纳催离降压治疗地位和意义

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1、新一代噻嗪类利尿剂纳催离缓释片降压治疗的地位和意义降压治疗的地位和意义内 容 噻嗪类利尿剂的降压机制 噻嗪类利尿剂的循证医学证据 所有的噻嗪类利尿剂都一样吗？ 新一代噻嗪类利尿剂纳催离缓释片 趋利避害，如何避免不良反应利尿剂药物的发展过程Spironlactone 1959Furosemide 1964Indapamide 1974Metoprolol 1974决定噻嗪类利尿剂降压治疗地位的因素决定噻嗪类利尿剂降压治疗地位的因素l 高血压的病理生理特点高血压的病理生理特点l 循证医学证据循证医学证据 l 不良反应的应对和治疗持续性不良反应的应对和治疗持续性高血压的发病机制l神经神经- -内分泌

2、系统调节紊乱（神经学说）内分泌系统调节紊乱（神经学说） 交感神经系统活性亢进交感神经系统活性亢进 肾素肾素血管紧张素血管紧张素醛固酮系统醛固酮系统(AAS)(AAS)激活激活l肾性水钠潴留（肾源学说）肾性水钠潴留（肾源学说）l胰岛素抵抗（内分泌学说）胰岛素抵抗（内分泌学说）l细胞膜离子转运异常细胞膜离子转运异常高血压的肾源学说高血压的肾源学说(increased retention of sodium) 肾潴钠倾向增加导致血压升高肾潴钠倾向增加导致血压升高n由于大量肾单位丧失排水、排钠能力，导致钠、水潴留，由于大量肾单位丧失排水、排钠能力，导致钠、水潴留，血容量增加和心输出量增大，产生高血压血

3、容量增加和心输出量增大，产生高血压n使组织过渡灌注，全身阻力小动脉收缩使组织过渡灌注，全身阻力小动脉收缩肾减压物质生成减少导致血压升高肾减压物质生成减少导致血压升高当肾髓质破坏或间质细胞产生减压物质减少时，当肾髓质破坏或间质细胞产生减压物质减少时，RAS系系统与减压物质失去平衡，即可引起血压升高统与减压物质失去平衡，即可引起血压升高Links between dietary salt intake and blood pressureIf kidney function is impaired交感神经系统肾素-血管紧张素系统盐敏感，容量负荷增加 患者 1 患者 2 患者 3利尿剂作用机制不可替

4、代性 高血压发病机制异质性与多样性人群人群例数例数检出例数检出例数%成人成人青少年青少年高血压高血压正常血压正常血压高血压高血压正常血压正常血压34120028983149552595320.558.728.734.1家族史阳性家族史阳性1466544.5盐敏感者在我国人群中的分布2009年5月19日 Salt and High Blood Pressure： Two Silent Killers Hemodynamic and Physiological Effects after Hemodynamic and Physiological Effects after Initiation

5、and Cessation of Diuretic TherapyInitiation and Cessation of Diuretic TherapyN Engl J Med 361;22 nejm.org november 26, 2009对于大多数噻嗪类利尿剂而言，起效发生在服药大约23小时后，过6小时就几乎没有促尿钠排泄作用了噻嗪类利尿剂的降压机制l缩减容量缩减容量l减低血管收缩反应性减低血管收缩反应性l下调下调ATAT1 1受体受体l血管平滑肌细胞钾通道部分开放血管平滑肌细胞钾通道部分开放ALLHAT：降压疗效ALLHAT Collaborative Research Group.

6、 JAMA. 2002;288:2981-2997.1501451401351300123456随访时间（年）赖诺普利 氨氯地平氯噻酮第5年与氯噻酮相比血压差异：+2 mmHg P0.001+0.8 mmHg P=0.03平均收缩压 mmHg对噻嗪类有优先反应的高血压 低肾素性高血压 盐敏感性高血压 老年人高血压 黑人高血压 肥胖人群的高血压（存在高心输出量特征）（存在高心输出量特征）N Engl J Med 2009;361:2153-64内 容 噻嗪类利尿剂的降压机制 噻嗪类利尿剂的循证医学证据 所有的噻嗪类利尿剂都一样吗？ 新一代噻嗪类利尿剂纳催离缓释片 趋利避害，如何避免不良反应噻嗪类

7、利尿剂降压治疗的循证医学证据 SHEPSHEP CAPPPCAPPP NORDILNORDIL STOP-2STOP-2 INSIGHTINSIGHT ALLHATALLHAT ADVANCEADVANCE HYVETHYVETALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.ALLHATALLHAT：氯噻酮预防冠心病事件与：氯噻酮预防冠心病事件与ACEI及及CCB相似相似事件发生时间（年）0201684123456氯噻酮氨氯地平赖诺普利712累积事件率（%）氨氯地平vs 氯噻酮：RR 0.98，P=0.65赖诺普利vs

8、 氯噻酮：RR 0.99，P=0.81ALLHAT：氯噻酮预防心衰、卒中疗效更优：氯噻酮预防心衰、卒中疗效更优6年事件发生率（%）氨氯地平vs 氯噻酮：RR 1.38 P0.001赖诺普利vs 氯噻酮：RR 1.19 P0.001氨氯地平vs 氯噻酮：RR 0.93 P=0.28赖诺普利vs 氯噻酮：RR 1.15 P=0.02氯噻酮氨氯地平赖诺普利ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.ALLHAT网络荟萃分析：ACEI冠心病终点优于ARB0.81.01.11.21.31.41.5安慰剂安慰剂ARB受体阻滞剂

9、受体阻滞剂CCB利尿剂利尿剂ACEI1.18(1.06-1.32)1.11(0.94-1.32)1.03(0.92-1.15)1.00(0.89-1.11)对照对照0.92(0.81-1.05)危险比危险比0.9William Elliott. ASH 2009, San Francisco.95%置信区间置信区间Curb JD et al. JAMA. 1996;276:1886-1892.5年累积所有心血管事件发生率(%)非糖尿病糖尿病05101520253035氯噻酮治疗组安慰剂对照组RR 0.66(0.55 -0.79)RR 0.66 (0.46 -0.94)SHEP：再次证明，氯噻酮

10、能显著减少：再次证明，氯噻酮能显著减少糖尿病糖尿病患者患者心血管事件心血管事件 纳催离显著降低2型糖尿病患者 多项心血管预后ADVANCE Collaborative Group. Lancet. 2007; 370: 829-840. 全球最大规模的糖尿病降压研究，选择的是有噻嗪类利尿剂的复方制剂ADA：糖尿病伴高血压治疗建议n糖尿病伴高血压药物治疗方案必须包括糖尿病伴高血压药物治疗方案必须包括ACEI或或ARB， 如果一种不能耐受，则用另一种替代如果一种不能耐受，则用另一种替代 若需进一步控制血压可加用利尿剂：若需进一步控制血压可加用利尿剂： eGFR 30 ml/min /1.73 m2

11、时，时，加用噻嗪类利尿剂加用噻嗪类利尿剂 eGFR30 ml/min/1.73 m2 时，时，加用袢利尿剂加用袢利尿剂 (C)n为降压达标，常需要多个药物为降压达标，常需要多个药物(2个个) 进行治疗进行治疗(B)Diabetes Care. 2009, 32; Supp 1: S1-S61HYVET：纳催离缓释片显著改善老年高血压患者的预后 HYVET Collaborative Group. N Engl J Med. 2008; 358: 1887-1898.唯一来自老老年高血压的大规模临床试验，选择的是以噻嗪类利尿剂为基础的治疗方案！纳催离能显著改善卒中后患者的预后 PROGRESS

12、Collaborative Group. Lancet. 2001; 358: 1033-1041. 纳催离是仅有的两类能够预防再卒中的抗高血压药物之一纳催离纳催离缓释片心脑血管保护缓释片心脑血管保护循证证据高度一致循证证据高度一致平均年龄平均年龄83岁岁平均年龄平均年龄66岁岁平均年龄平均年龄64岁岁HYVET Collaborative Group. N Engl J Med. 2008; 358: 1887-1898. 2. ADVANCE Collaborative Group. Lancet. 2007; 370: 829-840. 3. PROGRESS Collaborative

13、 Group. Lancet. 2001; 358: 1033-1041.P0.05Vs对照组P0.05Vs对照组对照组P0.05Vs对照组对照组全因死亡全因死亡全因死亡全因死亡致死性和致死性和非致死性卒中非致死性卒中28%14%21%有脑血管病史的患者N=6.1052型糖尿病患者N=11.140老老年高血压患者N=3.845JNC 7利尿剂强制性适应症：心衰、冠心病高危因素、糖尿病、预防卒中复发Chobanian AV, et al. Hypertension 2003; 42(6): 1206-52.2009 日本高血压学会指南联合治疗应包括小剂量利尿剂Ogihara T, et al.

14、Hypertens Res 2009; 32(1): 3-107.血压达标通常需要2种或3种药物联合治疗，而这种联合方案应包括小剂量利尿剂JSH 2009JSH 2009推荐的联合方案：推荐的联合方案：利尿剂利尿剂+ARB+ARB利尿剂利尿剂+ACEI+ACEI利尿剂利尿剂+CCB+CCB临床医生为何不愿 在初始治疗中使用利尿剂?l尽管噻嗪类有长期的、得到公认的疗效记录，但其在高血尽管噻嗪类有长期的、得到公认的疗效记录，但其在高血压治疗中的作用仍不断引发争论压治疗中的作用仍不断引发争论l在美国适合接受噻嗪类治疗的病人，仅有略多于三分之一在美国适合接受噻嗪类治疗的病人，仅有略多于三分之一者接受了

15、治疗者接受了治疗l使用率低的原因可能包括：使用率低的原因可能包括： 缺乏利尿剂的企业推广以及较新药物的大量销售缺乏利尿剂的企业推广以及较新药物的大量销售 宣传宣传ACEIACEI和和ARBARB（而不是噻嗪类）有降压作用外的多效性（而不是噻嗪类）有降压作用外的多效性 宣传与噻嗪类相关的不良电解质和代谢改变的重要性宣传与噻嗪类相关的不良电解质和代谢改变的重要性内 容 噻嗪类利尿剂的降压机制 噻嗪类利尿剂的循证医学证据 所有的噻嗪类利尿剂都一样吗？ 新一代噻嗪类利尿剂纳催离缓释片 趋利避害，如何避免不良反应噻嗪类利尿药氢氯噻嗪（HCTZ）氯噻酮吲达帕胺苄氟噻嗪利尿剂的分类利尿剂的分类噻嗪类利尿药包

16、括所有被认为主要作用于远端肾小管的利尿剂Carter et al, Hypertension. 2004;43:4-9-25 SBP (mm Hg)纳催离缓释片1.5mg每日一片-20-15-10-50HCTZ 25 mg/日Emeriau JP, Knauf H, Ocon Pujadas J et al. J Hypertens. 2001;19:343-350.纳催离缓释片1.5mg降压疗效优于氢氯噻嗪25mgn=66平均年龄平均年龄72.4岁岁随访三个月随访三个月纳催离纳催离缓释片谷峰（缓释片谷峰（T/P）比高）比高降压更平稳降压更平稳SBPDBPSBPDBP50%FDA对药物对药物T

17、/P比值的比值的严格规定严格规定1. Mallion JM, Asmar R, Ambrosioni E, et al. Arch Mal Coeur Vaiss. 1996;89:27-38.2. 谭静，华琦，刘荣坤等，首都医科大学学报，2006；27：222-225.12T/P比值（%）纳催离纳催离缓释片平滑指数（缓释片平滑指数（SI）高）高出色平稳降压出色平稳降压SBPDBPSBPDBP1. 王海燕，孙宁玲，靳翠彬等，中国临床药理学杂志，2004；20：337-340.2. 谭静，华琦，刘荣坤等，首都医科大学学报，2006；27：222-225.12平滑指数（SI）近年来近年来纳催离纳催

18、离缓释片循证证据更充分缓释片循证证据更充分药物名称试验名称结果描述纳催离缓释片HYVET试验试验1ADVANCE试验试验2PROGRESS试验3在高龄高血压、2型糖尿病以及卒中后患者中，纳催离缓释片均能够显著降低血压，并改善患者预后。氢氯噻嗪ACCOMPLISH试验4氢氯噻嗪联合贝那普利治疗组患者的血压降幅、主要终点事件发生率均显著高于氨氯地平联合贝那普利治疗组。苄氟噻嗪ASCOT-BPLA试验5阿替洛尔联合苄氟噻嗪治疗组患者的总死亡率、一级终点、所有冠脉事件均显著高于氨氯地平联合培哚普利组。HYVET Collaborative Group. N Engl J Med. 2008; 358:

19、 1887-1898. ADVANCE Collaborative Group. Lancet 2007;370:82940.PROGRESS Collaborative Group. Lancet 2001; 358: 103341.Kenneth Jamerson, Michael A. Weber, George L. Bakris, et al. N Engl J Med 2008;359:2417-28.ASCOT investigators. Lancet 2005; 366: 895906.内 容 噻嗪类利尿剂的降压机制 噻嗪类利尿剂的循证医学证据 所有的噻嗪类利尿剂都一样吗？

20、新一代噻嗪类利尿剂纳催离缓释片 趋利避害，如何避免不良反应纳催离纳催离独特双重作用机制独特双重作用机制利尿利尿作用及舒张血管作用作用及舒张血管作用1. 利尿作用：利尿作用：20%作用于远曲小管近端，抑制远曲小管皮质对钠的重吸收，从而发挥2.舒张血管作用：舒张血管作用：高亲脂性，80%作用于血管壁，使血管壁对血管加压胺的高度敏感性恢复 双重作用：肾和血管 循环中游离吲达帕胺（21%）与血浆蛋白结合的吲达帕胺（79%）与血管壁高亲脂性结合PGI2和PGE2合成增加直接血管作用作用于肾远曲小管皮质部增加尿钠排泄肾利尿作用血管舒张和抗高血压作用活性成分从肾脏排出（5%）皮质稀释节段Na+Mg+K+改善

21、动脉管壁的钠超载Na+利尿作用正常，从而降低总外周阻力 氢氯噻嗪氢氯噻嗪 磺酰胺基2-甲基-二氢吲哚环磺酰胺基分子结构中的2-甲基-二氢吲哚环使其具有高亲脂性，更易与血管壁内皮细胞结合，发挥舒张血管作用苯并噻嗪环基本结构是由左下方的磺酰胺基与右侧的苯并噻二嗪构成的纳催离纳催离独特的亲脂性化学结构独特的亲脂性化学结构舒张血管作用显著优于氢氯噻嗪舒张血管作用显著优于氢氯噻嗪CH3NHNCIOSO2NH2CINHOOOON2HSHNS 纳催离纳催离纳催离纳催离缓释片缓释片1.5mg与吲哒帕胺普通片与吲哒帕胺普通片2.5mg降压疗效一样降压疗效一样Guez D, Mallion JM, Degaute

22、 JP. Arch Mal Cur Vaiss. 1996;89:17-25.纳催离缓释片1.5mg吲哒帕胺普通片2.5mg安慰剂* P 0.005 vs 安慰剂安慰剂NS治疗2个月DBP的下降-5.30-9.9-11.0-2-4-6-8-10-12 DBP (mm Hg)24小时小时平稳的药代动力学曲线平稳的药代动力学曲线Guez D, Mallion JM, Degaute JP. Arch Mal Cur Vaiss. 1996;89:17-25.纳催离缓释片1.5mg吲达帕胺普通片2.5mg稳态血药浓度（ng/mL）20015010050004812162024时间（时间（h）内 容

23、噻嗪类利尿剂的降压机制 噻嗪类利尿剂的循证医学证据 所有的噻嗪类利尿剂都一样吗？ 新一代噻嗪类利尿剂纳催离缓释片 趋利避害，如何避免不良反应噻嗪类利尿剂的副作用噻嗪类利尿剂的副作用血容量血容量 心输出量心输出量 肾血流量肾血流量 PRA 体位性低血压体位性低血压GFR 肾前性氮质血症肾前性氮质血症肾小管尿酸和肾小管尿酸和钙的重吸收钙的重吸收 醛固酮醛固酮 低血钾低血钾糖耐量糖耐量 LDL-C 血尿酸血尿酸 血钙血钙 氢氯噻嗪的不良反应具有剂量依赖性氢氯噻嗪的不良反应具有剂量依赖性Franse LV, Pahor M, Di Bari M, et al. J Hypertens, 2000,18

24、:1149-1154.抗高血压和用于利尿治疗的剂量不同抗高血压和用于利尿治疗的剂量不同 氢氯噻嗪剂量 血钾下降 低血钾（3.5mmol/L发生率）50-100mg/d0.1-1.4mmol/L20%25mg/d0.5-0.8mmol/L10%12.5mg/d0.4mmol/L5%血钾每下降1mmol/L，血糖浓度升高10mg/dL59项临床研究进行回顾性分析（包括83个噻嗪类利尿剂治疗组），共58 520例患者血钾浓度的下降与血糖浓度的升高间存在线性关系(r=-0.54，P001)Zillich AJ, et al. Hypertension 2006; 48: 219-224.Thiazid

25、e DiureticsSympatheticNervousSystemReninAngiotensinSystemInsulinResistance K+ SupplementBlood FlowNa+/K+ATPaseK+pInsulinp Glucosep 噻嗪类利尿剂引起血糖升高的可能机制噻嗪类利尿剂引起血糖升高的可能机制Carter BL, et al. Hypertension. 2008;52:30-36 低剂量低剂量 长效制剂长效制剂 与与RASRAS抑制剂联合治疗抑制剂联合治疗更小剂量、更加安全更小剂量、更加安全纳催离缓释片纳催离缓释片血钾发生率更低血钾发生率更低Guez D,

26、 Mallion JM, Degaute JP, et al. Arch Mal Coeur Vaiss. 1996; 89:17-25. 纳催离缓释片1.5mg与吲达帕胺普通片2.5mg相比， 低血钾发生率显著降低 62.5%纳催离缓释片1.5mg吲达帕胺普通片2.5mg24%患者（%）40302010062.5%9%3.4mmol/Ln=200纳催离纳催离缓释片长期治疗血钾水平缓释片长期治疗血钾水平无明显改变无明显改变Ambrosioni E，Safa M，Degaute JP，et al. J Hypertens. 1998; 16: 1677-1684.3.924.184.054.04

27、3.88N=690平均血钾水平（mmol/L）4.44.03.63.22.8012123652基线4.8 时间（周）Weidmann P. Metabolic profile of Indapamide sustained-release in patients with hypertension. Data from three randomized double-blind studies. Drug Safety, 2001, 24(Suppl. 15):11551165.ACCOMPLISH: 不良反应发生率不良反应发生率Kenneth et al.,N Eng J Med. 2008

28、;359: 2417-2428ARB+ARB+噻嗪噻嗪类类利尿利尿剂剂适合的最佳适合的最佳人群人群 需要需要2 23 3种药物才能控制血压的大多数患者种药物才能控制血压的大多数患者 老老年高血压（老老年高血压（ HYVETHYVET ） 伴糖尿病的高血压（纳催离、氯噻酮伴糖尿病的高血压（纳催离、氯噻酮 ） 卒中二级预防（纳催离）卒中二级预防（纳催离）低钾血症（血清钾3.5 mmol/L） 如果基线水平3.8 mmol/L，则可考虑增加 保钾制剂或补充氯化钾对剂量为25 mg/d的氢氯噻嗪没有 换用较长效钠催离，或者添加RAAS抑 制剂基线时有空腹血糖水平受损 实行心血管危险因素的恰当管理。噻嗪类的使 用不受妨碍。噻嗪类治疗期间发生糖尿病 实行糖尿病和相关心血管危险因素的恰当管理 为了达到血压目标值很可能需要噻嗪类 。应考 虑增加一种RAAS抑制剂，尤其是如果血压未得 到控制时或糖尿病建议限盐。明显的疗效反应结 论 噻嗪类可以互换的概念，被大量含小剂量氢氯噻嗪的固定剂量复方制剂强化 噻嗪类和纳催离经常被错误地认为等效药物纳催离纳催离缓释片：缓释片：l独特缓释剂型，双重作用机制l降压疗效优于氢氯噻嗪l低血钾发生率显著低于吲达帕胺2.5mgl显著降低心脑血管事件，三大循证证据高度一致 Thank You