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1、中国多重耐药现状 及重症感染治疗策略,何 斌 新华医院麻醉与重症医学科,多重耐药（MDR）时代的到来及我国现状 抗菌药物治疗策略 需要用抗生素吗？ 选什么药？ 怎么用？ 疗效判断及应对,主要内容,3,BAD BUGSNO DRUGS,NO ESKAPE Enterococcus肠球菌 Staphylococcus葡萄球菌 Klebsiella克雷伯菌 Acinetobacter鲍曼不动菌 Pseudomonas假单胞菌 Enterobacter肠杆菌,20世纪80年代首次报道产ESBL-内酰胺酶的病原菌 多重耐药现已成为全球关注的话题 全球多重耐药菌检出率均呈现显著增加趋势,Jaggi et
2、al. Antimicrobial Resistance and Infection Control 2012, 1:23,时间(年),我国多重耐药菌以G-杆菌为主,百分比(%),院内感染患者以多重耐药肠杆菌为主,多重耐药菌构成比(%),张学兰等.医药前沿.2012;02(14):95-97,肠杆菌科细菌产ESBL率高,2011年度CHINET耐药监测,2011年度Mohnarin耐药监测,ESBL(+) %,ESBL(+) %,产ESBL肠杆菌在ICU中检出率高,贾会学等.中国感染控制杂志.2012;11(4):261-265,检出率(%),19/65,47.69,Meta分析:肠杆菌科细菌
3、菌血症的死亡率 ESBL(-) vs ESBL(+),Schwaber 60:913,泛耐药非发酵菌不容忽视,CHINET耐药监测显示，我国近几年检出泛耐药鲍曼不动杆菌和泛耐药铜绿假单胞菌，且前者检出率较高,菌检出率(%),胡付品等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-329,耐药G+球菌不容忽视,2011年Mohnarin耐药监测显示我国MRSA平均检出率达53.4%,肖永红等.中华医院感染学杂志.2012;22(22):4946-4952,各地区MRSA检出率(%),N=11556株,下呼吸道是多重耐药菌的主要感染部位,张学兰等.医药前沿.2012;02(14):95-97,
4、多重耐药菌感染部位构成比(%),ICU是院内多重耐药菌感染最主要科室,张学兰等.医药前沿.2012;02(14):95-7,ICU患者感染发病率呈逐年增加趋势,* INICC 国际院内感染监控协会数据,发病率/1000装置天数(%),(N=155,358),International Nosocomial Infection Control Consortium (INICC).American Journal of Infection Control. 2010,2(38) :95-104,ICU患者感染病死率高,死亡率(%),研究显示：ICU感染患者死亡率是非感染患者2倍,一项对75个国家
5、1265个ICU机构的14414例ICU患者进行的研究，目的在于探讨ICU患者感染的流行病学,Vincent JL et al. JAMA. 2009;302(21):2323-2329,多重耐药菌感染危害严重,MDR菌感染显著增加患者死亡率,MDR菌感染显著增加患者经济负担,治疗费用(美元),百分比,P0.001,P=0.003,P0.001,Tseng CC et al.Am J Infect Control. 2012 ;40(7):648-52,SMART监测显示：产ESBL菌株对碳青霉烯类高度敏感,Hawser SP et al.Int J Antimicrob Agents.201
6、3;41(3):224-8,亚胺培南,厄他培南,阿米卡星,头孢西丁,头孢他啶,环丙沙星,头孢吡肟,头孢曲松,敏感率(%),(年),哌拉西林/他唑巴坦,N=5525株,2011年15家医院6981株克雷伯菌属耐药率（%）,对亚胺培南和美罗培南的耐药率上升,Mohnarin 2011 年度报告,敏感率(%),肖永红等.中华医院感染学杂志.2012;22(22):4946-52,亚胺培南,美罗培南,阿米卡星,哌拉西林/他唑巴坦,头孢 他啶,庆大 霉素,左氧氟沙星,头孢哌酮 /舒巴坦,多粘 菌素B,头孢吡肟,铜绿假单胞菌对常见抗菌药物的敏感率,肖永红等.中华医院感染学杂志.2012;22(22):49
7、46-4952,敏感率(%),鲍曼不动杆菌对常见抗菌药物的敏感率,Mohnarin 2011 年度报告,敏感率(%),利奈唑胺,肖永红等.中华医院感染学杂志.2012;22(22):4946-4952,MRSA对常见抗菌药物的敏感率,Mohnarin 2011 年度报告,抗菌药物使用思路,细菌性感染，方有指征使用抗菌药物 应根据病原体及药敏实验选用抗菌药物 应按照药物的抗菌活性及药代动力学选用 应结合患者病情、病原菌种类、抗菌药物特点 经验性抗菌治疗,上海市抗菌药物临床应用指导原则实施细则,抗菌药物使用的基本原则,24,获得血液、体液、组织液等阳性培养和药敏结果前，临床医生须根据病史、症状、体
8、征以确定感染部位、感染性质等，来制定用药方案，称之为经验性治疗 感染的临床特点缺乏特异性，因此经验性治疗具有重要地位，某些情况人应积极作病原学检查，并根据药敏选药,经验性治疗,经验性治疗不等于随意用药!必须遵循一定的原则!,26,最可能的病原体及其耐药性 某类（种）感染病原谱及其流行病学分布规律 当地耐药情况 MDR危险因素 既往耐药菌感染病史 临床病情 严重程度 免疫状态 用药限制因素（肝、肾功能） 循征医学证据,经验性治疗,经验性抗菌治疗,早发HAP 入院后48小时到5天内发生的感染 病原菌多为非耐药病原体 晚发HAP 入院后5天或5天以上发生的感染 病原菌多由耐药病原体引起,HAP的病原
9、菌谱,指南推荐广谱强效药物联合治疗重症感染,2005年ATS指南：晚发或伴有MDR感染高危因素的HAP、VAP和HCAP患者抗菌药物选择,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):388-416,病原体耐药性评估,重症耐药 MDR病原体危险因素 延长的住院时间（5天及以上） 曾在健康护理相关机构住院 最近使用过较长时间的抗生素治疗,根据病原体及其耐药性选择药物,32,如用药72小时症状未改善，主要原因为： 药物未能覆盖致病菌，或细菌耐药 特殊病原体感染如真菌 误诊：非感染性疾病 引流不充分,感染未改善的可能原因,多重耐药/重症感染治疗策略
10、,初始充分治疗(重锤猛击),ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):388-416,1,降阶梯治疗(定向窄谱治疗),2,用药4872小时后,初始充分治疗,选用正确的抗生素 抗生素足量、充分,正确的计量 正确的给药方式 如有必要，需联合用药,目标：覆盖可能的病原菌 提高患者的生存率,+,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):388-416,指南推荐重症感染患者尽早开始抗菌治疗,2012年颁布的严重脓毒症及脓毒性休克管理国际指南建议： 脓毒性休克确诊后1小时之内，尽早开始静脉使用抗
11、生素,Dellinger RP et al. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637,早期抗菌治疗延迟，增加患者死亡率,Kumar A et al.Crit Care Med 2006;34(6):158996,研究显示：脓毒性休克患者在发病或持续低血压的最初6个小时内，每延迟治疗1小时，患者死亡率平均增加7.6%(3.6%-9.9%),低血压持续时间(h),患者总分数,初始充分治疗显著降低患者病死率,病死率(%),Luna CM et al. Eur Respir J.2006; 27(1):158-164,1999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中
12、进行的一项前瞻性、观察性队列研究,*,*,#,*P0.01 vs 起始充分治疗 #P0.05 vs 起始充分治疗,与起始不适当治疗和/或治疗延误相比，起始充分治疗的患者病死率显著下降,起始充分治疗,不适当治疗,治疗延误,不适当治疗治疗延误,初始充分治疗改善预后,Ibrahim EH et al.Chest.2000;118(1);146-155,1997-1999年对492例ICU血液感染患者进行的一项前瞻性队列研究,起始充分治疗明显缩短患者 呼吸机的使用时间,起始充分治疗明显减少患者 器官功能紊乱比例,时间(天),P0.001,百分比,P0.01,n=147,n=345,n=147,n=34
13、5,碳青霉烯类药物抗菌活性更强,碳青霉烯类药物的分子小于头孢菌素类，且分子极性为兼性，使药物能快速穿过G-菌的细胞膜 对青霉素结合蛋白(PBP)具有高度亲和力 对细菌产生的内酰胺类稳定,碳青霉烯类药物比青霉素类和头孢菌素类药物 的抗菌谱更广、抗菌活性更强,Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 1882-97,碳青霉烯类药物分类,Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10,
14、1882-1897,亚胺培南内毒素释放最低，危害最小,铜绿假单胞菌与受试药物在37条件下培养2h，测定细菌内毒素的释放量 并将2ml培养过滤液与20mgD-氨基半乳糖(D-GalN)经腹膜注射入D-GalN敏感小鼠体内，测定过滤液对小鼠的诱导死亡率,Narita K et al. Jpn. J. Med. Sci. Biol.1997; 50:233-39,亚胺培南杀菌速度更快,体外研究显示，亚胺培南杀菌速度更快，1h杀菌活性是美罗培南的2倍,Matsuda K et al. Jpn J Antibiot. 2000 Dec;53(12):667-71,亚胺培南杀菌的目标达成率更高,对于时间依
15、赖性抗菌药物，当治疗重症感染患者时，40% TMIC 是不够的，应达到70% TMIC 亚胺培南治疗血流感染， 获得70% T MIC的目标达成率高达99%,Dana Maglio, et al. Clin Therapeut 2005; 27: 1032-42,亚胺培南的药代动力学特性优于美罗培南,Cmax = 最高血药浓度；AUC8 =药时曲线下面积,Novelli A, et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549,外排泵是铜绿假单胞菌的主要耐药机制之一,外排泵在铜绿假单胞菌多重耐药中发挥非常重要的作用，对150株铜绿假单胞菌外排表型检测
16、结果显示，其中84株(56%)外排泵表型试验阳性 研究显示，亚胺培南不是以上三种外排泵的作用底物，表达外排泵的菌株不影响其抗菌活性；但表达外排泵的菌株可对帕尼培南和美罗培南耐药,鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择,Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:3329,39版(2009年)-41版(2011年)热病仅推荐亚胺培南治疗敏感鲍曼不动杆菌感染,39-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南：HAP培养结果回报后的特异性治疗,若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南；若亚胺培南耐药，可用多粘菌素E,热病/桑福德抗微生物指南,初始经
17、验性治疗“降阶梯”治疗,2012年严重脓毒症及脓毒性休克管理国际指南 患者的抗菌治疗方案需要每日评估 实施降阶梯治疗 阻止耐药发展 降低毒副作用 减少医疗支出,Dellinger RP et al. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637,决定降阶梯转换时机的重要评估参数,病原学结果,临床治疗反应,一旦获得了可靠的病原学结果(48-72h)，则应立即降阶梯简化联合方案或调整药物种类，换用高敏、窄谱、低毒的抗菌药物,由于现有临床检验水平的局限性，药敏结果相对滞后，甚至得不到明确病原学和药敏结果，因此，除特异性的病原学诊断依据外，患者的临床治疗反应也是降阶梯转换时机的重要评估参数 初始治疗有效时，常在治疗48-72h后临床反应有改善,或,蔡少华等.中国药物应用与监测.2007;2:1-3,总结,中国多重耐药现状 以产ESBL肠杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和MRSA为主 我国院内多重耐药菌检出率高，以ICU为主，下呼吸道是主要感染部位 我国常见多重耐药菌仅对少数抗菌药物敏感性高 重症感染抗菌治疗策略 抗菌治疗是必要的治疗措施 降阶梯治疗策略，重视尽早抗菌治疗、重锤猛击 适时从经验性抗菌治疗转为定向窄谱治疗,谢谢！,
中国多重耐药现状及重症感染治疗策略ppt课件
