GMP认证中的一些经验分享

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1、 附件一 GMP认证中的一些经验一、文件：1、文件编写：（1）)满足规基本要求，至少应包括所必须的容。（2） 符合生产实际。2文件实际如何作的：1)现行版本文件是否在存放部门，现行版本是否得到批准。 2)具体容是否可操作，是否按文件去做了。 3)QA监控是形式还是实质。QA是文件执行中的警察。4)自检情况。 3记录 1)容项目设定要合理2)记录填写：准确(帐/物/卡相符)，与时，修改方式。4档案保存情况 1)档案要有目录。 2)收集汇总要符合文件要求二 、文件常有的错误： 1)审核和批准授权不清楚，不科学，不合情理，2)分发部门和颁发部门设定不对3)文件修订要提出先决意见。 4)撤消要有先决意

2、见。5)注意编制中对一切的理解。各级机构和人员职责要包括一切设备要包括公用工程，检验仪器 定期要有具体日期。 分项写，不要怕多。 6)新老版本交替，要有批准和回收。 7)容不具体，可操作性差，语言不落实。8)用词不规。9)格式不统一，不规。统一的文头和格式，不要缺项。 10)文件题目的准确性。建议：就用六个词：质量标准，工艺规程，验证方案，管理规程，操作规程，职责。11)表格的实用性。12)生效时间和批准日期的关系，矛盾。 13)审核人签名。三编制方法、主要容的问题：1人员和结构： 组织机构三个图，确定人员表三个表，工作标准-各级机构和人员职责，管理标准一个，培训管理规程，至少应包括1)培训计

3、划的制定：含主持，对象，容，时间，老师的聘任，考核方式。2)培训教材 3）培训和考核4）造册登记 5)培训的评价和总结 6)考核不合格人员的处理7)上岗证的发放8）如何建立培训档案。2厂房设施设计，施工，验收，维护保养，竣工。要有厂区布局区，工艺布局图，净化分布图，人/物流图，送回风分布图。仓储、质检布局图、给排水、电力、设备图纸存档。注意压差计。 3设备包括4类-公用，辅助，工艺，质检；问题包括：1）缺公用设备设施的SOP和清洁SOP。2）忽略动力部门的文件纳入文件体系。3）状态标志-设备状态-完好，检修，待修。运行状态-运行与停用。品名，规格，批号。计量状态 清洁状态-清洁/未清洁，灭菌/

4、未灭菌 4)管线标志不全。5)预确认资料不全。6)应作的监测周期不出报告。7)定期维修保养没有专人管理。 4物料 1)供应商审计，质量评价，特殊审批。购入，储存(特殊储存条件，特殊药品储存。保管，养护，发放等。2)成品合格/不合格，待验的管理。最好用拉线和换牌。 3)标签说明书的管理，文字容不同，数量不符，无销毁纪录，无指令发放。 4)货位卡登记，合箱存放，仓储五防(不许用鼠药)，零头管理。 问题： 1)供货商审计资料不全，深度不够。 2)供货的合法性，用了非规定供应商无特殊批准。 3)应特殊储存物料的储存条件。 4)不经判定就发货。(非质量退货)。5)取样件数不合要求/取样后不封存/取样证发

5、放不合理。5卫生问题 1）缺项，应有各项卫生制度，应有专人负责。 2)工服洗涤的记录不完全。3)清洁规程不具体，没有方法，不好操作。 4)洁具处理不科学，分别设规程。 5)存放和码放位置不科学，交叉污染。 6)洁具的材质，发霉。 6验证问题1)第57，58条规定不全。2)方案要科学。3)验证报告，数据的统计资料不全。评价和建议没有支持的依据。 4)对审核批准力度不够，只有签字。5)验证文件容不全。6)没有再验证的规定或没有时间规定。 7文件(前面已讲)8生产管理-1)SOP不执行，回答不一。2)裸手接触药品，百级裸手作业。3)筛网裸地放置。4)状态标志不全。5)进入洁净区人数规定不执行或无人数

6、规定。6)压差计不灵敏/不达标。7)管道漏水，厂房接缝裂。8)现场无使用文件。9)清洁方法：/清洁不彻底。10)净化区温湿度超标。 11)称量间衡器不合格。不捕尘。12)生产周期不安规定。13)批生产纪录，容和存档。 14)清场合格证不使用。9质量管理问题 1)检验标准必须是国家标准。2)玻璃仪器量具破损有碍质量。 3)仪器用完要与时清洗。 4)所有仪器要有使用保养记录 。5)毒品复称要带手套。6)关于滴定液存放，标定，发放要有记录。 7)关于菌种传代记录。8)检定菌的保存。 9)冰箱的管理，应有温度计和记录。 10)留样与留样条件。 11)天平和仪器的防震。12)阳性对照的传代。13)取样的

7、件数。14)工艺用水和洁净级别，定期，档案。 10销售 1)非质量退货的处理。2)管理规程中要有质量条款。 3)收回和退货按待判定划分(黄)。 11不良反应1)要有专机构专人负责。2)向政府报告要与时。 规定时间。12自检1)了解自检目的，有效实施。 2)不可流于形式，应有总结，整改且应有回检。二|、在认证过程中，特别要注意的问题是：（1）防止交叉污染，包括不同类别药物之间的交叉污染、人流和物流的交叉污染以与空气之间的交叉污染等。（2）缓冲室的设计是十分重要的，不同洁净区之间一定要有过渡的缓冲室，并且能真正起到缓冲的作用。（3）施工质量差造成的建筑物细部缺陷，如油漆、墙面、地板等。（4）环境的

8、清洁卫生、整洁与有关人员的卫生素质与习惯是有很大关系的（5）产品的先进先出，特别是零头的并箱处理和退货物品的再销售问题。（6）所有与生产与质量有关的文件、竣工图等文件。GMP对文件的要求：所有的行为均有SOP规；所有的行为均有记录；重要的数据要复核，并有记录；所有的记录应归档保存，以备检查和核对。（7）人流和物流，特别是不同洁净区人流和物流的分流。（8）不同洁净区之间压差显示和记录往往易忽略。（9）水池和地漏的设置与防倒流措施（防污染措施）。附件二 某公司顾问审查过程纪要1、Q7A已成为欧洲法定的GMP法规；Q7A可以促进专业技术的完善，企业应有完善的QA体制，能体现出QA在整个控制过程中的重

9、要作用；2、QA和QC的关系：QA相当于药政部门，QC相当于药检所，QC的职责很明确，即保证取样、检验、报告的准确性；3、质量体系的组成应涉与四个方面的问题：机构（包括职责、权限）、工艺（写入DMF的工艺，保证按写入的工艺进行生产）、文件体系（划分单元组织编写，根据职责写文件）、资源。仓库的检查：1、物料入库的程序：根据入库单检查数量、品名，检查物料供应商的正确性（库管员根据QA部盖章批准供应商的清单），检查外观，办理入库手续。2、仓库的温湿度可进行验证，根据春夏秋冬的温度进行回顾性的统计，有全年温湿度分布的曲线，标明最高温湿度和最低温湿度的天数。3、不合格物料的管理程序，QA部要有批准不合格

10、物料使用的程序。4、货位架上物料不是同一种物料总是放在一个地方，要进行物料垫板的清洁（规定多长时间进行清理），对于木制垫板应该作防虫处理，最好用塑料垫板，物料表面的清洁应在入库的程序中加以规定。5、物料的储存周期应有规定。6、固体物料的取样应有取样间，取样间应有排风的设施，库管员在办理入库时应规定搬运工随机取样，置于取样间，便于QC取样人员取样，建立取样间取样SOP，规定如何清场；取样工具应该放在现场。7、灭蝇灯的开启时间应确定，包括夜间的规定。8、标签：标签检验后，在货位卡应该剔除这几；QA对每批标签应进行留样。9、包材的塑料袋的取样件数可用一个包装替代，取样要在超净工作台上进行，包材少一个

11、药用包材生产厂的资质证明。10、货位卡和状态标示最好不要分开，应为一个为好。11、液体物料的批号编制与测试：对进厂槽车进行取样测试并进行批号编制，打至罐后，整个混合样品的批号可按照最新的槽车批号进行编制；混合样品打至车间后，由车间根据需要测试部分或全部项目。12、在危险品库等禁止进入的岗位，应帖控制人员进入的警示语。13、液体物料的打料管口应用干净的塑料袋扎口。14、成品标签上的批号、效期等信息应为绿色。15、QA放行章应该作改进，QA放行章上应该包括物料名称、批号以与放行时间等容。16、对于粮食制品等大宗物料的放行，在货位卡上附上一个放行单，标明放行物料的名称、批号、复验期与件数。对于放行还

12、应该写一个SOP：对于类似10-20t的物料，QA按照发放次数的1.1-1.2倍发放放行单；库管工、保管员每发一次料，放一个放行单，同时库管工在QA的放行单上签上发放的件数。17、防虫防鼠记录、温湿度记录以与灭蝇灯开启时间应合在一个记录中并挂在温湿度仪旁，不要总是放在办公室里。18、应该有一个文件规定每天开排风扇多长时间。19、取样证上的打印需有备案。20、对于化学试剂入库应进行外观检查（名称、数量），基于对物料的定义看是否需要进行测试。21、COA应附在货位卡上。22、对于类似于标签库等受限地方在进入前应该先登记。23、包材间设置的待检区过小，待检区与合格区可以在同一地方，待验合格后换成合格

13、标识，文件应该加以规定。24、秤、地磅等的使用应该有SOP规定，在使用前应该首先调零并检查其是否在有效期。25、对于桶装有机溶媒，应该斜放，其上方应该有喷淋降温设施。26、储罐上应该有名称、批号与物料走向等标识。27、成品仓库：应该安装空调确保成品在适宜的温度条件下贮藏。退货区面积太小-成品库中不应该设立退货区。质监中心、分析中心：1、试剂的有效期可规定从开瓶日期后23年。2、测量无菌用吸管灭菌后应规定效期：非无菌原料药微生物限度为24h，无菌原料药为72h。3、灭菌柜应进行热分布试验、挑战性试验（嗜热牙孢杆菌）、热穿透试验。4、微生物测定应测三个稀释倍数的试验。5、检定菌的来源备案，传代五代

14、后废弃。6、HPLC系统性试验进行后，应进行标准品、样品双份双针（有必要吗？）。7、HPLC仪器的校验在每年进行一次省级的检测，每36个月校验一次。8、试验室的记录应有页码。9、关于标准品：购买标准品的*或其复印件应妥善保存；每次使用应该有记录；对于配制的溶液应指定效期并定期进行标定；应该按照药典规定条件进行储存；其效期的规定就是在新的标准品出现后，旧的标准品必须在一年用完，工作标准品需要在6个月时进行一次标定，在SOP文件中应该明确规定。10、标准品的使用记录要细，写明每一次的称样量。11、没有QA对QC的审查记录。12、COA应有制造商名称、地址、的信息，结论栏一项可不做结论，只在总结论中

15、注明不合格并表明不合格的项目。13、进洁净室之前应有镜子，在墙上应该悬挂更衣程序（图文并茂）。14、取完样品后放置的地点，测定完样品后放置的地点，留样的程序均应非常明确。15、对于储藏标准品的冰箱，应安装双向报警装置，其校验可用几支温度计测热分布。16、分析中心使用外置砝码校验天平，在SOP没有规定。18、QA对QC批检验记录进行审核时应对每一页记录进行编码，记录的归档应该有归档目录、归档时间。文件 1、QA职责2、产品年度质量审核 “4.2.1产品质量稳定性试验的总结”、“ 4.2.2分析方法变更的总结”、“ 4.2.3原料药关键项目测试结果、OOS分析的总结”、“ 4.2.4、因质量问题引

16、起顾客投诉、退回与召回药品情况总结”、“ 4.2.5不合格产品总结”、“ 4.2.6工艺变更总结”、“ 4.2.7生产过程偏差与违规行为情况总结”、“ 4.2.8关键工艺控制总结”中的“总结”应改为“审核”。对于不合格品应该有产生的原因、解决的措施、实施的效果以与修改SOP等项目。3、偏差调查偏差分为一般偏差和关键偏差，这两者均属于不可接受偏差。偏差一旦发生后，当事人应该与时向主管报告，主管向所在品种QA报告，QA应该签字。偏差调查完后，QA人员应该对员工进行培训。（对于生产过程中某一参数，设定的上下限为x1,x2，其中值为x0,根据对生产数据的分析，得到该参数的实际围为x=x03，对于偏离x

17、03而尚未达到工艺参数上下限x1,x2的偏差是可以接受的，无需调查，但必须警示。）舍里乐一车间提供的偏差实例是染菌。车间没有单独的染菌处理SOP, 染菌分析中没有对所染菌进行致病菌还是非致病菌的鉴定方法（这在欧盟检查是不允许的）。可用试剂盒（有）或图片对所染菌进行鉴定。4、变更管理对关键变更没有定义，场地的变更、工艺参数的变更、包材的变更没有定义为关键变更，所有关键变更均应征得客户的同意后再做变更；标签的变更、不影响产品稳定性的外包材变更应定义为一般变更。5、供应商质量审核 应该在程序文件中规定多长时间对供应商审计一次。供应商审计应该有年度目录。6、物料平衡和收率是不同的概念，应在工艺规程中定

18、义物料平衡的概念。物料平衡是解决差错问题，而收率是经济问题；7、关于返工处理应在工艺规程和操作法明确规定，如果没有“重新加工”，则应该在工艺规程和DMF资料中加以明确说明；8、母液套用应规定母液套用的指标，符合母液套用的接受值，母液可以套用，当母液套用时达不到规定时可以加入新鲜溶媒达到其接受值后使用；9、缺少QA对批生产记录、包装记录和批检验记录的审核记录；10、提炼用溶媒的批号没有写入批生产记录；11、QA应批准成品的请验、入库；12、发酵配方无QA人员签字确认；13、中间体的质量标准应由QA时行颁布；14、一级种子罐虽有清洗规程但无单独的清洗记录。15、厂房由谁管理、设备由谁管理没有明确的

19、规定；16、所有批号系统的管理应由QA部下文统一；17、偏差调查采取的措施之一就是进行培训，这一点非常重要，是检查重点；18、验证管理程序 缺乏工艺、分析方法和设备三个方面的验证管理规程。实施验证未制定验证主计划。1、 组织构架问题：a. 明确产品出口的持有人是谁，目前来看比较乱；b. 文件系统的管理不一致，例如：生产批号的编制A车间与B车间的不一致；一样生产工序的SOP应该是基本一样的，只是工艺条件不一样；2、 建议明确组织机构，并有组织机构的管理程序。3、 明确声明企业符合Q7A：国外无300000级洁净区，应按照100000级（D级）进行改造5、 文件：a. 文件的命名，应统一到SOP上

20、去；b. 文件的划分，应按Q7A的十八章划分为九个系统：人员与机构：人力资源部或公司办公室管理，制订职责、权限；设备与厂房：设备部门管理，制订设备的采购、确认、维护保养规定；物料管理：由物资部门管理，制订采购、验收、储存、使用、发放、请验等规定；卫生：制订包括人员卫生、设备卫生、容器卫生、管道卫生、生产场地卫生、洁具的卫生的规定，应包括清洁对象、清洁频率（生产完成后、设备检修后、超出有效期后、更换生产品种时）、所用清洁剂、消毒剂的使用、清洁的方法、洁具的清洁；验证管理：应建立验证的组织机构，由QA部总牵头，分为三个方面：工艺与清洁验证由生产部门负责，检验方法验由QC负责，设备设施验证由设备管理

21、部门负责。写四个方面的规程，一个是验证的总文件，另外由三个部门分别写负责方面验证的管理；文件管理的文件：文件应包括SOP、验证方案与报告、记录、工艺规程。对于生产的文件应为记录依据SOP，SOP依据工艺规程；质量管理：质量管理包括QA和QC，审查质量管理文件是比较全面的，应增加一个批号的管理程序，对所有的物料的批号做出统一规定；生产管理：设备操作应写入岗位操作规程，SOP一定要放在生产现场，卫生规程一定要放在岗位，设备的维护保养规程应放在岗位；销售管理：重新帖签的规定应制订，对所有的采购商都应注明符合Q7A的要求，要求其在提供的标签上注明生产商与地址。附件三 GMP硬件准备中常见难题失误与应对

22、建议硬件准备中常见难题失误与应对建议 （一）在硬件准备的过程中未经科学规划和论证，整改或新建工程仓促上马，具体表现为 1.在GMP整改的整体规划方面 未能根据企业目前的产品构和未来的主要发展方向来取舍整改的剂型； 未能事先根据企业未来的发展战略（股改、上市和资本运营）规划好整改的投资规模、设计产能和分期建设的阶段划分； 并未根据企业当前所具备的资金基础和人员基础来进行整改； 没有一个合理的时间安排。一种是没有倒计时的工作进度，工程随意拖期；另一种是以行政命令来确定时间表，违背科学地赶时间，最终难以保证质量。 应对建议：认真、科学地做好前期规划，并安排多重论证 2.在处理与医药专业的配合上 的设

23、计按工程的总投资一定的比例收费，与企业的利益有冲突； 专业的数量有限。但目前时间紧、任务多，难以保证设计质量； 医药专业是解决工程问题的专家，不是药品生产工艺的专家，不可能帮助生产企业在投资硬件整改的过程中同时改进生产工艺、降低成本； 许多企业认为一旦与专业签定了设计委托合同后，就可大撒把，对过于迷信，对设计方案连起码的论证都不进行，就着急马上安排按图施工，工程完工后或试生产后才发现许多完全可以在事前规避的失误。 应对建议：生产企业应以自己为主解决工艺改进、设备选型和投资规模，一次规划，分步实施。 3.净化施工单位的选择 药厂的净化施工质量是非常重要的，一定要选择有经验的专业净化施工单位，不能

24、选择一般的室装修公司（那怕曾装修过五星级酒店）； 净化工程最好由一家施工单位总承包，该单位可再次分包，但总体协调和质量责任都非常明确。切记将围护结构（地面、墙体等）、净化系统（空调、制冷、送风管道等）、工艺设施（水、电、汽等）分别与多家签定施工合同，由于多家施工单位都会站在各自的立场上，在施工过程中难以相互配合，特别是一旦出现了质量问题，大家相互推诿，不利于问题的解决。 应对建议：对净化施工单位事前考察（样板、基地和技术人员），通过招标确定合同，过程控制和验收。 4.厂区总体布局 建厂选址时应考虑周边环境对洁净厂房污染小，同时药厂也应对周边的污染较小； 尽量选择在已初步具备一定条件的国家级（至

25、少省市级）开发区设厂； 厂区生产区、生活区和管理区要分开；人流门、物流门与厂区的道路设计要合理；锅炉房、动物房、原料库、成品与包材库、危险品库、垃圾站、动力站、污水处理站等设施的选址要遵照相关规定； 有机地、整体地、有计划地安排一期、二期和三期用地。 应对建议：在签定土地使用协议时，一同将各项保证措施（最好由开发区统一供汽、污水处理）和优惠政策等条件写入合同。一次完成整个厂区的发展规划，分步实施。 5.车间工艺布局 设计车间工艺布局的基本出发点是依据主要产品的生产批件来保证合理的生产工艺流程； 要根据工艺、设备和产量等因素设计每一功能间的布局； 不同洁净环境的有效隔离与保障，合理的人流、物流，

26、产尘间的除尘设施和门的开闭方向、安全门的设置等等非常简单的问题； 生产的设计应提前考虑企业的未来发展，车间可预留一定的空间。 应对建议：精心设计，反复论证。应在施工前邀请专家审核，否则认证前还将修改，不但浪费资金，而且耽误时间 6.设备选型、安装验收与试生产： 目前制药机械的发展速度很快，价格性能比也是越来越好； 关键设备的选用，可能要涉与生产工艺的改变； 设计时一定要进行整条生产线所有设备的产能平衡计算，不应出现瓶颈问题； 在选定的设备时，不能单一地考虑价格，还要考虑安装与维修服务等，技术资料和验证报告一定要由制造商提供，不能再选用国家计委已明文淘汰的设备产品； 目前名牌设备普遍供不应求，药

27、厂应提前定货。 应对建议：多考察（制造厂、使用单位）；没有把握的情况下更应慎重，签定合同前安排必要的试验；随机必须提供GMP设备验证报告。 7.关于检验室与检验设备 质量部办公场所也存在着合理布局的问题，如留样观察室、标准室、精密仪器室等有一定的温、湿度控制要求，微生物限度检定室要有净化要求。一些药厂对质量部的重视程度不够，与新建的整体环境不匹配； 试验与检测设备的选购原则应参考国家批准的产品的质量标准，即要符合实际工作的需要，又不应投资过大（因为目前主要设备一般都选择进口），造成浪费。 应对建议：一定要重视质量部的工作环境和相应设备、仪器，应以生产批件中的质量标准为基本依据。 8.其它 对用

28、于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等的适用围和精密度检验，应按生产和质量检验的要求定期进行效验和标定，此项工作应提前与当地技术监督部门协调； 在净化车间，应更换原有不符合GMP认证要求的工、器具等，添加必要的不锈钢地架等； 企业被众多的专家和顾问意见搞得不知所措。一种情况是，不同专家和顾问得意见相左；另一种情况是，部分专家和顾问的意见背后有私心或一定的经济目的。 应对建议：要虚心听取不同专家和顾问的意见，但采取行动时要慎重。附件四 GMP检查有关情况汇总第一方面：现场检查第一站：*车间1.工作鞋更换；人流通道的污染取和非污染区的划线管理。2.万级和百级服理衣的交叉污染控制；百级工作服单独标志

29、。3.乳胶手套、鞋套应按照工作服统一进行。（密闭单独包装）4.同样型号的编号管理且显著识别。（如：灭菌柜和消毒液桶）5.流动设备（指运送车）应执行单独“标示”管理和密封改进。6.回风滤网的管理和清洁落实到位。7.管路和墙体密封；回风栏与墙体密封。8.不得用容量瓶存备试剂溶液，且溶液保存条件应符合。9.百级无菌药液回收工艺的补充验证，降低质量风险。10.无菌过滤器安装（非无菌间的层流保护），减少质量隐患。11.气泡点试验的记录规化。（列出：厂家的具体产品信息）12.无菌管路贯穿无菌区和非菌区的密封和交叉污染问题；该管路的清洗和消毒处理。13.百级区域生产用具和检验用具过多。14.轧盖间的除尘措施

30、和减少污染。15.百级消毒液存放不当，应按照无菌用具执行管理。16.百级空调箱的送回风的温湿度表与实际温湿度有差异。17.各仪器的温度巡检仪没有检准；电子温湿度表没有校正。18.冻干机的清洁规定和培训。19.压缩空气的滤器的气泡点检查缺少。第二站：三车间1.百级鞋的程序没有明确或有交叉污染；手套管理一样问题。2.百级的装量和澄明度检查的记录存在二次记录。3.冻干机的无菌化没有严格执行蒸汽灭菌管理。4.精滤间（无菌）的阳角密封加强。5.回收和清洗贯穿管LU一样问题。6.配料间的除尘措施和负压保护。7.活性炭烘箱的设置和污染。8.缓冲液的标示名称缺少、存放用具不当；有霉斑污染。9.洗瓶岗位的压力低

31、于标准没有处理措施（培训和责任心）10.消毒液应参照药液严格执行物料管理。11.辅助房间严格执行标志管理12.化验室固定区域。13.缺少待灭菌区标示。14.电子天平配制标准砝码。15.配料间与精滤间缺少压差表。第三站：制水间纯化水的酸碱度检查标准不当。呼吸器的滤芯管理和气泡点测定。各回水的水质的检查工作加强。第四站：原料仓库1.仓库休息日的温湿度记录监控和处理缺少。2.楼上仓库缺少温湿度记录措施。3.仓库的风机的线路裸装问题。4.铝塑盖货位卡与领料单登记数量不符；领料登记与领料单不一一对应。5.丁基胶塞领料登记与领料单不一一对应。6.零头管理（和分装）缺少在质量管理人员监督。7.焦亚硫酸钠没有

32、执行先进先出原则。8.活性炭最小包装过大，易污染变质。9.取样车用于分装缺少使用记录。10.取样间最外间回风口安装滤网。11.危险品的酒精缺少标签。12.包扎用具使用不恰当。第四站：成品仓库1.部分退库处理不当。2.成品退库零头管理不符合实际工作状况。3.在产品的拼箱合格证管理不当（一个批号一个箱一）。4.新产品的说明。第五站：质检部1.毒素灵敏度检查应更严格化。2.培养基粉和部分试剂应按照标准保存条件执行。3.电子天平不得放硅胶，减少静电干扰。4.气相的氢气罐的防暴措施：将室外机移走。5.紫外分光的维护和清洁加强。6.所有强检后的公司自检对比处理。7.微生物检测室压差不符合。8.无菌检查用超

33、净台没有密封其无菌保护有隐患。9.房间没有状态标示。10.使用检测仪器的维护和稳定等容应如实记录。11.缺少一个备用工作站，防止数据丢失。12.缺少使用物料的信息登记备于追踪管理。第二方面：软件检查1.年度GMP验证计划制定不符合规定，没有形成纲领文件，2.各验证工作缺少联系和逻辑关系；没有转化为SOP和工艺规程。3.补充无菌管路的清洗、灭菌验证部分容。4.补充冻干机的前箱的最冷点的测定。5.补充扎盖的挑战性验证。6.过滤系统的验证按照规补充相关容。7.制定和进行公用设施验证容。8.缺少脱炭工艺验证容。9.验证记录和数据汇总不规或过于检查；缺少必要的检查记录。10.批生产记录补充：剩余补退库批

34、准单；超出补计划外领用单；补充冻干指令；补充无菌药液放行指令单；补充物料平衡率（与收得率区分）。11.工艺规程的人员定岗应落实到具体人员并补充物料平衡容。12.冻干机清洗等文件制定不严密，应重新修订；按照实际情况制定。13.冻干终点的压塞工序缺少SOP文件。14.公司设备管理薄弱。15.培训工作没有落到实处。16.加强冻干和灌装等核心岗位的培训。17.非药用辅料的安全性评价进行。*加强无菌意识；加强验证严谨观念；加强人员培训；加强基础管理；加强物料规管理。附件五 GMP认证中常见问题 一 、从检查的角度看文件 1文件编写 1)满足规基本要求，至少应包括所必须的容。 2)符合生产实际。 2文件实

35、际如何作的 1)现行版本文件是否在存放部门，现行版本是否得到批准。 2)具体容是否可操作，是否按文件去做了。 3)QA监控是形式还是实质。QA是文件执行中的警察。 4)自检情况。 3记录 1)容项目设定要合理 2)记录填写：准确(帐/物/卡相符)，与时，修改方式。 4档案保存情况 1)档案要有目录。 2)收集汇总要符合文件要求 二 、文件常有的错误 1)审核和批准授权不清楚，不科学，不合情理 2)分发部门和颁发部门设定不对 3)文件修订要提出先决意见。 4)撤消要有先决意见。 5)注意编制中对一切的理解。 各级机构和人员职责要包括一切 设备要包括公用工程，检验仪器 定期要有具体日期。 分项写，

36、不要怕多。 6)新老版本交替，要有批准和回收。 7)容不具体，可操作性差，语言不落实。 8)用词不规。 9)格式不统一，不规。统一的文头和格式，不要缺项。 10)文件题目的准确性。 建议：就用六个词：质量标准，工艺规程，验证方案，管理规程，操作规程，职责。 11)表格的实用性。 12)生效时间和批准日期的关系，矛盾。 13)审核人签名。 三编制方法、主要容的问题 1 人员和结构： 组织机构三个图，确定人员表三个表，工作标准-各级机构和人员职责，管理标准一个，培训管理规程，至少应包括 1)培训计划的制定：含主持，对象，容，时间，老师的聘任，考核方式。 2)培训教材 3)培训和考核 4)造册登记

37、5)培训的评价和总结 6)考核不合格人员的处理 7)上岗证的发放 8)如何建立培训档案。 2厂房设施 设计，施工，验收，维护保养，竣工。 要有厂区布局区，工艺布局图，净化分布图，人/物流图，送回风分布图，仓储/质检布局图,给排水,电力,设备图纸存档。注意压差计。 3设备 包括4类-公用，辅助，工艺，质检；问题包括： 1)缺公用设备设施的SOP和清洁SOP。 2)忽略动力部门的文件纳入文件体系。 3)状态标志-设备状态-完好，检修，待修。 运行状态-运行与停用。，品名，规格，批号。计量状态清洁状态-清洁/未清洁，灭菌/未灭菌 4)管线标志不全。 5)预确认资料不全。 6)应作的监测周期不出报告。

38、 7)定期维修保养没有专人管理。 4物料 1)供应商审计，质量评价，特殊审批。 购入，储存(特殊储存条件，特殊药品储存。)保管，养护，发放等。 2)成品合格/不合格，待验的管理。最好用拉线和换牌。 3)标签说明书的管理，文字容不同，数量不符，无销毁纪录，无指令发放。 4)货位卡登记，合箱存放，仓储五防(不许用鼠药)，零头管理。 问题： 1)供货商审计资料不全，深度不够。 2)供货的合法性，用了非规定供应商无特殊批准。 3)应特殊储存物料的储存条件。 4)不经判定就发货。(非质量退货)。 5)取样件数不合要求/取样后不封存/取样证发放不合理。 5卫生问题 1)缺项，应有各项卫生制度，应有专人负责

39、。 2)工服洗涤的记录不完全。 3)清洁规程不具体，没有方法，不好操作。 4)洁具处理不科学，分别设规程。 5)存放和码放位置不科学，交叉污染。 6)洁具的材质，发霉。 6验证问题 1)第57，58条规定不全。 2)方案要科学。 3)验证报告，数据的统计资料不全。 评价和建议没有支持的依据。 4)对审核批准力度不够，只有签字。 5)验证文件容不全。 6)没有再验证的规定或没有时间规定。 7文件(前面已讲) 8生产管理-扣分较多的地方 1)SOP不执行回答不一。 2)裸手接触药品，百级裸手作业。 3)筛网裸地放置。 4)状态标志不全。 5)进入洁净区人数规定不执行或无人数规定。 6)压差计不灵敏

40、/不达标。 7)管道漏水，厂房接缝裂。 8)现场无使用文件。 9)清洁方法/清洁不彻底。 10)净化区温湿度超标。 11)称量间衡器不合格。不捕尘。 12)生产周期不安规定。 13)批生产纪录，容和存档。 14)清场合格证不使用。 9质量管理问题 1)检验标准必须是国家标准。 2)玻璃仪器量具破损有碍质量。 3)仪器用完要与时清洗。 4)所有仪器要有使用保养记录 。 5)毒品复称要带手套。 6)关于滴定液存放，标定，发放要有记录。 7)关于菌种传代记录。 8)检定菌的保存。 9)冰箱的管理，应有温度计和记录。 10)留样与留样条件。 11)天平和仪器的防震。 12)阳性对照的传代。 13)取样

41、的件数。 14)工艺用水和洁净级别，定期，档案。 10销售 1)非质量退货的处理。 2)管理规程中要有质量条款。 3)收回和退货按待判定划分(黄)。 11不良反应 1)要有专机构专人负责。 2)向政府报告要与时。规定时间。 12自检 1)了解自检目的，有效实施。 2)不可流于形式，应有总结，整改且应有回检。附件六 GMP易出现的问题1、从事药品质量检验人员培训效果不佳。（0604）2、洁净区尘埃粒子原始数据记录未归档。（1502）3、总混室、整粒室除尘设备、未安装压差计；颗粒分装室无除尘设施，并利用回风，易造成交叉污染。（2401）4、生产设备日常保养无记录。（3701）5、文件制定不规，可操

42、作性差。如：物料复验期制定不合理；菌种传代规程可操纵性差。（6501）6、批包装记录容不完整，无标签、小盒样本。（7201）一 、从检查的角度看文件1文件编写 (1)满足规基本要求，至少应包括所必须的容。 (2)符合生产实际。 2文件实际如何作的 (1)现行版本文件是否在存放部门，现行版本是否得到批准。 (2)具体容是否可操作，是否按文件去做了。 (3)QA监控是形式还是实质。QA是文件执行中的警察。 (4)自检情况。 3记录 (1)容项目设定要合理 (2)记录填写：准确(帐/物/卡相符)，与时，修改方式。 4档案保存情况 (1)档案要有目录。 (2)收集汇总要符合文件要求 二 、文件常有的错

43、误(1)审核和批准授权不清楚，不科学，不合情理 (2)分发部门和颁发部门设定不对 (3)文件修订要提出先决意见。 (4)撤消要有先决意见。 (5)注意编制中对一切的理解。 各级机构和人员职责要包括一切 设备要包括公用工程，检验仪器 定期要有具体日期。 分项写，不要怕多。 (6)新老版本交替，要有批准和回收。 (7)容不具体，可操作性差，语言不落实。 (8)用词不规。 (9)格式不统一，不规。统一的文头和格式，不要缺项。 (10)文件题目的准确性。 建议：就用六个词：质量标准，工艺规程，验证方案，管理规程，操作规程，职责。 (11)表格的实用性。 (12)生效时间和批准日期的关系，矛盾。 (13

44、)审核人签名。 三编制方法、主要容的问题1 人员和结构：组织机构三个图，确定人员表三个表，工作标准-各级机构和人员职责，管理标准一个，培训管理规程，至少应包括 (1)培训计划的制定：含主持，对象，容，时间，老师的聘任，考核方式。 (2)培训教材 (3)培训和考核 (4)造册登记 (5)培训的评价和总结 (6)考核不合格人员的处理 (7)上岗证的发放 (8)如何建立培训档案。 2厂房设施设计，施工，验收，维护保养，竣工。 要有厂区布局区，工艺布局图，净化分布图，人/物流图，送回风分布图，仓储/质检布局图,给排水,电力,设备图纸存档。注意压差计。 3设备包括4类-公用，辅助，工艺，质检；问题包括：

45、 (1)缺公用设备设施的SOP和清洁SOP。 (2)忽略动力部门的文件纳入文件体系。 (3)状态标志-设备状态-完好，检修，待修。 运行状态-运行与停用。，品名，规格，批号。 计量状态 清洁状态-清洁/未清洁，灭菌/未灭菌 (4)管线标志不全。 (5)预确认资料不全。 (6)应作的监测周期不出报告。 (7)定期维修保养没有专人管理。 4物料 (1)供应商审计，质量评价，特殊审批。购入，储存(特殊储存条件，特 殊药品储存。)保管，养护，发放等。 (2)成品合格/不合格，待验的管理。最好用拉线和换牌。 (3)标签说明书的管理，文字容不同，数量不符，无销毁纪录，无指令发放。 (4)货位卡登记，合箱存

46、放，仓储五防(不许用鼠药)，零头管理。 问题： (1)供货商审计资料不全，深度不够。 (2)供货的合法性，用了非规定供应商无特殊批准。 (3)应特殊储存物料的储存条件。 (4)不经判定就发货。(非质量退货)。 (5)取样件数不合要求/取样后不封存/取样证发放不合理。 5卫生问题 (1)缺项，应有各项卫生制度，应有专人负责。 (2)工服洗涤的记录不完全。 (3)清洁规程不具体，没有方法，不好操作。 (4)洁具处理不科学，分别设规程。 (5)存放和码放位置不科学，交叉污染。 (6)洁具的材质，发霉。 6验证问题 (1)第57，58条规定不全。 (2)方案要科学。 (3)验证报告，数据的统计资料不全

47、。 评价和建议没有支持的依据。 (4)对审核批准力度不够，只有签字。 (5)验证文件容不全。 (6)没有再验证的规定或没有时间规定。 8生产管理-扣分较多的地方 (1)SOP不执行回答不一。 (2)裸手接触药品，百级裸手作业。 (3)筛网裸地放置。 (4)状态标志不全。 (5)进入洁净区人数规定不执行或无人数规定。 (6)压差计不灵敏/不达标。 (7)管道漏水，厂房接缝裂。 (8)现场无使用文件。 (9)清洁方法/清洁不彻底。 (10)净化区温湿度超标。 (11)称量间衡器不合格。不捕尘。 (12)生产周期不按规定。 (13)批生产纪录，容和存档。 (14)清场合格证不使用。 9质量管理问题

48、(1)检验标准必须是国家标准。 (2)玻璃仪器量具破损有碍质量。 (3)仪器用完要与时清洗。 (4)所有仪器要有使用保养记录 。 (5)毒品复称要带手套。 (6)关于滴定液存放，标定，发放要有记录。 (7)关于菌种传代记录。 (8)检定菌的保存。 (9)冰箱的管理，应有温度计和记录。 (10)留样与留样条件。 (11)天平和仪器的防震。 (12)阳性对照的传代。 (13)取样的件数。 (14)工艺用水和洁净级别，定期，档案。 10销售 (1)非质量退货的处理。 (2)管理规程中要有质量条款。 (3)收回和退货按待判定划分(黄)。 11不良反应 (1)要有专机构专人负责。 (2)向政府报告要与时

49、。规定时间。 12自检 (1)了解自检目的，有效实施。 (2)不可流于形式，应有总结，整改且应有回检。附件七 省GMP认证现场检查情况分析自从2003年月份省级GMP认证开展至2005年5月30日,省药品认证中心共组织了122个检查组对218家企业共计422条制剂生产线、334个原料药品种进行了GMP认证现场检查。其中43家,7家,26家,40家,9家,8家,31家,32家,8家,11家,3家。认证企业涉与已有剂型通过认证的企业、首次申请认证的企业和期满后复认证企业；大部分企业是多剂型、多品种认证，小部分企业是单剂型或单品种认证；还有一部分企业是在原已认证的生产车间增加新剂型或新品种。现将认证

50、中发现的主要问题分析如下:一、现场检查缺陷项目统计情况统计218次现场检查的企业情况，其中一次性通过企业210家，一次通过率96%；限期整改企业7家；现场重新核实企业1家。合计发现缺陷项目2716项，平均每家12.5条缺陷项目。统计缺陷项目出现频率25次以上的项目如下：表一、缺陷项目出现的频次统计表（共218个企业）检查条款 条款容出现频次 占检查企业的比率（%）6001 验证文件容是否完整 177 81.26501 文件制定是否符合规定 173 79.47503 质管部对实验室的管理职责 158 72.50701 生产人员的规培训和考核 146 676801 批生产记录的填写与复核 91 4

51、1.77601 供应商的审查与评估 82 37.62601 仓储条件与取样是否符合要求 66 30.38401 自检记录是否符合规定 60 27.53801 物料的管理制度 60 27.53701 生产和检验设备记录与管理 56 25.73501 生产和检验设备校验的相关问题 55 25.21602 压差装置的安装与读数是否符合规定 54 24.87502 质管部的取样和留样职责 53 24.37510 稳定性考察 45 20.61504 空气净化系统的维护保养与记录 42 19.37009 操作间与容器是否有状态标志 38 17.46701 物料平衡是否符合要求 37 175203 洁净工作

52、服的清洗 37 174902 设备清洗 37 174903 容器清洗 36 16.51001 厂房是否有防虫与其他动物措施 36 16.53601 生产设备是否有明显的状态标志 33 15.13401 纯化水是否有防污染措施 33 15.18301 企业是否按书面规程定期自检 30 13.87301 生产完成后是否清场并完整记录 30 13.80801 生产环境是否整洁无污染与布局合理 30 13.87403 是否适应要求的检验场所、仪器和设备 26 11.91103 洁净区清洁工具使用与存放是否合理 26 11.90604 药品检验人员是否经相应培训 26 11.92701 称量室或备料室是

53、否符合要求 25 11.51801 洁净室水池与地漏的设置是否合理 25 11.5二、列为整改企业进行现场复查的严重缺陷出现情况1、激素类药品与其它药品共用空气净化系统未进行有效验证。2、工艺验证未按制剂剂型和原料药品种进行完整的验证，工艺重大变更后未做重新验证。3、个别产品未做成品全检就出厂。4、药品说明书未经批准就任意更改。5、精神药品未按规定验收、储存、保管。6、个别企业人员素质差，GMP意识差，质量管理系统未完全建立，管理较混乱。三、高频一般缺陷项目情况分析以下是高频出现的缺陷项目，一定程度上反映了企业普遍存在的一些主要问题：（一）验证文件的完整性6001项是出现频次最高的缺陷项目。8

54、1.2%的企业有这项缺陷。这说明验证是企业最大的一个薄弱环节。验证是一项系统工程，需要各部门的专家通力合作才能完成。从检查员的缺陷项目记录表所反映的事例分析，目前企业验证存在的主要问题如下：1、无专职验证机构，组织管理不到位，日常的验证管理工作无专人负责；2、无验证主计划，验证管理缺少系统性和计划性；3、验证文件不完整：验证文件无系统的编号，追溯性差；验证方案、记录和报告没有作为一个整体进行归档；原始记录和原始资料未以文件形式归档；验证数据没有进行汇总评介；无偏差漏项记录与调查；无再验证的规定；无验证相关人员的培训记录。4、验证容不够完整：如空气净化系统验证无企业详细的环境监控记录，没有确定合

55、适的警戒限和行动限，无详细的空调系统PID图；高效过滤器没有检漏,初中效过滤器的初阻尼未确认;工艺用水系统验证无材质报告，无系统PID图和取样点图；无贮槽、分配管道的清洗消毒验证，对各功能段的性能确认不完整；生产工艺改变时未与时进行评价和再验证，中药制剂对前处理与提取工序未做验证，原料药未对所有认证品种做验证；设备清洗验证未对所有品种进行分析评价，新增品种未做验证和评价，残留量标准确定不合理，检测方法的选择不合理，检测方法未经验证，回收率试验未做。（二）文件的可操作性6501项出现频次达173次，79.4%的企业有这项缺陷。文件的质量反映一个企业的管理水平，目前国企业的GMP水平尚在一个初级阶

56、段，因此文件方面的缺陷较多。从检查员的缺陷项目记录表所反映的事例分析，目前企业存在的主要问题如下：文件可操作性较差，流程描述与实际不符，缺乏异常情况下处理流程。文件制定前没有事先充分征求管理人员和使用者意见。文件发放控制体系不严密，随意变更，未定期进行文件修订，文档管理混乱，缺乏有效的培训，文件管理未纳入自检主要容。（三）质量部对实验室的管理7503项出现频次达158次，72.5%的企业有这项缺陷。QC实验室管理是认证企业的一个主要薄弱环节，从检查员的缺陷项目记录表所反映的事例分析，目前企业存在的主要问题如下：1、产品的控质量标准问题未在关键项目、易降解的项目的指标上与国家标准拉开适当的差距（

57、含量、有关物质、溶出度、熔点、水分等）。国家标准是最低标准，是药品在整个有效期所必须符合的标准。而控质量标准是针对近期刚生产的产品的，所以为了确保产品在整个有效期符合国家标准，控质量标准应高于国家标准。国家标准未能控制的项目（如在生产工艺中所用的一、二类有机溶剂），在控标准中未给予增定。已颁布的国家标准往往是在数家上报的各自的试行标准的基础上综合制定的标准，由于不同的厂家的产品工艺不同，各自使用的有机溶剂不同，故在国家标准中往往无法统一残留有机溶剂的测定种类，而暂不定入。但若在工艺中使用到一、二类有机溶剂，则必须在控标准中给予控制。2、检验的原始记录问题检验记录中缺重要的实验仪器、环境、相关试

58、剂等条件。如缺仪器名称和编号、仪器的主要参数，对照品的批号、含量和来源，滴定液的名称和浓度与校正值；实验时间、温湿度等。缺重要的原始图谱和仪器打印的原始数据。记录不规，数据不原始。如缺应有的恒重数据、空白数据；关键数据的涂改未盖校正章；记录照抄标准，实验操作和实验的现象未进行记录描述等。计算公式和实验数据的处理有误。如未进行校正值的校正、稀释倍数未带入公式；对两分平行操作的数据取其平均值进行计算，忽略了平行误差；数据的修约不符合规定等。3、实验室设备、仪器、试液、标准滴定液、对照品、毒剧品、菌种、培养基的管理问题个别企业所用的仪器设备与主要产品检验测试工作不匹配。如：药品的定量测定中称取样品量

59、小于30mg时，未使用十万分之一的天平；HPLC的测定方法中要控制柱温的无柱温箱；在400nm波长前测定吸收值或200nm400nm波长处扫描测定样品，缺紫外可见光分光光度计；HPLC检验中用到示差、荧光检测法时缺相应的检测器；采用氧瓶燃烧法时缺正规的石英-铂金丝氧瓶燃烧瓶；检测灼炽残渣时缺铂金坩埚。必须进行自校的仪器未进行自校测试。如紫外分光光度法的吸收度的准确度的校正、溶出仪水酸校正片的校验、p计标准缓冲液的校对。未能理解设备、仪器的计量校验的用途和目的。进行仪器分析测定时，未进行校正值的校正，如熔点测定时未将测定结果进行对所用的温度计校正值的校正。试液标签不规。如按药典配制的试液，名称未

60、采用药典所规定的名称；溶液剂与固体剂名称混乱；溶液剂不按药典配制时未能在名称上标明浓度；试液标签上的名称与瓶的溶液不符。装试液的容器不符合规定。如碱性溶液未放置于聚氟乙烯的瓶，或壁涂蜡使用橡皮塞的玻瓶；避光保存的试液应置于棕色瓶或外部包黑纸的玻瓶；不能用塑料瓶装用有机试剂配制的溶液等。试液容器的密封性差如使用广口瓶、不密封的非磨口塞瓶等。按药典的要求需临用新配制的试液未与时配制。临用新配是指当天使用当天配制。临用新配的常用试液有：二氨基奈试液、甲醛硫酸试液、亚铁氰化钾试液、亚硫酸氢钠试液、亚硫酸钠试液、亚硝基铁氰化钠试液、品红亚硫酸试液、铁氰化钾试液、氢氧化钡试液、氟化钠试液、酒石酸氢钠试液、硫化钠试液、硫酸亚铁试液、氯试液、碘化钾试液、溴化氰试液、氯化亚锡试液、碱性三硝基苯酚试液、鞣酸试液、淀粉试液。试液的配制有误。如氢氧化钠试液系列均未用煮沸后冷却的蒸馏水配制，醇制氢氧化钾试液未用无醛醇配制，配制高氯酸标准滴定液未使用药典规定的无水乙酸。试剂、试液的储藏条件不当。如检查重金属的硫代乙酰胺试液未置于冰箱中保存；溴液未水封液面；强酸、强氧化液体试剂无合适的防护、保护措施，如放置在有沙土保护、可相应固定的器具，并置于试剂架底层。标化用基准试剂的处理不当。如标化前未进行干燥恒重；或干燥恒重的方法有误。如硫酸、盐酸的标准滴定液使用的无水碳酸钠，药典规定在干燥恒