疼痛药物治疗学

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1、疼痛药物治疗学 主编 徐建国 ：于布为、杜冬萍、李伟彦、佘守章、宋文阁、张立生、编委会（以姓氏笔画为序）罗爱伦、金毅、赵国栋、祝顺美、姚尚龙、莫世湟、徐建国、蒋树德JosephChiang） 1 编写人员名单主 编 徐建国编 委（以姓氏笔画为序）于布为 上海第二医科大学附属瑞金医院马 柯 上海第二医科大学附属上海市第六人民医院王月兰 华中科技大学同济医学院附属协和医院冯智英 浙江大学附属第一医院朱 娟 南京大学医学院临床学院，南京军区总医院邬子林 广州医学院附属第一医院刘小明 上海第二医科大学附属新华医院杜冬萍 上海第二医科大学附属上海市第六人民医院李伟彦 南京军区南京总医院李晓宏 中山大学附

2、属佛山医院杨美蓉 上海第二医科大学附属上海市第六人民医院佘守章 广州医学院附属第一医院宋小星 上海第二医科大学附属瑞金医院宋文阁 山东省立医院张立生 河北医科大学附属第四医院罗爱伦 北京协和医院金 毅 南京军区南京总医院赵国栋 广东省人民医院俞 敏 南京大学医学院临床学院，南京军区总医院荘梅苓 上海复旦大学附属肿瘤医院祝顺美 浙江大学附属第一医院姚尚龙 华中科技大学同济医学院附属协和医院莫世湟Martin S. Mok 广州暨南大学麻醉科客座教授 2徐建国 南京军区南京总医院蒋树德Joseph S. Chiang 美国德州 M.D.Anderson 癌症中心谢蔚影 浙江大学附属第二医院秘书 朱

3、 娟 3 序 一 “痛”是每个人（除神智或神经系统异常者）都曾感受过，只是感受的严重度与时间的长短有所不同，是许多疾病的症状之一，是人体正常的生理性，也可以是病理性改变的表 “痛”不仅是一种感觉，且致痛的原因对人体是一种刺激，进而引发应激反应，由此而现。有系列的神经、内分泌与代谢改变。为了减轻痛对人的精神、机体的影响，医学上应用各种方法，其中去除致病的原因是主要的，最佳的有效方法。但致病的原因很多，有的可立即清除，有的需要时日，有的在现有的医疗技术条件下尚不能去除。这样解决疼痛这一症状就显得十分重要。为的是使病人得到宁静的休息，减少疼痛对机体造成的内稳态失衡。各种止痛的方法中，以药物止痛最为常

4、用，种类最多。急性疼痛可随致痛因素的去除与止痛药物的应用获得满意的效果。稍长时间的疼痛可在致痛因素得到控制机体组织修复后，而逐渐减轻、消除。唯有那些致痛因素不能被控制、被消除的慢性疼痛它不断地折磨着病者的精神，消耗着病人的机体，需要认真对待，设法解决。药物止痛虽是首选的方法，简便、有效，但每一药物都有着它的特点，适用于那类疼痛；它的效期；它对机体的损害；它的成瘾性等等都限制了使用的随意性、安全性。任何药物都有正负两方面的作用，发挥其正面效应，减少其负面作用，也就是使药物的合理性，应是使用者必须掌握的知识。 “疼痛药物治疗学”一书，对疼痛的机理、诊断、评分、各类止痛药物的特性、药代动力学、药效动

5、力学、药物基因组学以及急性疼痛与慢性疼痛的治疗原则等等都作了专章的讨论，且结合临床加以叙述。有助于读者学习止痛药物的性能、方法及注意点，进一步掌握镇痛类药物的临床应用，有效地帮助患者摆脱疼痛对精神的折磨与机体的耗损。愿此书能发挥它的作用，造福于病人。 南京军区南京总医院 中国工程院院士 二零零七年十月八日 4 序 二 回顾近二十余年我国疼痛治疗的发展，最值得欣慰的是医务界及社会公众对疼痛观念的改变。在此之前，客观上无论社会抑或医务界对疼痛治疗的认识都有所欠缺，类似“刮骨疗毒”之类的奇闻轶事有时也不适当地被社会公众甚至医护人员推崇。当然这也与当时我们镇痛手段缺乏、镇痛药物单一相关。其次，对于药物

6、滥用或成瘾性以及不良反应的担忧也被不必要地放大，极端的例子是竟有医生建议病人拒用镇痛药。 在上世纪八十年代和九十年代初，随着癌症病人三阶梯药物治疗和手术后病人自控镇痛术（PCA）在我国的引进，我国的疼痛治疗事业发生了革命性的改变。在癌痛病人可以针 PCA对性地光明正大地使用阿片类药物； 的自控性、个体性给药方式给医患双方都带来了极大的便利。随后十数年间又有不同的新型镇痛技术如雨后春笋般出现，在安全性和有效性提高的同时，极大地丰富了我们对不同类型疼痛的治疗手段。最为显著当然是镇痛药物的多样性，在传统的“老三样”吗啡、杜冷丁、芬太尼之外，有了众多新的选择。抗抑郁药、抗惊厥药、曲马多、作用于兴奋性氨

7、基酸受体的药物等以及新的剂型，新的合剂，它们的临床价值已经和正在得到广大医务人员的认可。 另一方面，把疼痛与病人整体情况结合评价治疗的价值是近十数年临床关注的问题也是我们非常乐见的观念转变。疼痛的发生本身就有不同的病因，不同的机制，对机体其他 。所谓“医者父母心”器官产生不同的影响，疼痛治疗不能局限于单纯“止痛” ，大者来说，是医德问题；小者而言，我们应该重视各个与疼痛相关的并发症的治疗。可喜的是临床近来对诸如恶心呕吐，上消化道溃疡，心肌缺血等种种不良反应关注日严、研究日深，这也是把疼痛作为整体治疗必须迈出的一步。 在欣喜的同时，我们也必须看到一些不足，首先是疼痛治疗的规范化问题。从 WHO

8、的疼痛三阶梯原则出发，慢性疼痛应遵循“123”顺序，急性疼痛则应以“321”为佳。其次，在不少疼痛门诊和疼痛治疗中心，但凡疼痛，非舞枪弄棒，非静脉、硬膜外或外周神经阻滞不可，而忽略了镇痛药物的应用，尤其是机制引导下的正确性选择药物，在药理基础上正确地使用药物或在循证医学的基础上正确地评价药物也是疼痛事业发展不可或缺的环节。 “疼痛药物治疗学”正是顺应了国内疼痛事业发展的需要，是国内首次出版的疼痛治疗药物方面的高级参考书，其内容丰富，涉及药物作用机理，药物代谢，副作用及防治，联合用药等各方面。我相信这本集国内疼痛学专家和热衷于促进我国疼痛事业发展的旅美 5华侨专家共同撰写的专著，定会为我国疼痛处

9、理事业的发展起到促进作用。 北京协和医院 罗爱伦 6 前 言 疼痛作为第五大生命体征已为人们所熟知，慢性疼痛作为一种疾病，也越来越受到全世界的高度重视。随着生活水平的提高和人们对疼痛可能造成严重躯体和生理功能障碍认识的深化，社会对疼痛的关注和投入正在与日俱增。 帮助疼痛患者摆脱疼痛的折磨，需要政策扶持，普及教育，更重要的是医务人员能规范化、有效地治疗患者。几乎 95以上的急性疼痛患者、8085的癌痛患者和 5060以上的慢性疼痛患者，通过药物治疗可以有效地控制疼痛。近年来用于治疗疼痛的药物，已突破了传统的非甾类抗炎药物non-steroidal anti-inflammatory drugs

10、NSAIDs和阿片类药物两大类型，在疼痛机制研究的牵引下，不断有所创新。面对高速发展的学科，面对庞大的患者群，国内尚缺乏一本能反应当代疼痛治疗的参考书。为了推动镇痛类药物的临床应用，促进疼痛治疗事业的发展，我们邀请了国内疼痛治疗学界著名学者编写了此书，对疼痛治疗有关药物作了全面介绍。 本书编者均是具有丰富临床专业知识、治学严谨的专家，旅美教授莫世湟及蒋树德先生的参与为本书增色不少。该书内容科学、翔实、论述严谨、结合临床。但各人写作风格不一，论述角度各异，难以避免重复和赘述，与其追求形式统一，不如任由各人自由挥洒为好。 疼痛治疗是一门急速发展的学科，各章的编写仍可能存在不足甚至不当之处，希望广大

11、读者提出建议和意见，以便不断提高本书质量，更好地为广大医务工作者和患者服务。 徐建国 2007 年 8 月 28 日 7 目 录第一章 疼痛的定义和发生机制第一节 疼痛概述第二节 急性疼痛的发生机制第三节 神经病理性疼痛的定义和病因第四节 慢性疼痛的发生机制第二章 慢性疼痛的发生机制第一节 疼痛的定义第二节 疼痛学相关的名词和术语第三节 病程发展角度的分类第四节 发病部位的角度分类第五节 病理生理学角度分类第三章 疼痛的诊断和强度评估第一节 疼痛诊断的思路和内容第二节 疼痛诊断的方法第三节 疼痛强度的评估第四章 给药途径和给药方法第一节 全身给药第二节 局部给药第三节 患者自控止痛技术，超前止

12、痛和多模式（平衡或联合）止痛第五章 阿片类镇痛药第一节 概述第二节 吗啡第三节 哌替啶第四节 美沙酮 8第五节 芬太尼及芬太尼透皮贴剂第六节 阿芬太尼第七节 瑞芬太尼第八节 舒芬太尼第九节 丁丙诺啡第十节 羟考酮及羟考酮控释片（奥施康定）第十一节 氢吗啡酮第六章 阿片受体拮抗药第七章 非甾类抗炎药第一节 概述第二节 分述第三节 非甾类抗炎药的争论和进展第八章 镇痛药物的药动学、药效动力学和药物基因组学第一节 细胞色素 P450CYP450基因多态性对镇痛药物作用的影响第二节 药物运载因子的基因多态性对药物作用的影响第三节 药物作用靶点的基因多肽性第九章 曲马多第一节 药动学特性第二节 药效动力

13、学特性第三节 急性疼痛中的治疗效应第四节 曲马多治疗慢性疼痛第五节 曲马多与对乙酰氨基酚合剂（氨酚曲马多）第十章 抗抑郁药第一节 抑郁情绪治疗目标 9第二节 常用抗抑郁药第三节 选药原则第四节 合并焦虑情绪的治疗第五节 抗抑郁药治疗神经病理性疼痛的研究进展第十一章 抗惊厥药物在疼痛治疗中的应用第一节 卡马西平第二节 奥卡西平第三节 苯妥英钠第四节 加巴喷丁第五节 普瑞巴林第六节 拉莫三嗪第七节 托吡酯第八节 氯硝西泮第九节 噻加宾第十节 丙戊酸第十一节 唑尼沙胺第十二节 左乙拉西坦第十二章 2 肾上腺素受体激动剂在疼痛治疗中的使用第一节 可乐定第二节 右旋美托咪啶第三节 替扎尼定第十三章 局部

14、麻醉药第一节 概述第二节 局麻药的药动学第三节 局麻药对中枢神经系统和心血管系统的作用第四节 局麻药的不良反应与处理 10第五节 常用的局部麻醉药第十四章 糖皮质激素第一节 糖皮质激素的临床药理第二节 糖皮质激素的构效关系第三节 糖皮质激素的药动学第四节 糖皮质激素分泌的调节第五节 糖皮质激素的不良反应第六节 停药反应第七节 糖皮质激素在疼痛治疗中的适应证和用法第八节 糖皮质激素的分类和剂型第九节 正确使用糖皮质激素，保证药物安全有效第十五章 急性疼痛的治疗原则第一节 成人术后镇痛第二节 从急性术后疼痛到慢性术后疼痛第三节 小儿疼痛及镇痛第四节 分娩镇痛第五节 腔镜检查的镇痛第十六章 神经病理

15、性疼痛的治疗原则第一节 神经病理性疼痛病因、机制第二节 慢性头面部疼痛的治疗第三节 慢性颈肩部疼痛第四节 腰背疼痛第五节 骨关节疼痛第六节 内脏痛第七节 复杂性区域疼痛综合征 11第十七章 椎管内阿片药物镇痛治疗第一节 概况第二节 椎管内阿片样药物镇痛的意义第三节 应用原理及作用机制第四节 椎管内阿片样药物镇痛临床应用第五节 不良反应及处理第六节 存在问题第十八章 癌痛的治疗第一节 三级阶梯镇痛药物治疗第二节 化疗、放疗与激素治疗第三节 癌痛的介入治疗第四节 特殊部位癌痛的处理第五节 儿童癌痛的治疗第八节 临终癌痛患者的镇痛第十九章 NMDA 受体拮抗剂第二十章 其他药物第一节 抗风湿药第二节

16、 抗偏头痛药第三节 免疫抑制药第四节 神经妥乐平第五节 中枢性抗肌痉挛药第六节 钙磷代谢调节药第七节 神经破坏药第八节 其他类药物附录一 国际疼痛研究学会（IASP）关于慢性疼痛综合征的分类 12附录二 防治术后恶心呕吐指南（中华医学会麻醉学分会疼痛治疗专业组，2007 年）附录三 糖皮质激素在慢性疼痛治疗中应用的专家意见英中文名词对照中英文名词对照 13 第一章 疼痛的定义和发生机制 第一节 疼痛概述 世界卫生组织（World Health Organization，WHO，1979 年）为疼痛所下的定义是“疼 。痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验” 对患者而言，疼痛是机

17、体面临损害或疾病的信号，是影响生活质量的重要因素。提醒患者应加以重视，及早就医，积极治疗以防机体遭受更大和更长久的损害。对医师而言，疼痛既是机体对创伤或疾病的反应，也是疾病的症状。急性疼痛起病急，严重者可伴有心率加快，呼吸急促，血压升高，出汗增多，瞳孔散大，胃肠道蠕动减慢，并可导致代谢、内分泌甚至免疫功能的改变。而慢性疼痛持续数月以上，常可降低食欲，影响睡眠，导致抑郁焦虑等生理、心理和社会功能改变。因此疼痛需要及早治疗。 ，在 2000 年和 2001 年，欧 1995 年美国疼痛学会即提出“将疼痛列为第 5 大生命体征” ，在 2000 年第 10 届国际疼洲以及亚太地区疼痛论坛上提出“消除

18、疼痛是患者的基本权利”痛学会（International Association for the Study Pain，IASP）大会上，与会专家达成基本共识，即慢性疼痛是一种疾病。 从医学伦理学和尊重患者权利的角度出发，每个医务工作者都应充分认识到患者有陈述疼痛、表达疼痛程度、得到完全镇痛、受到尊重并得到心理和精神上支持的权利和知情权。 为了正确认识疼痛，评价疼痛，在以下场合应将疼痛作为血压、呼吸、脉搏、体温相平行的第 5 大生命体征加以常规描述和定期记录：在任何可能引起痛苦的措施和治疗之后都应评价和记录疼痛程度；在实施疼痛干预措施的一定时间内评价疼痛的变化和镇痛措施的效果；在慢性疼痛的持续

19、过程中；在新的疼痛可能出现时。 疼痛可分为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛持续时间相对较短，通常指疼痛时间短于 3个月，而与疼痛强度无关。急性疼痛是疾病的症状，因而反应强烈，并可引起损伤和人们的注意，严重疼痛可伴有挣扎、对抗、瞳孔散大、出汗、气促、心率加快，并可启动内分泌和体液反应。急性疼痛可能复发，例如偏头痛，但每次复发也可认为是急性疼痛的一次发作。突发性疼痛是指由于疼痛刺激的突然增强导致的原镇痛方案的短期失效，或定义为接受慢性疼痛药物治疗的患者在镇痛水平基线上的短暂性疼痛，与活动相关或不相关，原因尚不明确，此种疼痛也是急性疼痛的一种特殊类型。慢性疼痛曾被定义为超过 6 个月或 3个月的持续疼痛

20、。慢性疼痛通常无任何可识别的原因或组织损伤的情况下持续存在，现在 14对慢性疼痛的定义更强调患者常伴有焦虑、抑郁等精神心理改变，患者的正常生理功能和生活质量严重受损。急性疼痛如果不能在初始状态下充分被控制，可能发展为慢性疼痛，这可能是由于疼痛传导路径的改变，伤害感受器发生敏化或者局部神经递质的直接上调以及脊髓神经元的可塑性改变，中枢神经系统致敏所致。也有人将急性疼痛定义为持续 1 周以内的疼痛，将 1 周至 3 个月以内疼痛定义为亚急性疼痛，疼痛持续超过 3 个月为慢性疼痛。 慢性非癌痛与慢性癌痛有一定的区别，对于癌痛患者疼痛的缓解依赖于肿瘤细胞的杀灭和疼痛传导路径的阻断，由于考虑到不少患者预

21、期生存的时间有限，对药物的长期使用可能出现的毒性顾虑较少。而对于慢性非癌痛患者，减轻疼痛和提高生活质量同样重要，这些患者通常有常人一样的预期生命，在疼痛出现前有特定的社会和工作背景，因此疼痛的缓解要求使用毒性尽量小、尽可能保存患者生活和工作质量的药物，强阿片药或侵入性方法仅用于其他方法难以缓解的疼痛。 依照疼痛的发生性质，疼痛可以分为伤害性疼痛和神经病理性疼痛。伤害性疼痛是有害刺激作用在伤害感受器而导致的疼痛，它与实际的组织损伤或潜在损伤相关。神经病理性疼痛是指中枢或外周神经长期受到损害后，原先只负责冲动传递的神经纤维或疼痛中枢产生了神经冲动所导致的疼痛。神经病理性疼痛通常定位较差，患者感觉为

22、稳定或间断性的刺痛、戳痛、撕裂痛、麻木痛或麻刺痛，痛觉高敏 ， （hyperalgesia） 痛觉异常（allodynia， ，阿片类药物对神经病理性疼痛止痛作用较弱，而三环类抗抑轻微的温柔刺激也导致疼痛）郁药、抗惊厥药和一些抗精神病药物有一定效果。疼痛还可以分为混合性疼痛，即兼备上述两种疼痛机制。伤害性疼痛还可分为躯体痛（又分为皮肤皮下浅表痛和骨关节肌肉软组织的深部痛）和内脏痛。 疼痛还可分为反射性疼痛、心源性疼痛、特发性疼痛等。 第二节 急性疼痛的发生机制 疼痛形成的神经传导基本过程可分为 4 个环节：伤害感受器的痛觉传感 ，（ transduction ） 一 级 传 入 纤 维 、 脊

23、 髓 背 角 、 脊 髓 丘 脑 束 等 上 行 束 的 痛 觉 传 递（transmission），皮层和边缘系统的痛觉整合（interpretation），下行控制和神经介质 。理论上，阻断任何环节都可使疼痛缓解。的痛觉调控（modulation） 一、疼痛传感 疼痛感受器是伤害感受器，对伤害性刺激敏感。伤害感受器是周围神经的组成部分， 15能接受、转换和传递来自皮肤、黏膜、骨骼、肌肉和内脏器官的伤害性刺激，其细胞体位于脊髓神经节中。 伤害性刺激是指刺激程度强到足以能够损害或潜在损害的刺激。 、小血管和毛细血管旁结缔组织和内脏 皮肤、躯体（肌肉、肌腱、关节、骨膜和骨骼）神经末梢是痛觉的外周

24、感受器。体表刺激通过皮肤的温度、机械感受器传递疼痛。皮肤痛感受器又分为高阈机械痛感受器和多模式痛觉感受器。前者只对伤害性机械刺激发生反应，后者对多种伤害性刺激发生反应。持续性伤害刺激可使上述两种感受器阈值降低，形成痛 。内脏伤害感受器感受空腔脏器的膨胀或缺血，躯体伤害感受器感觉过敏（hyperalgesia）受运动系统疼痛。 任何外界或体内的伤害可导致局部组织破坏，释放内源性致痛因子，如氢离子、钾离子、5-羟色胺、组胺、乙酰胆碱等，均可以刺激疼痛感受器。受损的神经纤维本身也可释放致痛因子，如 P 物质、降钙素基因相关肽和损伤细胞释放的一些酶类，在局部合成产生致痛因子，如前列腺素（主要是前列腺素 E2、D2、F2） 、缓激肽等。这些化学物质可以刺激感受器。损伤和炎症过程中形成的炎性介质，如巨噬细胞和中性粒细胞释放肿瘤坏死因 、白细胞介素-1（IL-1）子（TNF） ，肥大细胞释放 5-羟色胺等，提高对内源性致痛物质的反应强度和对外界刺激的反应程度。 二、痛觉上行传递 传导疼痛的一级传入神经轴突是有髓鞘的 A 纤维和无髓鞘的 C 纤维，其神经胞体位于脊髓背根神经节。A 纤维较粗（3 m） .