秦洁--高胰岛素性低血糖--课件

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1、内分泌科内分泌科 秦洁秦洁第一页，共七十二页。低低血血糖糖症症(d xu tn zhn)胰岛素不低胰岛素不低低胰岛素低胰岛素胰岛素瘤胰岛素瘤胰岛细胞胰岛细胞(xbo)(xbo)增生：增生：CHICHI、NIPHSNIPHS胰岛素自身免疫综合征胰岛素自身免疫综合征功能性低血糖：糖尿病早期功能性低血糖：糖尿病早期药物：胰岛素、促泌剂等药物：胰岛素、促泌剂等胃肠旁路术后胃肠旁路术后心、肝、肾功能不全心、肝、肾功能不全升糖激素分泌不足升糖激素分泌不足肿瘤（分泌肿瘤（分泌IGF-2IGF-2）营养不良、感染、消耗等营养不良、感染、消耗等根据低血糖时根据低血糖时胰岛素分泌高低胰岛素分泌高低第二页，共七十二

2、页。Mayo Clin Proc.1976;51(7):417 N Engl J Med 1995;332:11441152 J Clin Endocrinol Metab.2009 Mar;94(3):709-28.旧标准旧标准新标准新标准INSINS绝对值绝对值GLU 2.5mmol/LGLU 2.5mmol/LINS INS 6 6 uIU/mluIU/ml*GLU 3.0mmol/LGLU 3.0mmol/LINS INS 3 3 uIU/mluIU/ml或或18 pmol/L#18 pmol/L#胰岛素释放指数胰岛素释放指数胰岛素胰岛素100/100/（血糖（血糖-30-30）正常人

3、正常人5050，胰岛素瘤，胰岛素瘤 50 50胰岛素胰岛素 (uIU/ml)(uIU/ml)；血糖（血糖（mg/dlmg/dl）弃用弃用胰岛素胰岛素/血糖比血糖比正常正常0.30.3，胰岛素瘤胰岛素瘤 0.3 0.3胰岛素胰岛素 (uIU/ml)(uIU/ml)；血糖（血糖（mg/dlmg/dl）弃用弃用C C肽肽GLU 3.0mmol/LGLU 3.0mmol/L，C-P C-P 0.60.6 ng/ml ng/ml 或或 0.2 nmol/L0.2 nmol/L胰岛素测定胰岛素测定*放射免疫法（放射免疫法（RIARIA）Sensitivity=5uIU/ml Sensitivity=5uI

4、U/ml#化学发光法（化学发光法（ICAMICAM）sensitivity1uIU/mlsensitivity1uIU/ml第三页，共七十二页。Mayo Clin Proc.1976;51(7):417.Endocrinol Metab Clin North Am 1999;28:519第四页，共七十二页。高胰岛素性低血糖症高胰岛素性低血糖症(d xu tn zhn)(d xu tn zhn)定性定性 BG 3.0 mmol/LBG 3.0 uU/mlINS 3.0 uU/mlC-P 0.6 ng/mlC-P 0.6 ng/ml Evaluation and management of adu

5、lt hypoglycemic disorders:an Endocrine Society Clinical Practice Guideline.J Clin Endocrinol Metab.2009C 肽肽 换换 算算:1（ng/ml）=0.33（nmol/L）胰岛素换算胰岛素换算(hun sun)：1（uIU/ml）=6.9（pmol/L）第五页，共七十二页。血糖血糖胰岛胰岛素素 uIU/mlC肽肽 ng/ml胰岛胰岛素原素原 pmol/l羟丁羟丁酸酸mmol/L胰高胰高血糖血糖素注素注射后射后血糖血糖降糖降糖药物药物胰岛胰岛素抗素抗体体诊断诊断30.61.4外源性胰岛素外源性胰岛素

6、1.4胰源性低血糖胰源性低血糖1.4胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂30.6*5*2.71.4胰岛素自身免疫胰岛素自身免疫330.61.4IGF*介导介导330.62.7女（女（40%v.s.19%）第三十一页，共七十二页。CT平扫CT动脉(dngmi)早期CT门脉期MR T1W 压脂MR T2W 不压脂MR DWI（b=800）第三十二页，共七十二页。胰腺灌注胰腺灌注CT胰腺高分辨胰腺高分辨MR+DWI优点优点1.1.专用于胰腺富血供肿瘤检出专用于胰腺富血供肿瘤检出2.2.可行时间可行时间-密度曲线，灌注参数密度曲线，灌注参数伪彩图，定量测量伪彩图，定量测量1.软组织分辨率高软组织分辨率高2.2.不

7、需造影剂，无辐射不需造影剂，无辐射3.3.多多序列组合及序列组合及功能成像功能成像序列的应用序列的应用缺点缺点1.1.等强化肿瘤的识别差等强化肿瘤的识别差2.2.需注射较大剂量含碘造影剂，辐需注射较大剂量含碘造影剂，辐射量较大射量较大1.1.伪影：伪影：呼吸运动、胃肠呼吸运动、胃肠道蠕动道蠕动2.2.层厚、图像质量的层厚、图像质量的高要求高要求第三十三页，共七十二页。传统方法传统方法新方法新方法放射科放射科腹部或胰腺增强腹部或胰腺增强CTCT胰腺灌注胰腺灌注CTCT胰腺高分辨胰腺高分辨MR+DWIMR+DWI*核医学科核医学科生长抑素受体显像生长抑素受体显像68Ga-exendin-4 PET

8、/CT*其他其他超声内镜超声内镜*目前该两项检查我院尚在科研经费支持目前该两项检查我院尚在科研经费支持(zhch)(zhch)阶段阶段第三十四页，共七十二页。胰腺钩突病灶胰腺钩突病灶15mm，SUVavg 8.2，SUVmax 21.6因体重过大不宜手术，外院射频治疗症状缓解因体重过大不宜手术，外院射频治疗症状缓解Case 1Case 1：5050岁男性岁男性低血糖低血糖1 10 0余年余年多次腹部多次腹部CTCT（包括（包括胰腺灌注胰腺灌注CTCT）、腹）、腹部部MRMR、超声内镜、超声内镜、奥曲肽显像奥曲肽显像均阴性均阴性3 3年前外院剖腹探查年前外院剖腹探查未找到病灶未找到病灶第三十五页

9、，共七十二页。5 52 2岁男性岁男性低血糖低血糖8 8年年灌注灌注CTCT、MRMR、EUSEUS、奥曲、奥曲肽显像阴性肽显像阴性胰尾隐匿胰岛胰尾隐匿胰岛素瘤素瘤Yaping Luo,Miao Yu,Qingqing Pan,et al.68Ga-NOTA-exendin-4 PET/CT in detection of occult insulinoma and evaluation of physiological uptake.Eur J Nucl Med Mol Imaging.2015:42(3):531-2.第三十六页，共七十二页。6 62 2岁女性岁女性,低血糖低血糖1 1年余

10、年余,胰腺灌注胰腺灌注CTCT、MRMR、EUSEUS、奥曲肽显像、奥曲肽显像(-)手术证实胰尾胰岛素瘤手术证实胰尾胰岛素瘤(10mm)(10mm)，SUVavg 20.0SUVavg 20.0，SUVmax 52.9SUVmax 52.9Yaping Luo,Naishi Li,Kiesewetter DO,et al.68Ga-NOTA-Exendin-4 PET/CT in Localization of an Occult Insulinoma and Appearance of Coexisting Esophageal Carcinoma.Clin Nucl Med.2015.12

11、.(epub ahead of print)第三十七页，共七十二页。3737岁男性岁男性低血糖低血糖6 6个月个月临床诊断临床诊断MEN MEN 1 1胰腺灌注胰腺灌注CTCT及及奥曲肽显像仅见奥曲肽显像仅见胰尾病灶胰尾病灶手术证实两处手术证实两处胰岛素瘤胰岛素瘤Yaping Luo,Qingqing Pan,Shaobo Yao,et al.Glucagon-like Peptide-1 Receptor PET/CT with 68Ga-NOTA-exendin-4 for the Localization of Insulinoma:a Prospective Cohort Study.

12、J Nucl Med.2016.1.(epub ahead of print)第三十八页，共七十二页。1 10 0岁男性岁男性阵发抽搐阵发抽搐4 4年年胰腺灌注胰腺灌注CTCT及及MRMR见胰体、胰尾见胰体、胰尾2 2个个高灌注病灶高灌注病灶二者都是胰岛二者都是胰岛素瘤素瘤？手术证实胰体病灶为胰岛素瘤手术证实胰体病灶为胰岛素瘤(4mm,SUVmax 27.1)胰尾病灶为胰尾病灶为胰腺内副脾胰腺内副脾(IPAS)Yaping Luo,Qingqing Pan,Shaobo Yao,et al.Glucagon-like Peptide-1 Receptor PET/CT with 68Ga-NO

13、TA-exendin-4 for the Localization of Insulinoma:a Prospective Cohort Study.J Nucl Med.2016.1.(epub ahead of print)第三十九页，共七十二页。20142014年年1 1月至月至20152015年年1212月月5 53 3例经病理证实的胰岛素瘤例经病理证实的胰岛素瘤(56(56个病灶个病灶)2 22 2男男,3 31 1 女女,年龄年龄10-6610-66岁岁低血糖症状持续时间低血糖症状持续时间:1:1个月个月-15-15年年 5 52/53 2/53 例（例（5 55/56 5/56

14、个胰腺病灶）术前准确定位个胰腺病灶）术前准确定位诊断敏感性为诊断敏感性为98.1%98.1%，特异性与阳性预测值均为，特异性与阳性预测值均为100%100%胰岛素瘤病灶摄取极高胰岛素瘤病灶摄取极高 SUVavg:10.2 4.9(3.9-22.2)SUVmax:23.6 11.7(6.4-57.5)未能显像的未能显像的1 1例经病理证实为例经病理证实为G2G2期期 68Ga-exendin-4 PET/CT 显像小结显像小结(xioji)第四十页，共七十二页。良性胰岛素瘤高表达良性胰岛素瘤高表达为正常胰腺组织的为正常胰腺组织的6-12 times 90%的摄取率（有的摄取率（有文献报道接近文献

15、报道接近100%）在其他在其他NETs表达量低表达量低 在癌及淋巴瘤不表达在癌及淋巴瘤不表达sensitivespecific68Ga-NOTA-exendin-4 targetsGlucagon-like peptide 1 receptor(GLP-1R)68Ga-exendin-4 PET/CT的原理的原理(yunl)(yunl)恶性胰岛素瘤恶性胰岛素瘤诊断率较差诊断率较差第四十一页，共七十二页。我院各种影像学方法诊断我院各种影像学方法诊断(zhndun)(zhndun)胰岛素瘤的敏感性比较胰岛素瘤的敏感性比较第四十二页，共七十二页。胰岛素自身胰岛素自身(zshn)(zshn)免疫综合征

16、（免疫综合征（IASIAS）第四十三页，共七十二页。血糖血糖胰岛胰岛素素 uIU/mlC肽肽 ng/ml胰岛胰岛素原素原 pmol/l羟丁羟丁酸酸mmol/L胰高胰高血糖血糖素注素注射后射后血糖血糖降糖降糖药物药物胰岛胰岛素抗素抗体体诊断诊断30.61.4Exogenous insulin1.4Insulinoma,NIPHS,PGBH1.4Oral hypoglycemic agent30.6*5*2.71.4Insulin autoimmune330.61.4IGF*330.62.7100010001000C-P ng/ml3.875.547.6411.5212.54第四十七页，共七十二页

17、。入院入院(r yun)后后OGTT03060120180240Glu mmol/l 4.58.413.112.95.72.6INS uIU/ml 168.93 182.1257.78 300300300C-P(ng/ml)1.582.364.005.934.992.77指血血糖指血血糖(xutng)3.0mmol/l时，测静脉血糖、胰岛素、时，测静脉血糖、胰岛素、C肽：肽：2015-10-23 血Glu 2.4mmol/L，INS 大于300uIU/ml，C-P 2.84ng/ml2015-10-24血Glu 2.9mmol/L，INS 大于300uIU/ml，C-P 3.41ng/ml20

18、15-10-25血Glu 2.7mmol/L，INS 大于300uIU/ml，C-P 2.7ng/ml2015-11-2 血Glu 2.1mmol/L，INS 大于300uIU/ml，C-P 3.38ng/ml第四十八页，共七十二页。IAA直接测定-结果(ji gu)矛盾Glu 4.7mmol/L（空腹(kngf)）INS（PEG沉淀前）180.28IU/mLINS（PEG沉淀后）23.28IU/mLn（金域）：IAA阴性(ynxng)n（北京医院）IAA阳性第四十九页，共七十二页。本例患者本例患者 INS测定测定(cdng)本例患者脂联素高本例患者脂联素高分子测定分子测定(分子量对照分子量对

19、照)第五十页，共七十二页。使用使用(shyng)胰岛素时胰岛素时第五十一页，共七十二页。19601960年首次报道年首次报道(bodo)(bodo)，距今有，距今有5050余年时间余年时间第五十二页，共七十二页。第五十三页，共七十二页。5 h OGTT5 h OGTT：血糖波动：血糖波动(bdng)(bdng)大，血胰岛素和大，血胰岛素和C C 肽分离现肽分离现象象第五十四页，共七十二页。自行(zxng)缓解(50-80%)低碳水化合物，少食多餐阿卡波糖糖皮质激素(30-60mg/天)免疫抑制剂二氮嗪血浆置换美罗华胰腺部分切除第五十五页，共七十二页。转归韩国韩国(hn u)日本日本(r bn)

20、第五十六页，共七十二页。第五十七页，共七十二页。血糖血糖胰岛胰岛素素 uIU/mlC肽肽 ng/ml胰岛胰岛素原素原 pmol/l羟丁羟丁酸酸mmol/L胰高胰高血糖血糖素注素注射后射后血糖血糖降糖降糖药物药物胰岛胰岛素抗素抗体体诊断诊断30.61.4外源性胰岛素外源性胰岛素1.4胰源性低血糖胰源性低血糖1.4胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂30.6*5*2.71.4胰岛素自身免疫胰岛素自身免疫330.61.4IGF*介导介导330.62.77.8mmol/LKET7.8mmol/L病例病例(bngl)03060120180240300血糖Mmol/L3.16.23.11.91.72.72.8胰岛素u

21、IU/ml8.3170.3778.3550.268.575.824.12C肽Ng/ml1.178.828.266.32.421.281.15胰岛素原Pmol/L0.51.30.90.70.60.6G，p.K90R，为新突变(tbin)家系PolyPhen预测值0.941（probable damaging），SIFT预测值0.35（tolerated）第六十二页，共七十二页。又名：又名：PHHI,FHHmonogenic：AR or AD，1/2明确明确定位，定位，1/3巨大巨大儿儿prevalence：1:500001:2675目前目前已知已知9种种致病致病基因，基因，分为分为两类：两类：K

22、通通道突道突变变(tbin)，ATP增多增多J Mol Endocrinol.2015 Apr;54(2):R119-R129.第六十三页，共七十二页。基因定位基因定位7p15.1-3，12个外显个外显子，子，3种异构体种异构体单体的己糖激酶，单体的己糖激酶，细胞细胞(xbo)葡萄糖感受器，葡萄葡萄糖感受器，葡萄糖代谢的限速步骤糖代谢的限速步骤与与GLU亲和力低，酶活性不受亲和力低，酶活性不受G-6-P抑制抑制HUMAN MUTATION,Vol.30,No.11,15121526,2009；DIABETES,VOL.45,FEBRUARY 1996ATPADP第六十四页，共七十二页。组别组别

23、蛋白产量蛋白产量Mg/LS0.5Mmol/L希尔系数希尔系数（h）Kcat（S-1）IaGCK85.88.77.630.211.420.0620.92.11.0M197V108.24.1*2.570.12*1.220.0317.31.24.690.61*K90R70.43.5*4.80.26*1.230.0213.52.31.620.19*为与野生型比较具有统计学差异结论(jiln)：M197V（case 1）和K90R（case 2）均导致酶活性增加（Ia的增加且M197V的IaK90R的Ia），以及与葡萄糖的亲和力增加（S0.5的降低），推定其均为CHI的致病突变 第六十五页，共七十二页。

24、异质性强异质性强o 就诊年龄大小不一就诊年龄大小不一 新生儿新生儿老年老年(lonin)（79y），），部分出生巨大儿史部分出生巨大儿史o 低血糖程度轻重不一低血糖程度轻重不一 不同突变位点之间o Y214C and Ala454dup 严重甚至致死性低血糖o V389L及A456V 无症状性低血糖 相同突变位点的家系中不同成员之间o GSIS（glucose stimulated insulin Secretion）阈值下）阈值下调调o 对二氮嗪反应不一致对二氮嗪反应不一致Clinical Endocrinology(2008)68,747755；Clinical Endocrinology

25、(2014)81,855861第六十六页，共七十二页。先证者，F/63，有轻微低血糖反应延迟OGTT示空腹低血糖+服糖后加重饥饿试验34h，BG 2.1mmol/L，Ins 18pm家系中其他(qt)成员两例有成人期发生的低血糖+症状（先证者父亲77岁出现症状，BG 2.2mmol/L，INS 40pm)另两例无症状性低血糖Clinical Endocrinology(2014)81,855861第六十七页，共七十二页。对持续空腹低血糖症对持续空腹低血糖症(d xu tn zhn)+内源性高胰岛素血内源性高胰岛素血症症+胰岛素瘤定位及胰岛素瘤定位及IAA（-），警惕），警惕CHI GCK-CH

26、I特点：空腹低血糖，葡萄糖刺激后加重特点：空腹低血糖，葡萄糖刺激后加重 确诊：通过基因测序确诊：通过基因测序+功能试验证实，家族成员应筛查功能试验证实，家族成员应筛查FBG第六十八页，共七十二页。营养营养(yngyng)(yngyng)高渗葡萄糖输入高渗葡萄糖输入生玉米淀粉生玉米淀粉糖原储备配方糖原储备配方肠内营养（鼻饲管，胃造口）肠内营养（鼻饲管，胃造口）药物药物Diazoxide（钾通道开放剂）（钾通道开放剂）,520 mg/kg/day,poNifedipine,0.252.5 mg/kg/day,poOctreotide,525 g/kg/day,scGlucagon,120 g/kg

27、/hr,sc,iv,imGLP-1 receptor antagonist：exendin(9-39)手术手术胰腺切除术胰腺切除术(partial,subtotal,neartotal)第六十九页，共七十二页。高胰岛素低血糖的定性诊断界值的改变高胰岛素低血糖的定性诊断界值的改变 胰岛素瘤的定位诊断新技术胰岛素瘤的定位诊断新技术 使用胰岛素所致的高低血糖波动需要警惕自使用胰岛素所致的高低血糖波动需要警惕自身免疫型低血糖症身免疫型低血糖症(d xu tn zhn)IAS的可能的可能 GCK所致的先天性高胰岛素血症所致的先天性高胰岛素血症CHI可以在成可以在成人期发病人期发病第七十页，共七十二页。第七十一页，共七十二页。内容(nirng)总结高胰岛素血症性低血糖的诊断进展。Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders:an Endocrine Society Clinical Practice Guideline.。术中发现胰体3个肿瘤(zhngli)（0.8,1.0,1.2cm)。性别：女性7例，男性6例。餐后低血糖与胰岛素瘤餐后晚期爆发分泌胰岛素有关。胰腺灌注CT和常规增强CT的比较第七十二页，共七十二页。