免疫耐受与免疫调节

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1、第十一讲第十一讲免疫耐受与免疫调节免疫耐受与免疫调节第一节第一节 免疫耐受免疫耐受 (immune tolerance)一一 免疫耐受的概述免疫耐受的概述二二 免疫耐受形成和维持的因素免疫耐受形成和维持的因素三三 免疫耐受的机制免疫耐受的机制四四 免疫耐受与临床医学免疫耐受与临床医学一、一、 免疫耐受概述免疫耐受概述n免疫耐受免疫耐受：是指免疫活性细胞接触抗原性物质是指免疫活性细胞接触抗原性物质时所表现的对该抗原的时所表现的对该抗原的特异性免疫无应答状态特异性免疫无应答状态。即抗原不能有效激活即抗原不能有效激活T、B淋巴细胞，完成免疫淋巴细胞，完成免疫应答，产生免疫效应。应答，产生免疫效应。负

2、免疫应答负免疫应答n免疫特异性、记忆性、可转移性和不可遗传性免疫特异性、记忆性、可转移性和不可遗传性n先天免疫耐受和后天免疫耐受先天免疫耐受和后天免疫耐受1945年，年，Owen免疫耐受的研究简史免疫耐受的研究简史先天免疫耐受先天免疫耐受Medawar胚胎诱导耐受实验胚胎诱导耐受实验(1953年年)免疫原免疫原耐受原耐受原免疫原免疫原耐受原耐受原免疫反应免疫反应 +4-6周周4-6周周7-14天天7-14天天免疫正应答免疫正应答免疫负应答免疫负应答免疫正应答和免疫耐受的异同免疫正应答和免疫耐受的异同 免疫正应答免疫正应答 免疫耐受免疫耐受抗原刺激抗原刺激 需要需要 需要需要潜伏期潜伏期 有有

3、有有抗原特异性抗原特异性 + + +免疫记忆免疫记忆 + + + + 免疫反应免疫反应 强强 无或弱无或弱效效 应应 排斥异己排斥异己 保护自身保护自身 二二 免疫耐受形成和维持的因素免疫耐受形成和维持的因素一、抗原方面1. 抗原的结构和性质抗原的结构和性质耐受原：小分子、可溶性、耐受原：小分子、可溶性、单体（不易被吞噬提呈激活单体（不易被吞噬提呈激活APC，不能激活淋巴细胞），不能激活淋巴细胞）免疫原：大分子、颗粒性、聚合体免疫原：大分子、颗粒性、聚合体2. 抗原剂量抗原剂量高剂量高剂量 T、B细胞耐受（高带耐受）细胞耐受（高带耐受）低剂量低剂量 T细胞耐受（低带耐受）细胞耐受（低带耐受）T

4、细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长（数月时间长（数月数年）数年）B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，B细细胞耐受持续时间短（数周胞耐受持续时间短（数周）T T细胞耐受和细胞耐受和B B细胞耐受细胞耐受3. 抗原免疫途径抗原免疫途径静脉注射静脉注射/口服口服腹腔注射腹腔注射皮下皮下/肌内注射肌内注射4. 其他因素其他因素抗原的持续存在抗原的持续存在用佐剂，刺激辅助性用佐剂，刺激辅助性T细胞，促进引起免疫应答细胞，促进引起免疫应答，单独抗原刺激易导致免疫耐受。，单独抗原刺激易导致免疫耐受。二、机体方面* *

5、免疫系统的成熟程度（年龄）免疫系统的成熟程度（年龄） 胚胎期胚胎期 新生期新生期 成年期成年期* * 动物的种属和品系（遗传）动物的种属和品系（遗传） 大鼠、小鼠大鼠、小鼠 兔、有蹄类、灵长类兔、有蹄类、灵长类* * 机体生理状态机体生理状态 用用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。* * 中枢免疫耐受中枢免疫耐受 胚胎期免疫系统未成熟的胚胎期免疫系统未成熟的T、B细细胞在胞在中枢免疫器官接触中枢免疫器官接触自身自身抗原抗原所形成所形成的免疫耐受。的免疫耐受。* * 外周免疫

6、耐受外周免疫耐受 成熟的成熟的T、B细胞细胞在外周淋巴器官接在外周淋巴器官接触抗原触抗原所形成的免疫耐受。所形成的免疫耐受。三三 免疫耐受的机制免疫耐受的机制一、一、T细胞免疫耐受细胞免疫耐受（一）中（一）中 枢枢 耐耐 受受（二）外（二）外 周周 耐耐 受受（一）（一）T T细胞中枢耐受细胞中枢耐受（二）（二）T T细胞外周免疫耐受机制细胞外周免疫耐受机制* *克隆清除克隆清除* *克隆无能克隆无能*免疫忽视免疫忽视* *调节性调节性T T细胞的作用细胞的作用1、克隆清除克隆清除 Clonal deletion:Activation-induced cell death(AICD)2、克隆无

7、能克隆无能 clonal anergy3、免疫忽视免疫忽视 (Immunological ignorance)自身反应性自身反应性T细胞克隆的细胞克隆的TCR对组织特异性对组织特异性自身抗原的亲和力低自身抗原的亲和力低, , 或这类自身抗原位于免疫或这类自身抗原位于免疫隔离部位或浓度很低隔离部位或浓度很低, , 经经APC提呈提呈, ,不足以活化相不足以活化相应的初始应的初始T T细胞细胞, ,这种自身应答这种自身应答T细胞克隆与相应细胞克隆与相应组织特异组织特异性性抗原抗原并存并存, ,在正常情况下在正常情况下, ,不引起自身不引起自身免疫病的发生免疫病的发生, ,称为免疫忽视。称为免疫忽视

8、。 4、调节性、调节性T 细胞的作用细胞的作用细胞因子在抑制细胞免疫应答中的作用细胞因子在抑制细胞免疫应答中的作用二、二、B细胞免疫耐受细胞免疫耐受（一）中（一）中 枢枢 耐耐 受受（二）外（二）外 周周 耐耐 受受（一）中枢免疫耐受（一）中枢免疫耐受1、克隆清除机制、克隆清除机制（阴性选择）（阴性选择） 自身反应性自身反应性B细胞细胞在骨髓发育过程中，在骨髓发育过程中，其其BCR与微环境基质与微环境基质细胞表面表达的多价自身抗原细胞表面表达的多价自身抗原结合结合，使，使SmIg发生交联，导致发生交联，导致未成熟未成熟B细胞凋亡细胞凋亡。2、B细胞克隆无能细胞克隆无能骨髓中未成熟细胞骨髓中未成

9、熟细胞之之BCR与可溶性自身与可溶性自身抗原的抗原的亲和力低亲和力低，不，不足以引起克隆清除，足以引起克隆清除，而转变为而转变为“无能无能”细细胞，不表达胞，不表达SmIgMSmIgM，虽能，虽能表达正常水平表达正常水平SmIgDSmIgD，但，但由于存在信号传导障碍，由于存在信号传导障碍，也不能诱导也不能诱导B B细胞激活。细胞激活。（二）外周免疫耐受（二）外周免疫耐受n1、未进入淋巴滤泡而凋亡、未进入淋巴滤泡而凋亡n2、缺少刺激信号而凋亡、缺少刺激信号而凋亡n3、AICD致致B细胞凋亡细胞凋亡n4、成熟、成熟B细胞处于无能状态细胞处于无能状态1、未进入淋巴滤泡而凋亡、未进入淋巴滤泡而凋亡n

10、Cyster等提出等提出B细胞竞争进入淋巴滤泡的概细胞竞争进入淋巴滤泡的概念：只有进入淋巴滤泡的念：只有进入淋巴滤泡的B细胞才能继续分细胞才能继续分化成抗体生成细胞和记忆性细胞。当化成抗体生成细胞和记忆性细胞。当B细胞细胞在外周淋巴器官与自身抗原相遇时，失去在外周淋巴器官与自身抗原相遇时，失去进入淋巴滤泡的能力，而不能产生针对自进入淋巴滤泡的能力，而不能产生针对自身抗原的抗体。未进入的身抗原的抗体。未进入的B细胞只能在胸腺细胞只能在胸腺依赖区停留依赖区停留1-3天，然后死亡。天，然后死亡。2、缺少刺激信号而凋亡、缺少刺激信号而凋亡n无能无能B细胞在缺少细胞因子（如细胞在缺少细胞因子（如IL-2

11、、4）或或CD4+T细胞提供的细胞提供的CD40L协同刺激信协同刺激信号时，则发生号时，则发生凋凋亡。亡。3、AICD致致B细胞凋亡细胞凋亡n活化的活化的CD4+T细胞能表达细胞能表达FasL，与，与B细胞上的细胞上的Fas分子结合，启动了分子结合，启动了B细胞细胞凋亡信号凋亡信号.4、成熟、成熟B细胞处于无能状态细胞处于无能状态n成熟成熟B细胞与大量可溶性自身抗原接触后，细胞与大量可溶性自身抗原接触后，可导致可导致SmIgM表达的下调，成为表达的下调，成为“无无能能”B细胞。细胞。n“无无能能”B细胞对抗原抗原受体信号的细胞对抗原抗原受体信号的传递能力显著下降。传递能力显著下降。* * 诱导

12、口服耐受：调节性诱导口服耐受：调节性T T细胞产生细胞产生* * 阻断免疫应答诱导免疫耐受：双信号阻断免疫应答诱导免疫耐受：双信号阻断，抗细胞因子抗体阻断，抗细胞因子抗体* * 移植骨髓及胸腺移植骨髓及胸腺,建立或恢复免疫耐受建立或恢复免疫耐受四四 免疫耐受与临床医学免疫耐受与临床医学( (一一) )建立免疫耐受：建立免疫耐受：超敏反应性疾病，自身超敏反应性疾病，自身免疫病，移植排斥反应免疫病，移植排斥反应* * 诱导调节性诱导调节性T T细胞细胞* * 耐受性耐受性DCDC：MHC IIMHC II类分子和协同刺激分类分子和协同刺激分子表达缺陷子表达缺陷* * 基因改造基因改造* * 主动免

13、疫激发和增强免疫应答主动免疫激发和增强免疫应答* * 细胞因子的合理使用细胞因子的合理使用( (二二) )打破免疫耐受：打破免疫耐受：感染性疾病和肿瘤感染性疾病和肿瘤第二节第二节 免免 疫疫 调调 节节 （immune regulation）免疫调节包括正负反馈两个方面，是由免疫调节包括正负反馈两个方面，是由多因子参与的十分复杂的免疫生物学过多因子参与的十分复杂的免疫生物学过程，任何一个环节的不正常均可引起全程，任何一个环节的不正常均可引起全身或局部免疫应答的异常，最终导致超身或局部免疫应答的异常，最终导致超敏反应、自身免疫病、肿瘤等疾病。敏反应、自身免疫病、肿瘤等疾病。n分子分子水平：抗原、

14、抗体、水平：抗原、抗体、ICIC激活或抑激活或抑 制性受体制性受体n细胞细胞水平：水平： APCAPC细胞、细胞、 T/BT/B细胞、细胞、NKNK细胞细胞n独特型网络独特型网络：独特型和抗独特型：独特型和抗独特型n整体整体水平：神经水平：神经- -内分泌内分泌- -免疫系统免疫系统n群体群体水平：水平： TCR/BCRTCR/BCR多样性、多样性、MHCMHC多态性多态性不同水平的免疫调节不同水平的免疫调节抗原的分解、中和及清除抗原的分解、中和及清除 ，引起抗原浓度，引起抗原浓度的减少或消失，相应免疫应答的总体幅度的减少或消失，相应免疫应答的总体幅度逐渐下降。逐渐下降。 抗原特性决定的免疫调

15、节抗原特性决定的免疫调节: : 抗原竞争：抗原竞争：结构相似的抗原之间相互干扰结构相似的抗原之间相互干扰特异性抗体应答的现象。竞争特异性抗体应答的现象。竞争APC一、抗原的调节作用一、抗原的调节作用一一 分子水平的免疫调节分子水平的免疫调节二、抗二、抗 体体 的的 调调 节节 作作 用用负调：负调：抑制免疫应答，其机制：抑制免疫应答，其机制：n抗体增加，清除抗原加速，抗原浓度降低抗体增加，清除抗原加速，抗原浓度降低n抗原的封闭：抗体与抗原的封闭：抗体与BCRBCR竞争抗原表位竞争抗原表位n抗独特型抗体的产生：抗独特型抗体的产生：BCR-Ab-FcRIIb，受受体交联体交联 可溶性抗体可通过结合

16、抗原表位而封闭抗原可溶性抗体可通过结合抗原表位而封闭抗原, ,阻止阻止BCRBCR对抗原的识别和结合，抑制体液免疫应答对抗原的识别和结合，抑制体液免疫应答 抗原封闭 受体交联 独特型（独特型（idiotype,Ididiotype,Id）为为BCRBCR、TCRTCR或或IgIg分子分子V V区所含的具有免疫原性区所含的具有免疫原性的决定基，可诱导机体产生相应的抗的决定基，可诱导机体产生相应的抗独特型抗体（独特型抗体（anti-idiotype Abanti-idiotype Ab） n抗独特型抗体：抗独特型抗体：机体针对抗体的独特型产生机体针对抗体的独特型产生抗体称为抗独特型抗体（抗体称为抗

17、独特型抗体（anti-idiotype, anti-idiotype, AId)AId)。独特型主要覆盖抗体的抗原结合部位。独特型主要覆盖抗体的抗原结合部位（CDRCDR），另一些分布于接近这一抗原结合部），另一些分布于接近这一抗原结合部位的位的V V区骨架区。抗独特型抗体有两种：针对区骨架区。抗独特型抗体有两种：针对骨架区骨架区型和针对型和针对CDRCDR的的型。型。独特型和抗独特型抗体独特型和抗独特型抗体(抗体模型抗体模型)抗原内影像抗原内影像(internal image)(internal image)Ab2b b因其抗原因其抗原结合部位与抗结合部位与抗原表位相似，原表位相似，并能与抗

18、原竞并能与抗原竞争性地和争性地和AbAb结合，故又称结合，故又称为为抗原内影像抗原内影像. .Ab2b b* * 抗抗BCRBCR独特型抗独特型抗体体 介导介导BCRBCR与与B B细胞细胞FcRFcR交联交联 产生抑制性信号产生抑制性信号 抑制抑制B B细胞分化和抗体分泌细胞分化和抗体分泌 独特型和抗独特型网络独特型和抗独特型网络免疫应答逐渐减弱免疫应答逐渐减弱独特型与抗独特型的免疫调节独特型与抗独特型的免疫调节n正调正调: 内影像组的独特型可模拟抗原内影像组的独特型可模拟抗原, 增强和放增强和放大免疫应答。可用于作疫苗。大免疫应答。可用于作疫苗。n负调：负调： 独特型与抗独特型网络主要起负

19、调作用，独特型与抗独特型网络主要起负调作用，减弱或去除体内原有的减弱或去除体内原有的Ab1对抗原的特异性对抗原的特异性应答，使免疫应答及时终止，并参与免疫耐应答，使免疫应答及时终止，并参与免疫耐受的形成和维持。受的形成和维持。 抗独特型抗体：抗独特型抗体：BCR-Ab-FcRIIb三、抗原抗体复合物的调节作用三、抗原抗体复合物的调节作用n在免疫应答早期，抗原量大，产生的在免疫应答早期，抗原量大，产生的主要抗体为主要抗体为IgMIgM，其可通过活化补体形，其可通过活化补体形成成C3dC3d而增强免疫应答；而增强免疫应答；n在免疫应答晚期，抗原被清除而减少，在免疫应答晚期，抗原被清除而减少，产生的

20、主要抗体为产生的主要抗体为IgG,IgG,且抗体量增加，且抗体量增加，可通过抗体封闭和受体交联作用而抑可通过抗体封闭和受体交联作用而抑制免疫应答。制免疫应答。正调节正调节 作作 用用IC C3d AgB细胞辅助受体细胞辅助受体负负 调调 节节 作作 用：受体交联用：受体交联正、负正、负 调调 节节 作作 用用四、激活性受体和抑制性受体四、激活性受体和抑制性受体n某些免疫细胞膜表面表达激活性受体和抑制某些免疫细胞膜表面表达激活性受体和抑制性受体性受体n激活性受体的胞内段含有免疫受体酪氨酸活化基序激活性受体的胞内段含有免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosinebased

21、 activation motif，ITAM）,能启动免疫细胞的活化。能启动免疫细胞的活化。n抑制性受体的胞内段含有免疫受体酪氨酸抑制基序抑制性受体的胞内段含有免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosinebased inhibitory motif，ITIM）,能抑制免疫细胞的活化。能抑制免疫细胞的活化。免疫细胞的激活性和抑制性受体免疫细胞的激活性和抑制性受体免疫细胞免疫细胞激活性受体激活性受体抑制性受体抑制性受体T细胞细胞TCRCTLA-4B细胞细胞BCRFcRII-BNK细胞细胞KARKIR肥大细胞肥大细胞FcRIFcRII-B1. 正调节：正调节：n抗原提呈：抗

22、原提呈：MHCn提供共刺激分子提供共刺激分子n分泌细胞因子促进淋巴细胞活化增殖分化分泌细胞因子促进淋巴细胞活化增殖分化2. 负调节：负调节：n抑制性巨噬细胞释放某些因子抑制免疫应答抑制性巨噬细胞释放某些因子抑制免疫应答n不能有效表达共刺激分子的不能有效表达共刺激分子的APC诱导诱导T细胞耐受细胞耐受一一、APC细胞的免疫调节作用细胞的免疫调节作用二二细胞水平的调节作用细胞水平的调节作用T T细胞可发挥正、负调节：细胞可发挥正、负调节：特定特定T T细胞细胞亚群（如亚群（如CD4CD4+ +/CD8/CD8+ +细胞，细胞，Th1/Th2Th1/Th2细细胞等）在不同情况下（病理生理状况胞等）在

23、不同情况下（病理生理状况和微环境如细胞因子、膜分子表达、和微环境如细胞因子、膜分子表达、靶细胞类型等），发挥正、负免疫调靶细胞类型等），发挥正、负免疫调节作用。节作用。 二二、T T细胞的免疫调节作用细胞的免疫调节作用* * Th1 Th1和和Th2Th2互为抑制细互为抑制细胞，从而调节机体的细胞，从而调节机体的细胞免疫和体液免疫应答胞免疫和体液免疫应答. .Th1与与Th2细胞的相互抑制作用细胞的相互抑制作用三三、B细胞的免疫调节作用细胞的免疫调节作用 （1）正调节：）正调节：n抗原提呈抗原提呈n分泌细胞因子活化分泌细胞因子活化T细胞，促进细胞，促进B细胞发育细胞发育n分泌抗体分泌抗体: 促

24、进调理促进调理 （2）负调节：）负调节：n 分泌分泌IgG, 形成形成IC: BCR与与Fcg gRII交联交联四四、NK细胞的调节作用细胞的调节作用（1）正调节：）正调节：n可释放细胞因子可释放细胞因子(IL-2(IL-2、IFN-IFN-g g）而增强）而增强T T细胞功细胞功能；能；（2）负调节：）负调节：n可显著抑制可显著抑制B B细胞分化及产生抗体；细胞分化及产生抗体；n某些某些NK细胞株可杀伤细胞株可杀伤LPSLPS激活的激活的B B细胞。细胞。三三 系统间及遗传的调节系统间及遗传的调节1.神经、内分泌系统对免疫系统的调节：神经、内分泌系统对免疫系统的调节：2.免疫系统对神经、内分

25、泌系统的影响：免疫系统对神经、内分泌系统的影响：一神经、内分泌系统与免疫系统一神经、内分泌系统与免疫系统的相互调节的相互调节1.神经、内分泌系统对免疫系统的调节：神经、内分泌系统对免疫系统的调节：免疫细胞上有多种神经递质和激素分子免疫细胞上有多种神经递质和激素分子的受体的受体n肾上腺皮质激素可抑制免疫应答肾上腺皮质激素可抑制免疫应答n生长激素、甲状腺素可增强免疫应答生长激素、甲状腺素可增强免疫应答2.免疫系统对神经、内分泌系统的影响：免疫系统对神经、内分泌系统的影响：免疫细胞合成神经递质，内分泌激素和各种细免疫细胞合成神经递质，内分泌激素和各种细胞因子。胞因子。n免疫细胞分泌的免疫细胞分泌的I

26、L-2抑制抑制Ach释放；释放；TNF-a a促促进星形胶质细胞表达脑啡肽进星形胶质细胞表达脑啡肽；n淋巴细胞产生淋巴细胞产生ACTH促进糖皮质激素的释放。促进糖皮质激素的释放。神经神经- -内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和激内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和激素调节免疫系统功能；免疫系统则通过分泌多种细胞素调节免疫系统功能；免疫系统则通过分泌多种细胞因子，反馈信息，调节神经因子，反馈信息，调节神经- -内分泌系统。内分泌系统。 二、遗传对二、遗传对免疫应答的调节免疫应答的调节 1.1. 抗原受体库多样性与免疫调节抗原受体库多样性与免疫调节 BCRBCR、TCRTCR的多样性形成容量

27、极大的受体库和克的多样性形成容量极大的受体库和克隆储备，以针对外界各种抗原免疫应答的特异性；隆储备，以针对外界各种抗原免疫应答的特异性；而且使不同种群或群体对不同抗原的应答及强度而且使不同种群或群体对不同抗原的应答及强度各异，是群体水平免疫调节的遗传学机制。各异，是群体水平免疫调节的遗传学机制。 2.2.MHCMHC多态性的免疫调控作用多态性的免疫调控作用 MHCMHC决定个体对某种抗原是否产生应答及应答决定个体对某种抗原是否产生应答及应答的强弱；其多态性向整个群体提供结合任何抗原的强弱；其多态性向整个群体提供结合任何抗原的能力，以保护群体和物种抵抗任何病原感染而的能力，以保护群体和物种抵抗任何病原感染而生存。生存。 下一讲超敏反应个人观点供参考，欢迎讨论