详解仿制药研发具体流程

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1、-详解仿制药研发具体流程目录一、综述二、仿制药研发工程汇总3三、仿制药的研发具体步骤：5(一)产品信息调研(二)前期准备1、参比制剂的采购2、原料采购3、色谱柱及对照品采购4、辅料采购5、包材的采购(三)处方工艺研究1、原辅料及参比制剂的检验2、处方工艺摸索3、初步验证工艺4、中试生产及工艺验证(四)质量研究1、质量研究工程的选择及方法初步确定2、质量标准的方法学验证3、质量比照研究4、质量标准的制定(五)稳定性研究(中试产品)(六)药理毒理研究(七)申报资料的撰写、整理(八)申报临床及申报现场核查(九)临床研究(十)申报生产一、综述根据药品注册管理方法二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原

2、料药或者制剂，该类药物国已批准生产或上市销售，经过国外广泛使用，其平安性、有效性已经得到较充分证实。如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点：1、规对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。2、增加批准前生产现场的检查。3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规，统一。4、强调了比照研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论:仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现替代性。要做到同。方法

3、为比照研究。1.平安性同：对于平安性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进展控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。研究的容：静态上应包括杂质谱的比照，单个杂质的比照，杂质总量的比照。动态上的比照为影响因素试验、加速试验的比照，即稳定性比照研究。2.有效性同：对于口服固体制剂，口服混悬剂(包括干混悬剂)，溶出曲线是主要的控制指标1;对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象;对于局部用制剂(如鼻喷雾剂)，粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。研究的容：

4、分别进展溶出曲线比照;粒度分布比照;渗透压及黏度比照。3.晶型：晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不一样，从而导致生物利用度不尽一样。而*个药物的晶型，文献资料很少;制剂中原料的晶型测定有一定的难度;在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线比照来说明;稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的比照来说明。二、仿制药研发工程汇总(从立项到申报，时间为1012个月)工程工程容所需时间一产品信息调研质量标准、工艺处方等一周二前期准备1、参比制剂的采购2、原料采购3、色谱柱及对照品采购4、辅料采购5、包材的采购可放置中试之前一个月三处方工艺研

5、究1、原辅料及参比制剂的检验2、处方工艺摸索2.1辅料相容性试验2.2处方筛选3、初步验证工艺3.1三批小试3.2样品检验3.3确定处方工艺。4、中试生产及工艺验证4.1中试批量4.2中试生产4.3工艺验证一周两个月半个月半个月四质量研究1、质量研究工程的选择及方法初步确定2、质量标准的方法学验证2.1质量标准的初步验证在中试之前2.2系统的方法学验证中试产品3、质量比照研究4、质量标准的制定一周中试产品后一个月一个月五稳定性研究1、影响因素试验2、加速试验3、长期试验4、中间条件试验5、稳定性研究结果的评价另：包材相容性试验半个月与加速及长期同步6个月6个月六药理毒理研究1、药理毒理资料进展

6、整理归纳总结2、试验委托资料整理时用中试产品七申报资料的撰写、整理1、综述资料3、药学研究资料3、药理毒理研究资料4、临床试验资料稳定性试验完成后1个月八申报现场核查1、将资料和电子申报表报省局，准备现场核查。2、动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。一个月九临床研究1、固体口服制剂做生物等效性2、溶液剂一般可免临床3、局部用制剂一般需做临床试验十申报生产临床试验完成后，整理资料，申报省局。一至两个月三、仿制药的研发具体步骤：(一) 产品信息调研(约一周完成)是否有合法原料提供;临床资料、不良反响资料及产品说明书等相关资料;国及进口制剂剂型及规格;产品质量标准(原研标准、国首仿标准、药典

7、标准);原研处方组成及工艺研究资料;药品的稳定性资料;专利情况;生产注册情况(产品原研厂家、国生产申报厂家数情况);参比制剂来源等。(二) 前期准备(约一个月完成)：1、参比制剂的采购1)首选已进口或本地化生产的原研产品;2)如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在兴旺国家上市的药品，如在ICH成员国上市的同品种，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口品。3)如果无法获得符合上述要求的对照品，则应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国上市的主流产品，进展深入的比照研究，所申报产品的质量应能到达其中最优产品的质量。4)如果确实无法获得符合要求的已上市

8、对照品，在充分考虑立题合理性的前提下，应按照新药研究的技术要求进展相应的研究。2、原料采购可选用几个厂家的小样进展比照后，采购质量较好的(需提供原料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同及长期供货协议等证明性文件)。3、色谱柱及对照品采购在对原料质量标准、查询到的制剂质量标准分析的根底上，拟定标准草案。向原料供应厂家充分了解产品的色谱条件后，再对色谱柱及对照品进展采购。包括：色谱柱的型号，规格，生产厂家;对照品的种类(含异构体);对照品的规格;对照品的用途(UV或含测用);对照品采购量(注明价格)。4、辅料采购：根据国辅料应用情况，对原研药的处方组成进展合理分析后确定辅料的采购(厂里已有辅料

9、不采购、需提供辅料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件)。辅料选用标准：首选药用级;无药用级，口服制剂及局部用制剂可选用食用级。假设也无食用级，考虑更换辅料。5、包材的采购：在参比制剂购置以后，参考参比制剂的包装材料，结合公司情况，拟定包材种类(厂里已有包材不采购、需提供包材厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件)：包材的种类(口服或注射级);包材的规格(包装规格);包材药用标准(药典标准或是注册标准);采购量。此项工作可放缓。(三) 处方工艺研究1、原辅料及参比制剂的检验(约一周完成)：确定原辅料的合法来源;参照药典标准或其他相关标准对原、辅料进展检验;出具检验

10、报告书。对参比制剂进展全面的检测，检测工程应不仅限于拟定的制剂质量标准。如固体口服制剂应对参比制剂进展溶出曲线的测定，对PH值敏感的药物制剂测定5%混悬液PH值;液体制剂应加测黏度、渗透压及PH值等。检验结果汇总。通过这一工程，可以根本了解制剂要到达的根本性能。2、处方工艺摸索2.1 辅料相容性试验(1)口服固体制剂：通过前期的信息调研中，得知原料性质比较稳定，对辅料及保存条件没有太多要求时：假设能查到原研药的处方组成，而拟定的辅料种类与原研药一致的情况下，可不做此试验;假设在原研药处方的根底上，增加辅料种类，只需做增加的辅料相容性试验;假设查不到处方组成，需做辅料相容性试验。具体做法:选假设

11、干种辅料，将辅料与主药按一定比例混合，取一定量，参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，在高温60度、强光、高湿(RH75%、RH92.5%)试验。分别于0天、5天、10天取样。重点考察性状、含量、有关物质等，必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。对原料性质完全不了解，或通过信息调研，得知原料性质不稳定，对辅料及保存条件有特殊要求时：即使查到原研药的处方组成，仍建议做一辅料相容性试验，因为原辅料生产厂家不同，稳定性也不同，杂质种类也可能有差异。在这种情况下做法可以相对简单一些。例：经过查找原研药的处方，所用辅料为：* * *，在此根底上，将原料

12、和所有辅料按一定常规用量混合，用原料及空白辅料做平行对照，在高温60度、强光、高湿(RH75%、RH92.5%)试验。分别于0天、5天、10天取样。重点考察性状、含量、有关物质等。(2)液体制剂：液体制剂可不进展此项试验。2.2 处方筛选(一般采用单因素试验的方法，必要时候可采用正交法)通过上述的辅料相容性试验，对主药的稳定性有了根本的认识。(1)固体口服制剂：先按照辅料的常规用量和常规工艺，以制剂根本性能(如口服固体制剂颗粒的可压性、流动性及药片的硬度、脆碎度、水分等)为指标进展初步筛选。选出两到三个根本性能合格的处方样品，进展溶出度曲线测定，与原研制剂进展比较，找出差距，调节辅料的用量，使

13、溶出曲线到达一致。确认两个或三个最正确处方工艺，分别作出小样，和原研产品比照进展影响因素研究，研究工程根据辅料相容性试验的结果来确定，根本上选用主药敏感的因素即可!不要求全部因素都做。初步确定处方工艺。(2)液体制剂：根据参比制剂的根本性能如黏度、口感、渗透压、PH值等来进展辅料的用量选择。对于防腐剂的用量，假设可以在原研的说明书或质量标准中查询到用量，可直接参照原研药的用量。假设没有文献资料，需做一抑菌性试验，选用最低有效量。具体做法：首先参考该防腐剂的常规用量，然后设定三至四个浓度，可以用等比的浓度。例如*的常规用量为0.2%1.0%，可选用0.1%、0.2%、0.4%、0.8%四个浓度来

14、进展试验。试验操作和判定标准参照中国药典附录。选出一至两个根本性能合格的处方样品，与原研进展影响因素试验，实验工程可适当简化，如只进展高温60度这一条件即可，初步判定稳定性。初步确定处方工艺。3、初步验证工艺3.1 三批小试用拟定的处方工艺放大生产三批，样品规模片剂可为1000片/批，液体制剂可为500g/批。并填写生产批记录。3.2 样品检验检验标准为参照原研、国首仿或国主流产品、药典等拟订的本品质量标准草案，草案应不低于被仿标准。产品合格，确定处方工艺;产品不合格，则重新进展处方工艺筛选。检测结果符合质量标准，并与参比制剂一致，出具检验报告单。3.3 确定处方工艺在证实拟定处方工艺的可行性

15、后，确定处方工艺。4、中试生产及工艺验证根据公司条件及相关指导原则，拟定中试生产和工艺验证同时进展。因此，要求上一阶段的工作必须扎实，检测结果必须准确无误。4.1 中试批量：根据法规要求和公司现状，拟定每批批量为：口服固体制剂投料量为10公斤左右，根据此重量来折算万片数;液体制剂也为10公斤左右。法规要求：中试产品必须在GMP车间进展生产;所用设备应和将来大生产所用设备一样或原理及设备参数一样;批量为不少于以后大生产的1/10。4.2 中试生产：用确定的工艺在车间生产三批中试产品;填写生产批记录。4.3 工艺验证：收集、评估整个工艺设计阶段及生产全过程的数据资料，确立工艺能持续一致地生产出符合

16、质量要求的产品的有科学依据的证据。资料容包括：工艺验证的立项、方案、审批、报告、评价和建议、工艺验证证书。(四) 质量研究在药品研发中，质量研究是重点。参考指导原则，现将质量研究分成四个局部：质量研究工程的选择及方法初步确定;质量标准的方法学验证;质量比照研究;质量标准的制定。1、质量研究工程的选择及方法初步确定可称为质量标准草案的初步建立，此项工作应在辅料相容性试验之前完成。1.1 遵循就高不就低的原则。结合所查询的产品质量标准(原研标准、ChP、EP、BP、USP、JP等，如何查询)和药典对具体剂型的要求，确定出质量标准草案。静脉注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增(助)溶剂等，眼用

17、制剂处方中加有防腐剂等，应对相应的辅料进展定量研究。对于国家药品标准中收载的工程，首先应考虑选用标准中收载的检测方法。1.2假设有关物质检测方法多种并存时，建议初步比照研究来确定方法。如有杂质对照品，用杂质对照品来确认方法的可行性;如没有杂质对照品，可做一强制降解试验(需要特别注意的是降解程度为5%10%左右，在此情况下判定物料平衡才有意义)，来初步判定检测方法的可行性。判定标准：有杂质对照品时，系统适用性、别离度、有效检出、精细度及重现性。无杂质对照品时，系统适用性、降解杂质的有效检出、物料平衡。1.3 质量标准草案的初步建立。2、质量标准的方法学验证具体分为两个方面：方法的初步验证和系统的

18、方法学验证。2.1 质量标准的初步验证(在中试之前完成)在配合处方工艺筛选检验时，就是质量标准初步验证的过程。例如辅料相容性试验、参比制剂与小试产品的比照检验、小试产品的影响因素试验等，就可以对方法的可行性进展一个初步的判断。在这时，方法学研究偏重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用，重点考察方法的专属性和准确度。如方法学研究结果显示方法不适用，应首先分析原因，通过调整处方工艺等以使方法适用;在原因无法确认的一些极端条件下，才考虑建立新的检测方法，但新方法首先要按照化学药物质量控制研究相关指导原则进展研究，还需通过比较研究证实与原方法具有同等的控制程度。因此，原则上不要更换已有的国家药品标

19、准的色谱条件。当别离度达不到时，可适当调整流动相的比例。讨论：在前期的处方筛选中，质量标准并没有真正建立，最终确定的质量标准可能不一样。这种情况下，认为处方筛选的数据仍然可以放入申报资料中，这和处方筛选的目的并不背离，同时也反映出质量研究的开展过程。出具三批小试样品的检验报告书。2.2 系统的方法学验证在初步验证的根底上，需对质量标准进展系统的方法学验证。方法学验证所用样品应采用中试产品。验证工程(品种及剂型不同检测工程不同)：性状;鉴别(理化鉴别和光谱鉴别);一般检查项(按中国药典制剂通则);微生度检测(需进展完整的方法学验证试验);溶出度，有些可以和含量一起验证;有关物质(需进展完整的方法

20、学验证试验);含量测定(需进展完整的方法学验证试验)、卫生学方法学验证。其中重点是有关物质和含量的方法学验证。有关物质验证的容有：系统适用性：取样品，按照有关物质供试品浓度配制溶液，进样，记录图谱。理论板数应符合规定，别离度应大于2.0或符合规定、拖尾因子应或符合规定。有杂质并且杂质对照品可获得的：杂质对照品溶液连续进样的峰面积的相对标准差应不大于 2.0%，保存时间的相对标准差应不大于1.0%。另外，理论板数应符合规定，别离度应大于 2.0或符合规定、拖尾因子应或符合规定。专属性：空白溶剂干扰试验、空白辅料试验、强制降解试验(高温、强光、强氧化、强酸、强碱等)、杂质定位试验、峰纯度检查(二极

21、管阵列检测、质谱检测)。检测限与定量限：一般采用信噪比法。有杂质并且杂质对照品可得的，须用杂质对照品同时做。信噪比10：1，为定量限;信噪比为3：1，为检测限。线性围：一般做57个浓度，如40%、60%、80%、100%、120%、150%(相对于自身对照浓度)的系列溶液。取该系列溶液进样，记录色谱图，计算回归方程。假设有杂质并且杂质对照品可得的，则取杂质对照品另作线性关系试验(以定量限为起始浓度点)，供试品中杂质峰面积，应在线性围。精细度：包括重复性和中间精细度。重复性：6份供试品;中间精细度：不同时间、不同人员、不同仪器，6份供试品，与重复性试验的6个数据一起进展比较。溶液稳定性：准确度：

22、一般以回收率试验进展验证。无杂质的，可不做。有杂质的，须做加样回收试验验证准确度。讨论：有关物质的检测中，要检测的是杂质，而不是原料。因此，认为在有杂质对照品，并且在标准中对此杂质进展了单独控制的时候，方法学验证的容应围绕着杂质展开，不可以用原料来代替。当无杂质对照品时，才用原料代替(自身对照，如1%对照，0.5%对照，0.1%对照)。在做强制降解试验时，同时用空白辅料平行做强制降解试验，特别是含有特殊辅料的，如防腐剂等在紫外有吸收的辅料。关于强制降解试验，不仅是方法学验证的容，而且是对产品的降解途径、杂质谱及产品稳定性判定的过程。仿制药相关指导原则要求仿制品与原研药应比较杂质谱、杂质量及降解

23、途径。因此，建议把研试品与原研药平行进展强制降解试验(均约510%)，这样可以直观比较两者的降解途径是否一致;降解物是否有差异;检查方法对两者的专属性差异(由于拟定的方法多是原研药的检测方法)。平行比照破坏性试验研究，是评价研制药和被仿药质量是否一样的重要手段。关于强制降解试验中物料平衡的问题：首先，降解强度为5%10%左右。有杂质对照品时，计算出校正因子，将校正因子代入计算。做峰纯度检查(二极管阵列检测)，二极管阵列检测的作用不仅是峰纯度检查，另外，还反映出杂质及主药的总体紫外吸收情况。可以计算在不同波长处的物料平衡情况(按具体品种而定)。计算方法：通过与正常样的总峰面积比照。具体做法：建议

24、取一定量的样品溶解，作为母液，分别从母液中取一定量进展个因素的降解试验，再与此母液做的正常样进展比照，这样做出的结果才可靠。3)出具三批中试样品检验报告书。3、质量比照研究(采用中试产品)质量比照研究是判断仿制药与被仿制药质量一致性或等同性的重要方法，可以全面了解产品的质量特征，为仿制药注册标准的建立提供依据。3.1 溶出曲线比照研究：一般采用在四种溶出介质(如pH1.2、pH4.5、pH6.8和水)中的溶出曲线比照的方法，用f2因子法(f250)来比较原研药和仿制品的曲线相似性。(溶出介质的选择可参考沐风的文献)本卷须知：用于比较的两种制剂含量差值应在 5%以。计算时所选取的时间点间隔无需相

25、等，但两制剂所取时间点必须一致;且计算时间点应不少于 3个;由于该计算结果有依赖于比较时间点个数的特性，故在溶出率 85%(缓释80%以上)以上的时间点应不多于一个。溶出量应按累计溶出量来计算。除 0时外，第一选取时间点溶出结果的变异系数应不得过 20%，自第二时间点至最后时间点溶出结果的变异系数应不得过10%。如超出，应从仪器适用性或样品均一性的角度考虑予以解决。3.2 杂质的比照研究(此项容可与方法学验证同做)：对于有关物质检查，由于原料药制备工艺、制剂处方工艺的不同，仿制药的杂质种类和被仿制药可能不同，因此要求进展比照研究，分析仿制药和被仿制药中杂质的种类和含量情况。可通过强制降解试验及

26、影响因素试验的比照研究，来比较仿制药与原研药的杂质种类、降解途径及杂质大小。对于复方制剂来讲，首先应对杂质进展归属。采用方法：分别做单个原料、空白辅料及制剂的强制降解试验。要求如下：a. 研制产品中的杂质种类和含量实测值均不高于参比制剂。b. 如果*一杂质含量高于参比制剂，须不高于标准限度(一般为原研药品的质量标准限度)。c. 如果研制产品中含有参比制剂中未含有的新杂质，则建议首先通过改进处方工艺降低杂质含量或种类，使不超过鉴定限度，否则需进展杂质构造的鉴定，分析杂质的平安性并提供有关数据，必要时应进展相关的平安性试验。3.3 检测方法的比照研究(与方法学验证同时进展)：如果研究发现国家药品标

27、准中一些检测方法不适用于研制产品，为进一步验证是检测方法存在问题，还是研制产品自身存在质量问题，可以采用被仿制药进展比照研究。4、质量标准的制定(结合比照研究结果、稳定性研究结果制定)：4.1 可在国家药品标准的根底上，参考国外药典及参考文献，增加必要的检测工程。4.2 检测方法：如新建方法与国家药品标准中收载方法相比无明显优点时，因国家药品标准已经过较长时间和多家单位的验证，建议仍采用国家药品标准中收载方法。4.3 限度：有多种方法可参考时，限度的制定遵循就高不就低的原则。4.4 分别制定货架期标准及放行标准，即注册标准和控标准，写入申报资料。(五) 稳定性研究(中试产品)1、影响因素试验：

28、取中试一批和参比制剂，除去包装，分散为单层置适宜的条件下进展。一般包括高温(60或40度)、高湿(92.5%、75%)、光照试验。分别于第5天和第10天取样检测，重点考察性状、含量、有关物质，高湿试验增加吸湿增重项。以上为影响因素稳定性研究的一般要求。根据药品的性质必要时可以设计其他试验，如考察pH值、氧、低温、冻融等因素对药品稳定性的影响。对于需要溶解或者稀释后使用的药品，如注射用无菌粉末、溶液片剂、干混悬剂等，还应考察临床使用条件下的稳定性。2、加速试验：取拟上市包装的三批样品进展，建议在比长期试验放置温度至少高15的条件下进展。一般可选择 402、RH75%5%条件下进展 6 个月试验。

29、在试验期间第 0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标。如在 6 个月供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件 302、RH65%5%同法进展 6个月试验。具体温度，可以参考原研药的说明书中贮藏一项。讨论：关于稳定性试验比照研究，法规要求研制产品的稳定性不得低于已上市产品的稳定性。在通过强制降解试验和影响因素试验的比照以后，对两者的稳定性有了一定程度的了解。假设产品本身比较稳定，参比制剂可只取0月和加速6月时样品来进展比照。假设产品本身就不稳定，建议参比制剂和三批中试制剂同步进展比照。3、长期试验：长期试验是在上市药品规定的贮存条件下进展，目的是考察药品在运输、保存、使用过

30、程中的稳定性，能直接地反映药品稳定性特征，是确定有效期和贮存条件的最终依据。取三批中试样品在 252、RH60%10%条件进展试验，取样时间点为0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月。长期试验时间的选择应依据产品稳定性情况、与被仿制药稳定性的比较情况、拟定有效期等综合考虑。申请注册时，一般应提供不少于6个月的长期稳定性研究资料。4、中间条件试验302、RH65%5%(假设长期试验采用此条件，则可不再进展中间条件试验)。5、稳定性研究结果的评价根据稳定性研究的结果，结合原研药的情况，确定包装材料、贮藏及有效期。另注意：包材相容性试验：包材的选择参考原研制剂，最好与原研材质一样。对

31、于口服固体制剂，用拟定的包装做加速试验及长期试验即可;对于液体制剂和半固体制剂，需考察包材材料中的成分(尤其是添加剂成分)是否会渗出至药品中，引起产品质量的变化(如力百汀塑化剂事件)。就公司现有条件来讲，这项是难点，只有通过与包材商的沟通，请包材商进展自我控制。备注：2021年2月6日，CDE发布了化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则征求意见稿。(六) 药理毒理研究1)大多数仿制药的研究只需要提供药理毒理文献研究资料即可，这中情况下可以查阅国外文献数据，找到该药物药理毒理资料进展整理归纳总结。2)局部用制剂应在GLP实验室，根据品种需进展刺激性、过敏性、溶血性试验。如丙酸氟替卡松鼻喷

32、剂需进展刺激性试验。(七) 申报资料的撰写、整理(稳定性试验完成后1个月)1、综述资料1)药品名称。2)证明性文件。需注意科技查新报告的委托查询，一般在稳定性试验中期委托查询。3)立题目的与依据(有国家局公布的撰写技术指导原则，可以在查询资料后即可撰写)。4)对主要研究结果的总结及评价(有国家局公布的撰写技术指导原则，可以在进入稳定性考察后撰写)。5)药品说明书、起草说明及相关参考文献(根据原研药的说明书)。6)包装、标签设计样稿。2、药学研究资料(2为715项)仿制药(六类)，必须按照国家局公布的CTD格式来撰写。其他类，推荐按CTD格式撰写。1) CTD格式申报主要研究信息汇总表2) CT

33、D格式申报资料撰写要求3、药理毒理研究资料16)药理毒理研究资料综述(根据相关技术指导原则)21)局部用制剂提交：过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮肤、黏膜、肌肉等)刺激性等特殊平安性试验资料和文献资料。4、临床试验资料28)国外相关的临床试验资料综述。29)临床试验方案及研究方案。30)临床研究者手册。31)知情同意书样稿、伦理委员会批准件。32)临床试验报告。后两项为报生产时所需资料。(八) 申报临床及申报现场核查1)将资料连同电子申报表报省局，准备现场核查。2)动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。(九) 临床研究固体口服制剂做生物等效性;溶液剂一般可免临床;局部用制剂一般需做临床试验。(十) 申报生产临床试验完成后，整理资料，申报省局。. z.