凝胶柱层析）测定脂质体包封量或游离药物量与开始包封或游离药脂质体包封量或游离药物量与开始包封或游离药物量比较，再由式计算渗漏率。物量比较，再由式计算渗漏率。5药物体内分布 通常可以小鼠为受试对象，通常可以小鼠为受试对象，将脂质体静注给药，测定不同时间血药浓度，将脂质体静注给药，测定不同时间血药浓度，并定时处死剖取脏器组织，捣碎分离取样，并定时处死剖取脏器组织，捣碎分离取样，以同剂量药物作对照，比较各种组织的滞留量，进行动力以同剂量药物作对照，比较各种组织的滞留量，进行动力学处理，以评价脂质体在动物体内的分布。学处理，以评价脂质体在动物体内的分布。5药物体内分布 脂质体以静脉给药时，能选择地集中于单核脂质体以静脉给药时，能选择地集中于单核-巨噬细胞系巨噬细胞系统，统，7070-89-89集中于肝、脾。集中于肝、脾。如卡氮芥脂质体注射液在小鼠尾静脉注射后卡氮芥主要被如卡氮芥脂质体注射液在小鼠尾静脉注射后卡氮芥主要被肝、脾摄取，肝、脾摄取，40min40min在肝中达峰值，在肝中达峰值，8h8h仍保持较高的滞留仍保持较高的滞留量，较同一时间的卡氮芥水溶液摄取量提高量，较同一时间的卡氮芥水溶液摄取量提高1010倍。倍。The End