第十一章毒作用机制黄

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1、1第十一章第十一章 毒作用机制毒作用机制2掌握外源化合物的增毒现象掌握外源化合物的增毒现象熟悉外源化合物的主要毒性机制熟悉外源化合物的主要毒性机制 终毒物的种类与形成终毒物的种类与形成 终毒物与靶分子的反应终毒物与靶分子的反应 细胞功能障碍与毒性细胞功能障碍与毒性教学目的与要求教学目的与要求3研究毒效应机制应明确研究毒效应机制应明确l毒性效应是由毒物引起正常细胞发毒性效应是由毒物引起正常细胞发 生生理和生化改变的结果生生理和生化改变的结果l毒性效应的程度除与毒物本身外，毒性效应的程度除与毒物本身外， 还与剂量和靶部位有关还与剂量和靶部位有关l靶组织和靶器官具有代偿能力，可靶组织和靶器官具有代偿

2、能力，可 超常发挥解毒功能超常发挥解毒功能l毒效应包括一般毒性效应和特殊毒毒效应包括一般毒性效应和特殊毒 性效应性效应4研究中毒机制的步骤研究中毒机制的步骤l整体动物有无毒性整体动物有无毒性l找出靶器官、靶组织找出靶器官、靶组织l进一步找出受损的细胞、亚细胞进一步找出受损的细胞、亚细胞l分子水平：分子水平：DNA、RNA或蛋白质或蛋白质5产生毒性可能的途径产生毒性可能的途径化学毒物化学毒物ADME与靶分子相互作用与靶分子相互作用细胞功能失调、损伤细胞功能失调、损伤细胞修复功能失调细胞修复功能失调毒毒性性6 毒物进入机体，与机体发生多种毒物进入机体，与机体发生多种相互作用，最终引起毒作用的过程。

3、相互作用，最终引起毒作用的过程。最直接的途径，即化学毒物在机体重最直接的途径，即化学毒物在机体重要部位出现，不与靶分子作用。要部位出现，不与靶分子作用。如过量的糖进入肾小管。如过量的糖进入肾小管。化学毒物产生毒性的可能途径化学毒物产生毒性的可能途径7较复杂较复杂途径，毒物进入机体后，抵达途径，毒物进入机体后，抵达靶部位，与靶分子相互作用，导致毒作靶部位，与靶分子相互作用，导致毒作用。用。如河豚毒素进入机体，抵达运动神经如河豚毒素进入机体，抵达运动神经元，与元，与Na+通道相互作用，使通道相互作用，使Na+通道通道阻塞，抑制运动神经元的功能。阻塞，抑制运动神经元的功能。8最为复杂最为复杂的途径，

4、需要许多步骤。的途径，需要许多步骤。首先，毒物分布到靶部位，终毒物与首先，毒物分布到靶部位，终毒物与内源性靶分子相互作用，引起细胞功内源性靶分子相互作用，引起细胞功能和能和/或结构的紊乱，启动分子水平、或结构的紊乱，启动分子水平、细胞或组织水平的修复机制，当毒物细胞或组织水平的修复机制，当毒物所致紊乱超过修复能力，使修复功能所致紊乱超过修复能力，使修复功能失调或丧失，毒作用发生。失调或丧失，毒作用发生。9毒物是如何进入机体的毒物是如何进入机体的如何与靶分子交互作用如何与靶分子交互作用机体是如何应对各种侵害的机体是如何应对各种侵害的 想知道想知道10 中毒中毒是有毒化学物与机体是有毒化学物与机体

5、交互作用，导致机体的功能或交互作用，导致机体的功能或结构产生不良改变的结果。结构产生不良改变的结果。除与机体自身有关外，主要取除与机体自身有关外，主要取决于化学物暴露的决于化学物暴露的程度与途径程度与途径。11中毒表现多种多样，毒性机制不一中毒表现多种多样，毒性机制不一 与靶分子反应，引起细胞功能失调；与靶分子反应，引起细胞功能失调； 对生物学环境对生物学环境( (微环境微环境) )产生有害的影产生有害的影 响，引起分子、细胞器、细胞或器响，引起分子、细胞器、细胞或器 官等不同水平的功能失调，导致毒官等不同水平的功能失调，导致毒 效应。效应。12 复杂的毒性反应复杂的毒性反应1.1.首先，首先

6、，毒物转运到一个或多个靶部位。毒物转运到一个或多个靶部位。2.2.然后经然后经毒物与内源靶分子交互作用，触发毒物与内源靶分子交互作用，触发细胞功能和结构的紊乱。细胞功能和结构的紊乱。3.3.随后细胞随后细胞启动修复机制。启动修复机制。4.4.当紊乱超过修复能力或修复功能低下时，当紊乱超过修复能力或修复功能低下时，毒性出现，如组织坏死、癌症和纤维化。毒性出现，如组织坏死、癌症和纤维化。13第一节第一节毒物从暴露部位到靶组织毒物从暴露部位到靶组织的转运及终毒物的形成的转运及终毒物的形成14 是指与内源靶分子（如受体、酶、是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地、微丝蛋白、

7、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和改变生物学（微）环境、启动结构和（或）功能改变而表现出毒性的物质。（或）功能改变而表现出毒性的物质。终毒物终毒物 如外源化学物具有直接毒性作用，如外源化学物具有直接毒性作用，终毒物即为机体所暴露的终毒物即为机体所暴露的原化学物原化学物。15 增增 毒毒16 使生物学微环境发生了不利于机体的使生物学微环境发生了不利于机体的 变化；变化； 化学结构发生了不利于机体的变化；化学结构发生了不利于机体的变化； 通过生物转化而获得更有效地与特定通过生物转化而获得更有效地与特定 受体或酶相互作用的结构特征和反应受体或酶相互作用的结构特征和反应 性。性。 增毒

8、作用机理增毒作用机理171 1、乙二醇形成的草酸可引起酸中毒和低乙二醇形成的草酸可引起酸中毒和低血钙血钙, , 可因草酸钙沉淀而导致肾小管堵塞。可因草酸钙沉淀而导致肾小管堵塞。2 2、有机磷杀虫剂有机磷杀虫剂对硫磷对硫磷转化为一种高活转化为一种高活性的胆碱酯酶抑制剂性的胆碱酯酶抑制剂对氧磷对氧磷；3 3、杀鼠药、杀鼠药氟乙酸氟乙酸盐在柠檬酸循环中转变盐在柠檬酸循环中转变为一种抑制顺鸟头酸酶的假底物为一种抑制顺鸟头酸酶的假底物氟柠檬酸氟柠檬酸。 举举 例例18增毒使外源化学物转变为增毒使外源化学物转变为 亲电物（亲电物（electrophiles）；）； 自由基（自由基（free radical

9、s）；）； 亲核物（亲核物（nucleophiles）；）； 氧化还原性反应物（氧化还原性反应物（redox-active reductants）19 毒物进入大循环前的排除；毒物进入大循环前的排除； 从作用部位分布到其他部位；从作用部位分布到其他部位； 排泄与解毒。排泄与解毒。促进终毒物在其靶部位蓄积的因素促进终毒物在其靶部位蓄积的因素 毒物的吸收；毒物的吸收； 作用部位的分布作用部位的分布 重吸收；重吸收； 增毒增毒( (代谢活化代谢活化) )减少终毒物在其靶部位蓄积的因素减少终毒物在其靶部位蓄积的因素20原外源化合物作为终毒物原外源化合物作为终毒物铅离子铅离子河豚毒素河豚毒素TCDD异氰

10、酸甲酯异氰酸甲酯HCNCO外源化合物的代谢物作为终毒物外源化合物的代谢物作为终毒物苦杏仁苷苦杏仁苷 HCN砷酸盐砷酸盐 亚砷酸盐亚砷酸盐氟乙酰胺氟乙酰胺 氟柠檬酸氟柠檬酸1，2亚乙基二醇亚乙基二醇 草酸，乙二酸草酸，乙二酸己烷己烷 2，5己二酮己二酮乙酰氨基酚乙酰氨基酚 N乙酰乙酰p苯醌亚胺苯醌亚胺CCl4 CCl3OO苯并（苯并（a）芘（）芘（BP） BP7，8二醇二醇9，10环氧化物环氧化物苯并（苯并（a）芘（）芘（BP） BP自由基阳离子自由基阳离子表表1 终毒物的来源及其类型终毒物的来源及其类型21过氧化氢过氧化氢 敌草快，阿霉素，呋喃妥英敌草快，阿霉素，呋喃妥英 羟基自由基（羟基自由

11、基（HO） Cr（），），Fe（），），Mn（），），Ni（） 过氧亚硝基（过氧亚硝基（ONOO）百草枯百草枯O2NO 内源化合物作为终毒物内源化合物作为终毒物磺胺类药物磺胺类药物 白蛋白结合的胆红素白蛋白结合的胆红素 胆红素胆红素CCl3OO 不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸 脂质过氧自由基脂质过氧自由基CCl3OO 不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸 脂质烷氧自由基脂质烷氧自由基CCl3OO 不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸 4羟基壬醛羟基壬醛HO 蛋白质蛋白质 蛋白羰基蛋白羰基表表1 终毒物的来源及其类型终毒物的来源及其类型活性氧或活性氮作为终毒物活性氧或活性氮作为终毒物22 含有一个含有一个缺电子原子缺电子原子

12、（带部（带部分或全部正电荷）的分子，它能分或全部正电荷）的分子，它能通过与亲核物中的富电子原子共通过与亲核物中的富电子原子共享电子对而发生反应。享电子对而发生反应。一、亲电物的形成一、亲电物的形成亲亲 电电 物：物：23亲电物的形成机理亲电物的形成机理 插入一个氧原子，插入一个氧原子，从从其其附着的附着的原子中抽取一个电子，使原子中抽取一个电子，使其其具有亲电性具有亲电性共轭双键形成，通过氧的去电子作用而共轭双键形成，通过氧的去电子作用而被极化，使得双键碳之一发生电子缺失被极化，使得双键碳之一发生电子缺失 键异裂形成阳离子亲电物键异裂形成阳离子亲电物24插入一个氧原子，插入一个氧原子，从其附着

13、的从其附着的原子中抽取一个电子，使其具有亲电性原子中抽取一个电子，使其具有亲电性如：如：醛、酮、环氧化物、形成时醛、酮、环氧化物、形成时出现出现（1）非离子亲电子物的形成）非离子亲电子物的形成25共轭双键形成，通过氧的去电子作用而共轭双键形成，通过氧的去电子作用而被极化，使得双键碳之一发生电子缺失被极化，使得双键碳之一发生电子缺失发生于发生于、-不饱和醛和酮以及不饱和醛和酮以及醌和醌亚胺（醌和醌亚胺（quinoneiminesquinoneimines）形）形成时，许多这些亲电代谢物的形成成时，许多这些亲电代谢物的形成是由是由P P450450催化的。催化的。 26 甲基替代的芳香族化合物如甲

14、基替代的芳香族化合物如7,127,12二甲基苯蒽以及芳香胺（酰胺），这些二甲基苯蒽以及芳香胺（酰胺），这些物质一般为物质一般为磺基转移酶所酯化磺基转移酶所酯化。这些酯。这些酯类的类的C-OC-O或或N-ON-O键的异裂键的异裂分别导致硫氰酸分别导致硫氰酸盐阴离子以及苄基碳鎓离子和芳基氮鎓盐阴离子以及苄基碳鎓离子和芳基氮鎓离子的共同形成。离子的共同形成。 （2）键异裂形成阳离子亲电物）键异裂形成阳离子亲电物27（3）由无机化学物形成亲电毒物的实例）由无机化学物形成亲电毒物的实例 金属汞氧化为金属汞氧化为Hg2+； CrO42-还原为还原为CrO33+； AsO43-还原为还原为AsO32-/As

15、3+28表表2 亲电代谢物产生的毒性亲电代谢物产生的毒性亲电子代谢物亲电子代谢物源毒物源毒物催化增毒酶催化增毒酶毒性作用毒性作用非离子亲电物非离子亲电物醛醛,酮酮乙醛乙醛乙醇乙醇ADH 肝纤维化肝纤维化(？)佐美酸葡萄糖佐美酸葡萄糖醛酸苷醛酸苷 佐美酸佐美酸GT异构异构化作用化作用免疫反应免疫反应(？)2,5己二酮己二酮 己烷己烷p450轴索疾病轴索疾病29表表2 亲电代谢物产生的毒性亲电代谢物产生的毒性(续续)亲电子代谢物亲电子代谢物 源毒物源毒物催化增毒酶催化增毒酶 毒性作用毒性作用2,5己二酮己二酮 己烷己烷p450轴索疾病轴索疾病,不饱和不饱和醛醛,酮酮丙烯醛丙烯醛丙烯醇丙烯醇ADHA

16、DH肝脏坏死肝脏坏死丙烯醛丙烯醛丙烯胺丙烯胺MAOMAO血管损伤血管损伤粘糠醛粘糠醛苯苯多个酶多个酶 骨髓损伤骨髓损伤4羟基壬醛羟基壬醛脂肪酸脂肪酸脂质过氧化脂质过氧化作用作用细胞损伤细胞损伤（？）（？）30表表2 亲电代谢物产生的毒性亲电代谢物产生的毒性(续续)亲电子代谢物亲电子代谢物源毒源毒物物催化增毒酶催化增毒酶 毒性作用毒性作用苯醌苯醌,苯醌亚胺苯醌亚胺DESDES4,44,4苯醌苯醌DESDES过氧化物酶过氧化物酶 致癌作用致癌作用（？）（？）N N乙酰基乙酰基p p苯醌亚胺苯醌亚胺对乙对乙酰氨酰氨基酚基酚p450,p450,过氧过氧化物酶化物酶肝脏坏死肝脏坏死31表表2 亲电代谢物

17、产生的毒性亲电代谢物产生的毒性(续续)亲电子代谢物亲电子代谢物 源毒物源毒物催化增催化增毒酶毒酶毒性作用毒性作用环氧化物环氧化物,芳芳烃氧化物烃氧化物黄曲霉素黄曲霉素B B1 1 - -8,9-8,9-环氧化物环氧化物黄曲霉素黄曲霉素B B1 1 p450p450致癌作用致癌作用2 2氯环氧乙氯环氧乙烷烷氯化乙烯氯化乙烯p450p450致癌作用致癌作用溴苯溴苯3,4-3,4-环氧环氧化物化物溴苯溴苯p450p450肝脏坏死肝脏坏死BP-7,8-二醇二醇-9,10-环氧化物环氧化物苯并（苯并（a）芘）芘p450p450致癌作用致癌作用32表表2 亲电代谢物产生的毒性亲电代谢物产生的毒性(续续)亲

18、电子代谢物亲电子代谢物 源毒物源毒物催化增毒酶催化增毒酶 毒性作用毒性作用亚砜亚砜硫代乙酰胺硫代乙酰胺S氧化物氧化物硫代乙硫代乙酰胺酰胺FMO肝脏坏死肝脏坏死亚硝基化合物亚硝基化合物亚硝基磺胺亚硝基磺胺甲基异噁唑甲基异噁唑 磺胺甲磺胺甲基异噁基异噁唑唑 p450免疫反应免疫反应膦酸酯膦酸酯对氧磷对氧磷对硫磷对硫磷p450ChE抑制抑制33表表2 亲电代谢物产生的毒性亲电代谢物产生的毒性(续续)亲电子代谢物亲电子代谢物 源毒物源毒物催化增毒酶催化增毒酶 毒性作用毒性作用酰卤化物酰卤化物光气光气氯仿氯仿p450肝脏坏死肝脏坏死三氟乙酰基氯三氟乙酰基氯化物化物氟烷氟烷p450免疫性肝炎免疫性肝炎硫羰

19、乙酰卤化硫羰乙酰卤化物物2,3,4,4四氯四氯硫丁基硫丁基3烯醇酸氯化物烯醇酸氯化物HCBDGSTGGTDPCCL肾小管坏死肾小管坏死34表表2 亲电代谢物产生的毒性亲电代谢物产生的毒性(续续)亲电子代谢物亲电子代谢物 源毒物源毒物催化增毒酶催化增毒酶 毒性作用毒性作用硫乙烯酮硫乙烯酮氯氯1,2,2三三氯乙烯硫乙氯乙烯硫乙烯酮烯酮HCBDGSTGGTDPCCL肾小管坏死肾小管坏死金属离子金属离子二价汞离子二价汞离子汞元素汞元素过氧化物酶过氧化物酶 脑损伤脑损伤二水合二氨基二水合二氨基铂离子（铂离子（）顺铂顺铂 s.r肾小管坏死肾小管坏死35表表2 亲电代谢物产生的毒性亲电代谢物产生的毒性(续续

20、)亲电子代谢物亲电子代谢物源毒物源毒物催化增毒酶催化增毒酶 毒性作用毒性作用阳离子亲电子物阳离子亲电子物碳鎓离子碳鎓离子苯甲基碳鎓阳离子苯甲基碳鎓阳离子7,12DMBAp450ST致癌作用致癌作用碳鎓阳离子碳鎓阳离子DENAp450s.r.氮鎓离子氮鎓离子芳基氮鎓离子芳基氮鎓离子AAF,DMAB, HAPPp450ST致癌作用致癌作用锍离子锍离子表锍离子表锍离子1,2二溴乙烷二溴乙烷GST致癌作用致癌作用36二、自由基形成二、自由基形成 独立游离存在的带有不成对独立游离存在的带有不成对电子的电子的分子、原子或离子分子、原子或离子。自由。自由基主要是由于化合物的共价键发基主要是由于化合物的共价键

21、发生生均裂均裂而产生。而产生。自由基（自由基（free radicals）37 具有顺磁性；具有顺磁性； 性质活泼、反应性极高；性质活泼、反应性极高； 半减期极短；半减期极短； 作用半径短。作用半径短。 自由基的特点自由基的特点38 自由基在肿瘤、辐射损伤、自由基在肿瘤、辐射损伤、老化和某些疾病发生发展中的作老化和某些疾病发生发展中的作用得到了进一步的证实。用得到了进一步的证实。 自由基在体内虽然不断产生，自由基在体内虽然不断产生，但也不断为机体的防御体系所清但也不断为机体的防御体系所清除。除。 39 当诱导产生大量自由基超过了当诱导产生大量自由基超过了机体的清除能力，或内源性自由基机体的清除

22、能力，或内源性自由基产生和清除失去平衡，使机体处于产生和清除失去平衡，使机体处于氧化应激（氧化应激（oxidative stress），），造造成机体的损害。成机体的损害。 40 最主要的是活性氧（最主要的是活性氧（reactive oxygen species，ROS）活性氧是指含有化学性质极为活泼的含氧活性氧是指含有化学性质极为活泼的含氧功能基团的一类基团或化合物。功能基团的一类基团或化合物。( (一一) )自由基的类型自由基的类型41 活性氧活性氧O2 OH42表表3： 与生物体系有关的自由基类型与生物体系有关的自由基类型自由基类型自由基类型实例实例评价评价以氢为以氢为中心中心H H原子

23、（一原子（一个质子个质子, ,一一个电子）个电子）从含碳化合物抽取从含碳化合物抽取H H原子常启原子常启动自由基链式反应，如动自由基链式反应，如 OHOH能能通过从膜脂肪酸侧链抽出通过从膜脂肪酸侧链抽出H H而而启动脂质过氧化：启动脂质过氧化：LH+LH+ OHOH L L +H2O+H2O以碳为以碳为中心中心三氯甲基三氯甲基自由基自由基 ( ( CClCCl3 )3 )通过通过H H抽取反应形成的膜脂抽取反应形成的膜脂质中的碳中心自由基质中的碳中心自由基（L L . .），）， 为为CCl4 CCl4 毒性的毒性的主要动因。主要动因。以硫为以硫为中心中心烷硫自由烷硫自由基基R RS S 巯基

24、化合物氧化时产生的活性巯基化合物氧化时产生的活性自由基（由过渡全属促发）自由基（由过渡全属促发）43表表3： 与生物体系有关的自由基类型与生物体系有关的自由基类型自由基类型自由基类型实例实例评价评价以氧为以氧为中心中心无机：超氧阴离无机：超氧阴离于（于（O O2 2 ）羟基）羟基自由基（自由基（ OHOH） 氧化应激的主要动因：氧化应激的主要动因： OH十分活跃，十分活跃，O2 较弱较弱有机：烷氧自由有机：烷氧自由（L OL O ）烷过）烷过氧自由基氧自由基(L O2(L O2 ) ) 由由L 与与O2反应产生反应产生（LO2 ），或由金属），或由金属依依赖的脂质过氧化产赖的脂质过氧化产 物破

25、物破环产生环产生LO 和和LO2 , 任何任何碳中心自由基通常迅速与碳中心自由基通常迅速与O2反应产生过氧自由基，反应产生过氧自由基，如：如： CCl3+O2CCl3O2 (三氯甲基过氧自由基）三氯甲基过氧自由基）44接受和供给电子的能接受和供给电子的能力使它们成为自由基力使它们成为自由基反应的重要催化剂反应的重要催化剂表表3： 与生物体系有关的自由基类型与生物体系有关的自由基类型自由基类型自由基类型实例实例评评 价价以氮为以氮为中心中心苯基二肼自由苯基二肼自由基基C C6 6H H5 5N=NN=N 参与苯肼的红细胞毒性参与苯肼的红细胞毒性过渡金过渡金属离子属离子Cu+/Cu2+Fe2+/F

26、e3+Ti3+/Ti4+ 45主主 要要 的的 活活 性性 氧氧 种种 类类 单线态氧单线态氧超氧阴离子自由基超氧阴离子自由基过氧化氢过氧化氢(H(H2 2O O2 2) ) 羟基自由基羟基自由基( ( OH) OH) 臭氧臭氧 氮的氧化物氮的氧化物 次氯酸次氯酸 46 单线态氧具有较高的反应性单线态氧具有较高的反应性1 1单线态氧单线态氧 单线态氧单线态氧(1gO2) ：寿命很长，寿命很长，但不含不配对电子，不属于自由基。但不含不配对电子，不属于自由基。 单线态氧单线态氧(1gO2)： 具有很高的反具有很高的反应性。半减期很短，形成后立即衰变应性。半减期很短，形成后立即衰变为为单线态氧状态。

27、单线态氧状态。47 双原子氧经单电子还原而形成，双原子氧经单电子还原而形成，其化学特性主要取决于其化学特性主要取决于溶液环境溶液环境。2超氧阴离子自由基超氧阴离子自由基(O2-) 水溶液中，弱氧化剂，能氧化某水溶液中，弱氧化剂，能氧化某些分子（维生素些分子（维生素C C和巯基）；和巯基）； 强还原剂，能还原几种含铁复合强还原剂，能还原几种含铁复合物，（细胞色素物，（细胞色素C C和和FeFe2+2+-EDTA-EDTA）。）。48O2-是两种增毒途径的启动物质是两种增毒途径的启动物质 形成过氧化氢，后形成羟基自由形成过氧化氢，后形成羟基自由基基( (OH)OH)； 产生过氧亚硝基产生过氧亚硝基

28、peroxynitrteperoxynitrte（ONOOONOO- -)，最终形成二氧化氮，最终形成二氧化氮( (NONO2 2) )和碳酸盐阴离子自由基和碳酸盐阴离子自由基(CO(CO3 3- -) )。 4950 产生产生O O2 2- -的系统都可产生的系统都可产生H H2 2O O2 2。许多酶。许多酶通过直接转移通过直接转移2 2个电子给氧而产生个电子给氧而产生H H2 2O O2 2。 是一种弱氧化剂和弱还原剂，在缺乏是一种弱氧化剂和弱还原剂，在缺乏过渡金属离子时是相对稳定的。过渡金属离子时是相对稳定的。 能迅速与水混合，在机体迅速通过细能迅速与水混合，在机体迅速通过细胞膜扩散并

29、被处理为水分子。胞膜扩散并被处理为水分子。3过氧化氢过氧化氢(H2O2)51机体对抗机体对抗H2O2的防御体系的防御体系 过氧化氢酶（过氧化氢酶（catalase）；）； 谷胱甘肽过氧化物酶谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase）；）； 其他过氧化物酶。其他过氧化物酶。52 OHOH是分子氧三电子还原的产物，是分子氧三电子还原的产物，是一种化学活性极强的自由基，能是一种化学活性极强的自由基，能与任何生物分子起反应。与任何生物分子起反应。OHOH的半减的半减期不到期不到1s1s，作用直径很短（，作用直径很短（3nm3nm）。）。4羟基自由基羟基自由基(OH)53 OHO

30、H主要来源于金属催化的主要来源于金属催化的Haber-Haber-WeissWeiss反应或称反应或称FentonFenton型型Haber-WeissHaber-Weiss反应。反应。FeFe3+3+- -络合物能加快反应速度。络合物能加快反应速度。Fe3+ O2- O2+Fe2+ (1)Fe2+H2O2 Fe3+OH-+OH (2)O2-+H2O2 O2+OH-+OH (3) 54 臭氧是一种有毒的氧化污染物。臭氧是一种有毒的氧化污染物。臭氧可损害肺，能迅速氧化蛋白质、臭氧可损害肺，能迅速氧化蛋白质、DNA和脂质。和脂质。5 5臭氧臭氧55 NO和和NO2含奇数电子，属自由基含奇数电子，属

31、自由基6 6氮的氧化物氮的氧化物 NO可能与可能与O2-反应产生活性中间反应产生活性中间产物过氧亚硝基（产物过氧亚硝基（ONOO-），损害），损害许多生物分子，并能在酸性许多生物分子，并能在酸性pH下降下降解，释放出少量羟基自由基。解，释放出少量羟基自由基。 56 ONOO-与与CO2反应产生亚硝基过反应产生亚硝基过氧碳酸盐（氧碳酸盐（ONOOCO-），它可自发），它可自发地均裂为二氧化氮（地均裂为二氧化氮（NO2）和碳酸阴）和碳酸阴离子自由基（离子自由基（CO3-）。）。 ONOO-及其以后的自由基形成代及其以后的自由基形成代表着表着O2-与与NO的增毒机制。的增毒机制。57 次氯酸（次氯酸

32、（HOClHOCl），强氧化剂，），强氧化剂，由活化的中性粒细胞形成。吞噬细由活化的中性粒细胞形成。吞噬细胞胞浆中的含血红素的酶（髓过氧胞胞浆中的含血红素的酶（髓过氧化物酶）催化化物酶）催化H H2 2O O2 2和氯离子形成和氯离子形成HOClHOCl。 7 7次氯酸次氯酸H2O2+Cl-+H+ HOCl+H2O58（二）自由基的来源（二）自由基的来源1 1生物系统产生的自由基生物系统产生的自由基 细胞浆中的儿茶酚胺类、黄素细胞浆中的儿茶酚胺类、黄素类、四氢蝶呤类、醌类和巯基类等类、四氢蝶呤类、醌类和巯基类等可溶性小分子的自氧化过程可促使可溶性小分子的自氧化过程可促使O O2 2的还原而产生

33、氧自由基。的还原而产生氧自由基。(1)(1)胞浆中的小分子胞浆中的小分子59 胞浆酶，可通过酶促循环而直接还原分胞浆酶，可通过酶促循环而直接还原分子氧自由基、子氧自由基、H H2 2O O2 2，可能还有羟基自由基；，可能还有羟基自由基；(2)(2)胞浆蛋白质胞浆蛋白质 氧化酶，如多巴胺氧化酶，如多巴胺-羟化酶羟化酶(dopamine-hydroxylase(dopamine-hydroxylase) )、脂肪酰、脂肪酰CoACoA氧化酶氧化酶(fatty acyl CoA oxidase(fatty acyl CoA oxidase) )也能生也能生成成ROSROS。 60 脂肪氧合酶（脂肪

34、氧合酶（hpoxygenasehpoxygenase）和环）和环加氧酶加氧酶(cyclooxygenase(cyclooxygenase) )催化产生催化产生氧自由基；氧自由基； 环加氧酶的增毒产物可与氧反应环加氧酶的增毒产物可与氧反应产生高活性的活性氧。产生高活性的活性氧。 (3)(3)膜酶活性膜酶活性61 生物体中生物体中O2-的主要来源之一的主要来源之一(4)吞噬细胞的吞噬过程及吞噬细胞的吞噬过程及“呼吸暴呼吸暴发发” (respiratory burst) 当吞噬细胞被活化并准备吞噬时，当吞噬细胞被活化并准备吞噬时，会出现氧耗的增高。还原型烟酰胺会出现氧耗的增高。还原型烟酰胺- -腺嘌

35、呤二核苷酸磷酸（腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPHNADPH）氧化）氧化酶催化氧分子还原为超氧自由基。酶催化氧分子还原为超氧自由基。62 刺激过氧化酶体生物合成的化学物刺激过氧化酶体生物合成的化学物能诱导能诱导H H2 2O O2 2的过量生成。的过量生成。 过氧化酶体含有高浓度的氧化酶，过氧化酶体含有高浓度的氧化酶，如乙醇酸氧化酶或如乙醇酸氧化酶或D-D-氨基酸氧化酶能催氨基酸氧化酶能催化分子氧二价还原形成化分子氧二价还原形成H H2 2O O2 2。(5)(5)过氧化酶体过氧化酶体63线粒体在整体或离体都产生线粒体在整体或离体都产生ROS主要是主要是O2-(6)线粒体电子传递过程能生成线粒体电

36、子传递过程能生成ROS NADH- NADH-辅酶辅酶Q(Q(复合物复合物)； 琥珀酸琥珀酸- -辅酶辅酶Q(Q(复合物复合物)； 辅酶辅酶QHQH2 2- -细胞色素细胞色素C C还原酶还原酶( (复合物复合物)； 非血红素铁非血红素铁- -硫蛋白硫蛋白涉及：涉及：64 混合功能氧化酶家族在氧化底物混合功能氧化酶家族在氧化底物时需要由时需要由NADPHNADPH供给电子以产生部分还供给电子以产生部分还原的氧中间体，在电子传递过程中可原的氧中间体，在电子传递过程中可发生渗漏，导致周围组织结构的损害。发生渗漏，导致周围组织结构的损害。(7) 微粒体电子传递系统微粒体电子传递系统65(7) 微粒体

37、电子传递系统微粒体电子传递系统 损害或外源化学物存在时，可大损害或外源化学物存在时，可大大提高这一来源的大提高这一来源的ROSROS。细胞色素还原。细胞色素还原酶参与细胞色素酶参与细胞色素P P450450和和b5b5的氧化还原反的氧化还原反应，当它们催化某些外源化学物还原应，当它们催化某些外源化学物还原然后发生自氧化时，也能产生然后发生自氧化时，也能产生O O2 2- -和和H H2 2O O2 2。 66 许多外源化学物可通过各种不同通许多外源化学物可通过各种不同通过氧化还原循环过氧化还原循环(redox(redox cycling) cycling)途径途径形成自由基形成自由基 。这些自

38、由基典型地将额。这些自由基典型地将额外电子转移到分子氧，形成超氧阴离子外电子转移到分子氧，形成超氧阴离子自由基（自由基（O2O2 ）并再生为容易获得新）并再生为容易获得新电子的原外源化学物。电子的原外源化学物。2外源化学物的氧化还原代谢外源化学物的氧化还原代谢67 某些带有活性基团或杂环的对某些带有活性基团或杂环的对- -苯醌类、其他复杂的醌类的毒性已苯醌类、其他复杂的醌类的毒性已在临床用作为抗癌药物。在临床用作为抗癌药物。如丝裂霉素、链黑霉素、阿霉素、如丝裂霉素、链黑霉素、阿霉素、博莱霉素、道诺霉素和黑孢霉素等博莱霉素、道诺霉素和黑孢霉素等均能产生均能产生ROSROS。(1) 醌醌 类类68

39、 苯的硝基化合物以及硝基杂环化合苯的硝基化合物以及硝基杂环化合物包括氯霉素、米索硝唑和甲硝唑等均物包括氯霉素、米索硝唑和甲硝唑等均能被黄素蛋白、能被黄素蛋白、NADPH-NADPH-细胞色素细胞色素P-450P-450还还原酶或其他细胞内还原酶还原活化，引原酶或其他细胞内还原酶还原活化，引起血液毒性和肝毒性。起血液毒性和肝毒性。 (2) 硝基化合物硝基化合物69 百草枯和除草剂如杀草快，很容易百草枯和除草剂如杀草快，很容易为细胞还原酶所还原。为细胞还原酶所还原。但在氧存在时，这些化合物迅速发生自但在氧存在时，这些化合物迅速发生自发的再氧化，导致发的再氧化，导致ROSROS形成。形成。(3) 双

40、吡啶化合物双吡啶化合物百草枯（百草枯（paraquat）和杀草快）和杀草快（diquat）引起肺损害。）引起肺损害。70 在植物，许多酶的失活迅速随之发在植物，许多酶的失活迅速随之发生，植物因而死亡。生，植物因而死亡。氧化还原循环是其动植物毒性的重要原因氧化还原循环是其动植物毒性的重要原因 但在人体，百草枯主动地蓄积在肺但在人体，百草枯主动地蓄积在肺里，可因吸人空气中氧浓度的增高而显里，可因吸人空气中氧浓度的增高而显著地增加。杀草快也在高氧浓度时也能著地增加。杀草快也在高氧浓度时也能攻击肺组织。攻击肺组织。71(4) 卤代烷烃卤代烷烃CCl4、卤烷、卤烷(CF3CHClBr)引起肝损害引起肝损

41、害 CCl CCl4 4是一种经典的肝毒物，可引起肝是一种经典的肝毒物，可引起肝脏脂肪变和肝细胞坏死。脏脂肪变和肝细胞坏死。 作用机制是作用机制是CClCCl4 4在细胞色素在细胞色素P-450 P-450 2E12E1催化下发生还原脱卤而使催化下发生还原脱卤而使 CClCCl3 3ClCl键键的均裂产生的均裂产生CClCCl3 3 自由基，启动脂质过氧自由基，启动脂质过氧化并产生其他代谢物。化并产生其他代谢物。 72 P-450 2E1P-450 2E1 CCl CCl4 4CClCCl3 3+Cl+Cl 三氯甲基自由基在体内可以最三氯甲基自由基在体内可以最快的速度与分子氧形成三氯甲基快的速

42、度与分子氧形成三氯甲基过氧自由基（过氧自由基（CClCCl3 3O O2 2) ) CClCCl3 3+ O+ O2 2CClCCl3 3O O2 273 酒是许多民族饮用的一种酒是许多民族饮用的一种饮料，其主要成分为乙醇，乙饮料，其主要成分为乙醇，乙醇能通过细胞膜，并穿透血脑醇能通过细胞膜，并穿透血脑屏障而影响中枢神经系统。小屏障而影响中枢神经系统。小量乙醇可被肝中的醇脱氢酶代量乙醇可被肝中的醇脱氢酶代谢形成乙醛。谢形成乙醛。（5）乙醇）乙醇74 除肼和苯肼外，有不少可作药用，如除肼和苯肼外，有不少可作药用，如肼苯哒嗪为降压药，异烟肼和异烟酰异丙肼苯哒嗪为降压药，异烟肼和异烟酰异丙肼为抗结核

43、药。肼为抗结核药。 肼及其衍生物在过渡金属离子存在时肼及其衍生物在过渡金属离子存在时会氧化并生成会氧化并生成O O2 2 、H H2 2O O2 2和以氮为中心的和以氮为中心的自由基，这类活性氧和自由基是其毒作用自由基，这类活性氧和自由基是其毒作用的主要原因。的主要原因。（6 ）肼类衍生物）肼类衍生物75 亲核物的形成是毒物活化亲核物的形成是毒物活化作用较少见的一种机制。作用较少见的一种机制。三、亲核物的形成三、亲核物的形成76 丙烯腈丙烯腈环氧化后和谷胱甘肽结合环氧化后和谷胱甘肽结合形成形成氰化物氰化物；COCO是是二卤甲烷二卤甲烷经过氧化脱卤的有毒经过氧化脱卤的有毒代谢产物；代谢产物； 硒

44、化氢硒化氢是由是由亚硒酸盐亚硒酸盐与谷胱甘肽与谷胱甘肽或其他巯基反应形成的。或其他巯基反应形成的。77 硝酸盐通过肠道细菌还原、亚硝酸酯或硝酸盐通过肠道细菌还原、亚硝酸酯或硝酸酯与谷胱甘肽反应而形成亚硝酸盐；硝酸酯与谷胱甘肽反应而形成亚硝酸盐； 氨苯砜羟胺和氨苯砜羟胺和5-5-羟伯氨喹啉通过协同氧羟伯氨喹啉通过协同氧化作用而引起高铁血红蛋白的形成；化作用而引起高铁血红蛋白的形成； 还原剂如维生素还原剂如维生素C C以及还原酶如以及还原酶如NADPHNADPH依依赖的黄素酶使赖的黄素酶使CrCr6 6+ +还原为还原为CrCr5 5+ +。四、氧化还原活性还原剂的形成四、氧化还原活性还原剂的形成

45、78 排除终毒物或阻止其形成的生物排除终毒物或阻止其形成的生物转化过程称为转化过程称为解毒解毒。 在某些情况下，解毒可与增毒过在某些情况下，解毒可与增毒过程竞争某一化学物。程竞争某一化学物。 解毒的途径取决于毒物的化学特解毒的途径取决于毒物的化学特征。征。五、解五、解 毒毒79 以两相方式解毒。最常见的是通以两相方式解毒。最常见的是通过细胞色素过细胞色素P-450P-450酶将功能基团引入酶将功能基团引入到分子中，随后发生结合反应，形成到分子中，随后发生结合反应，形成失活的、高度亲水的、易于排泄的有失活的、高度亲水的、易于排泄的有机酸。机酸。 1无功能基团毒物的解毒无功能基团毒物的解毒途径途径

46、80 羟化的化合物：羟化的化合物：硫酸、葡萄糖醛酸结合、硫酸、葡萄糖醛酸结合、偶尔通过甲基化作用；偶尔通过甲基化作用； 巯基化合物：巯基化合物：甲基化或葡萄糖醛酸化；甲基化或葡萄糖醛酸化； 胺类和肼类：胺类和肼类：乙酰基化，防止由过氧化乙酰基化，防止由过氧化物酶催化的亲核物转变为自由基；物酶催化的亲核物转变为自由基； 酚、氨基酚、儿茶酚和氢醌：酚、氨基酚、儿茶酚和氢醌：生物转化生物转化为亲电性的醌和醌亚胺。为亲电性的醌和醌亚胺。2亲核物的解毒亲核物的解毒通过在亲核功能基团上的通过在亲核功能基团上的结合反应解毒结合反应解毒。81 排除巯基化合物和肼类的另排除巯基化合物和肼类的另一个途径是通过含黄

47、素酶的单加一个途径是通过含黄素酶的单加氧酶类的氧化作用。氧酶类的氧化作用。 醇类经醇及醛脱氢酶氧化为羧酸而醇类经醇及醛脱氢酶氧化为羧酸而解毒；解毒； 氰化物经硫氰酸酶生物转化而形成氰化物经硫氰酸酶生物转化而形成硫氰酸硫氰酸82 与谷胱甘肽（巯基亲核物）结与谷胱甘肽（巯基亲核物）结合，可自发地发生，也可由谷胱甘合，可自发地发生，也可由谷胱甘肽肽-S-S-转移酶催化。转移酶催化。 金属离子与谷胱甘肽反应并通金属离子与谷胱甘肽反应并通过谷胱甘肽来解毒。过谷胱甘肽来解毒。3亲电物的解毒亲电物的解毒83 环氧化物水化酶催化的环氧化物环氧化物水化酶催化的环氧化物与芳烃氧化物分别生物转化为二醇与芳烃氧化物分

48、别生物转化为二醇类和二氢二醇类；类和二氢二醇类； 羧基酯酶催化的有机磷酸酯杀虫羧基酯酶催化的有机磷酸酯杀虫剂的水解。剂的水解。 亲电化学物解毒的特殊机制亲电化学物解毒的特殊机制84亲电化学物解毒的特殊机制亲电化学物解毒的特殊机制 醌经黄递酶醌经黄递酶(DT)(DT)双电子还原为氢醌；双电子还原为氢醌； 、-不饱和醛由醇脱氢酶还原为不饱和醛由醇脱氢酶还原为醇、或由醛脱氢酶氧化为酸；醇、或由醛脱氢酶氧化为酸； 具有巯基反应活性的金属离子由金属具有巯基反应活性的金属离子由金属硫蛋白形成复合物；硫蛋白形成复合物； 氧化还原活性的二价铁由铁蛋白形成氧化还原活性的二价铁由铁蛋白形成复合物。复合物。85 通

49、过胞浆（通过胞浆（CuCu、Zn-SODZn-SOD）和线粒）和线粒体（体（MnMn-SOD-SOD）中的）中的SODSOD来实施。来实施。 将将O O2 2- -转变为转变为HOOHHOOH，被胞浆中含硒，被胞浆中含硒半胱氨酸的谷胱甘肽过氧化物酶（半胱氨酸的谷胱甘肽过氧化物酶（GPOGPO）或过氧化物酶体系中的过氧化氢酶或过氧化物酶体系中的过氧化氢酶（CATCAT）还原为水。）还原为水。 4自由基的解毒自由基的解毒（1）O2-的排除的排除86 OHOH的半衰期极短的半衰期极短(10(10-9-9s)s)，没有任何酶能排除没有任何酶能排除OHOH。排除其。排除其前体前体H H2 2O O2 2

50、是唯一有效的手段。是唯一有效的手段。（2）OH的排除的排除87 （3 3） ONOOONOO比比HOHO更稳定（半衰期约更稳定（半衰期约1S1S）。）。小的生物抗氧化剂分子（抗坏血酸、小的生物抗氧化剂分子（抗坏血酸、-生生育酚）育酚）88含有硒半胱氨酸的谷甘肽过氧化物酶，含有硒半胱氨酸的谷甘肽过氧化物酶，能通过能通过HOOHHOOH还原为水相同的方式将还原为水相同的方式将ONOOONOO还原为亚硝酸盐（还原为亚硝酸盐（ONOONO）。）。 ONOOONOO与氧合血红蛋白、含血红蛋白的与氧合血红蛋白、含血红蛋白的过氧化物酶和白蛋白反应，这些蛋白质可过氧化物酶和白蛋白反应，这些蛋白质可能都是能都是

51、ONOOONOO的排除场所。的排除场所。89 胞外和胞内的蛋白酶参与有毒多肽胞外和胞内的蛋白酶参与有毒多肽的失活作用。的失活作用。5蛋白质毒素的解毒蛋白质毒素的解毒 如蛇毒素和磷酯酶含有其活性所需如蛇毒素和磷酯酶含有其活性所需的分子内二硫键。可被还原必需二硫键的分子内二硫键。可被还原必需二硫键的内源性双巯基蛋白的内源性双巯基蛋白硫氧还蛋白所硫氧还蛋白所失活。失活。90 共底物的消耗或细胞抗氧化剂共底物的消耗或细胞抗氧化剂（如谷胱甘肽、维生素（如谷胱甘肽、维生素C C和和-维生维生素素E E）的耗竭，导致解毒失效，终）的耗竭，导致解毒失效，终毒物的蓄积。毒物的蓄积。六、解毒过程失效六、解毒过程失

52、效1毒物可能使解毒过程失效毒物可能使解毒过程失效解毒酶耗竭解毒酶耗竭91 - -萘胺在肝被萘胺在肝被N-N-羟化并进行葡羟化并进行葡萄糖醛酸结合，以葡糖苷酸式排泄到萄糖醛酸结合，以葡糖苷酸式排泄到尿中。在膀胱中，葡糖苷酸被尿中。在膀胱中，葡糖苷酸被水解水解，释放的芳基羟胺经质子化过程和脱水释放的芳基羟胺经质子化过程和脱水过程转变为具有反应性的亲电子芳基过程转变为具有反应性的亲电子芳基硝硝鎓鎓离子。离子。 3. 某些结合反应可被逆转某些结合反应可被逆转2具有反应活性的毒物使解毒酶失活具有反应活性的毒物使解毒酶失活92 如：在自由基解毒过程中产生如谷如：在自由基解毒过程中产生如谷胱甘肽自由基和谷胱

53、甘肽二硫化物。胱甘肽自由基和谷胱甘肽二硫化物。能与蛋白巯基形成混合二硫化物，而能与蛋白巯基形成混合二硫化物，而谷胱甘肽硫基自由基（谷胱甘肽硫基自由基（GSGS）在与硫醇）在与硫醇盐（盐（GSGS- -）反应后形成谷胱甘肽二硫化）反应后形成谷胱甘肽二硫化物自由基阴离子（物自由基阴离子（GSSGGSSG- -），它能使），它能使O O2 2还原为还原为O O2 2- - 4解毒过程产生潜在的有害副产物解毒过程产生潜在的有害副产物93第二节第二节终毒物与靶分子的相互作用终毒物与靶分子的相互作用94 终毒物与靶分子的交互作用触终毒物与靶分子的交互作用触发毒性效应需考虑以下几个方面：发毒性效应需考虑以下

54、几个方面： 靶分子的属性；靶分子的属性； 终毒物与靶分子之间反应的类型；终毒物与靶分子之间反应的类型； 毒物对靶分子的效应；毒物对靶分子的效应； 生物学微环境改变所引起的毒性。生物学微环境改变所引起的毒性。95 所有的内源化合物都是毒物潜所有的内源化合物都是毒物潜在的靶标在的靶标最相关的靶标是最相关的靶标是大分子大分子。在小分子中，膜脂质最为常见。在小分子中，膜脂质最为常见。辅因子如辅酶辅因子如辅酶A A和吡哆醛也被涉及。和吡哆醛也被涉及。一、靶分子的属性一、靶分子的属性96 内源性分子作为一个靶分子必须具内源性分子作为一个靶分子必须具有合适的有合适的反应性反应性和和空间构型空间构型，以容许终

55、，以容许终毒物发生共价或非共价反应。毒物发生共价或非共价反应。 靶分子必须接触足够高浓度的终毒靶分子必须接触足够高浓度的终毒物。物。处于反应活性化学物处于反应活性化学物邻近邻近或或接近接近它们它们形成部位的内源性分子常常是靶分子。形成部位的内源性分子常常是靶分子。 成为靶标的条件成为靶标的条件97 活性代谢物的活性代谢物的第一个靶分子第一个靶分子 在密切靠近其形成部位未能找到合适在密切靠近其形成部位未能找到合适内源性分子的活性代谢物时，可发生内源性分子的活性代谢物时，可发生扩扩散散直至它们遇到这样的反应物。直至它们遇到这样的反应物。98 负责甲状腺激素合成的酶负责甲状腺激素合成的酶甲状甲状腺过

56、氧化物酶将某些亲核的外源化学物腺过氧化物酶将某些亲核的外源化学物 如甲巯咪唑和间苯二酚如甲巯咪唑和间苯二酚 转变为活性自转变为活性自由基代谢物由基代谢物这些自由基代谢物又使甲状腺过氧化物这些自由基代谢物又使甲状腺过氧化物酶失活，这是这些化学物抗甲状腺作用酶失活，这是这些化学物抗甲状腺作用以及诱发甲状腺肿瘤的基础。以及诱发甲状腺肿瘤的基础。 举举 例例 199 四氯化碳由细胞色素四氯化碳由细胞色素P-450P-450活化后活化后破坏细胞色素破坏细胞色素P-450P-450酶酶本身及其邻近本身及其邻近的的微粒体膜。微粒体膜。因为这种结合物在相同的细胞器由线因为这种结合物在相同的细胞器由线粒体半胱氨

57、酸结合物粒体半胱氨酸结合物 - -裂合酶转变为裂合酶转变为亲电物。亲电物。 举举 例例 2100 在密切靠近其形成部位未能找到合在密切靠近其形成部位未能找到合适内源性分子的活性代谢物时，可发生适内源性分子的活性代谢物时，可发生扩散扩散直至它们遇到这样的反应物。直至它们遇到这样的反应物。如硬亲电物如如硬亲电物如N-N-甲基甲基-4-4-氨基偶氮苯的芳氨基偶氮苯的芳基硝基硝鎓鎓离子代谢物易于与核酸中的亲核离子代谢物易于与核酸中的亲核原子反应，易于与原子反应，易于与核中的靶核中的靶DNADNA反应，即反应，即使亲电物是在胞浆中产生。使亲电物是在胞浆中产生。 举举 例例 3101 不出现不良后果的蛋白

58、质共价不出现不良后果的蛋白质共价结合甚至可通过占有毒理学相关的结合甚至可通过占有毒理学相关的靶分子。靶分子。如：有机磷杀虫剂血浆胆碱酯酶是如：有机磷杀虫剂血浆胆碱酯酶是一种保护机制，因为减少了靶分子一种保护机制，因为减少了靶分子乙酰胆碱酯酶共价结合的磷酰化。乙酰胆碱酯酶共价结合的磷酰化。 举举 例例 4102 终毒物与靶标反应并对其功能产终毒物与靶标反应并对其功能产 生不良影响；生不良影响； 终毒物在靶部位达到有效的浓度；终毒物在靶部位达到有效的浓度； 终毒物在某种机制上以所观察的毒终毒物在某种机制上以所观察的毒 性相关的方式改变靶标。性相关的方式改变靶标。 如何确证引起毒性的靶分子如何确证引

59、起毒性的靶分子103二、反应的类型二、反应的类型 与靶分子非共价结合；与靶分子非共价结合； 与靶分子共价结合；与靶分子共价结合； 靶分子去氢反应；靶分子去氢反应； 靶分子电子转移；靶分子电子转移； 酶促反应。酶促反应。 104 非共价结合可能是通过非共价结合可能是通过非极性非极性交互作用交互作用或或氢键与离子键氢键与离子键的形成。的形成。 具有代表性的是毒物与膜受体、具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶细胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。等靶分子的交互作用。 1非共价结合非共价结合（nonconvalent binding）105l番木鳖碱结合于脊髓运动神经

60、元番木鳖碱结合于脊髓运动神经元 上甘氨酸受体上甘氨酸受体lTCDDTCDD结合于芳烃受体结合于芳烃受体l哈蚌毒素结合钠通道哈蚌毒素结合钠通道l佛波酯结合于蛋白激酶佛波酯结合于蛋白激酶C C举举 例例106毒理：毒理： 外源化学物原子的空间外源化学物原子的空间排列使它们与内源性分子的互补部排列使它们与内源性分子的互补部位结合，因而表现出毒性效应。位结合，因而表现出毒性效应。非共价结合通常是可逆的，因为键非共价结合通常是可逆的，因为键能相对较低。能相对较低。107 共价结合不可逆且共价结合不可逆且持久地持久地改变改变内源分子。共价加合物的形成常见内源分子。共价加合物的形成常见于亲电毒物。这些毒物与

61、生物大分于亲电毒物。这些毒物与生物大分子中的亲核原子反应，亲电原子对子中的亲核原子反应，亲电原子对亲核原子表现出某些选择性，取决亲核原子表现出某些选择性，取决于它们的电荷于它们的电荷/ /半径比。半径比。 2共价结合共价结合（convalescent binding）108亲电子物亲电子物 亲核物亲核物软、硬亲电物和亲核物实例软、硬亲电物和亲核物实例极化双键中的碳极化双键中的碳 软软 巯基化合物中的硫（如巯基化合物中的硫（如( (如醌如醌,- -不饱和酮不饱和酮) ) 蛋白质和谷胱苷肽中的蛋白质和谷胱苷肽中的 半胱氨酸残基）半胱氨酸残基）环氧化物、应变环内环氧化物、应变环内酯、芳基卤化物酯、芳

62、基卤化物甲硫氨酸中的硫甲硫氨酸中的硫芳基碳芳基碳鎓鎓离子离子蛋白质的一级和二级蛋白质的一级和二级氨基基团中的氮氨基基团中的氮苄碳苄碳鎓鎓离子，氮离子，氮鎓鎓离子离子核酸中嘌呤碱氨基中的氮核酸中嘌呤碱氨基中的氮硬硬 核酸中嘌呤和嘧啶中的氧核酸中嘌呤和嘧啶中的氧烷基碳烷基碳鎓鎓离子离子核酸中磷酸酯的氧核酸中磷酸酯的氧109 软亲电物较易与软亲核物反应，软亲电物较易与软亲核物反应，而硬亲电子较易与硬亲核物反应。而硬亲电子较易与硬亲核物反应。 银和汞类，软亲电物，优先与软银和汞类，软亲电物，优先与软亲核物反应；亲核物反应； 锂、钙和钡类，硬亲电物，优先锂、钙和钡类，硬亲电物，优先与硬亲核物反应；与硬亲

63、核物反应； 铬、锌和铅，与亲核物的反应普铬、锌和铅，与亲核物的反应普遍性遍性110 中性自由基如中性自由基如OH、NO2和和Cl3C也也能共价结合于生物分子。能共价结合于生物分子。 Cl Cl3 3C C加入到脂质的双键碳或脂质自加入到脂质的双键碳或脂质自由基产生含有氯甲基脂肪酸的脂质；由基产生含有氯甲基脂肪酸的脂质； 羟基自由基加入到羟基自由基加入到DNADNA碱基导致许多碱基导致许多产物的形成，包括产物的形成，包括8-8-羟嘌呤、羟嘌呤、5-5-羟甲羟甲基嘧啶以及胸腺嘧啶和胞嘧啶的乙二基嘧啶以及胸腺嘧啶和胞嘧啶的乙二醇。醇。111 亲核毒物倾向于与亲电内源化合亲核毒物倾向于与亲电内源化合物

64、反应，但这样的反应不常发生，因物反应，但这样的反应不常发生，因为在生物分子中亲电物十分罕见。为在生物分子中亲电物十分罕见。 胺类和肼类与一种脱羧酶的共底胺类和肼类与一种脱羧酶的共底物吡哆醛的共价反应；物吡哆醛的共价反应； 一氧化碳、氰化物、硫化氢和叠一氧化碳、氰化物、硫化氢和叠氮化物与各种血红素蛋白中的铁形成氮化物与各种血红素蛋白中的铁形成配位共价键。其他亲核物以电子转移配位共价键。其他亲核物以电子转移反应的方式与血红蛋白反应。反应的方式与血红蛋白反应。112 内源化合物去除氢，将其转变为自内源化合物去除氢，将其转变为自 由基；由基； 巯基化合物去除氢形成硫基自由基巯基化合物去除氢形成硫基自由

65、基 (R-S(R-S) )； 氨基酸残基的氨基酸残基的CHCH2 2基除去氢，转变基除去氢，转变 为羰基化合物，与为羰基化合物，与DNADNA或其他蛋白或其他蛋白 质的交联。质的交联。3去氢反应去氢反应1133去氢反应去氢反应 脱氧核糖去除氢，产生脱氧核糖去除氢，产生C C4 4-自由基；自由基； 脂肪酸去除氢，产生脂质自由基；脂肪酸去除氢，产生脂质自由基； 酪氨酸残基的硝基化可能涉及去氢反酪氨酸残基的硝基化可能涉及去氢反 应，酪氨酰自由基与应，酪氨酰自由基与NONO2 2共价结合。共价结合。 114 化学物能将血红蛋白中的化学物能将血红蛋白中的FeFe2+2+氧化氧化为为FeFe3+3+，形

66、成高铁血红蛋白血症。，形成高铁血红蛋白血症。亚硝酸盐能氧化血红蛋白亚硝酸盐能氧化血红蛋白N-N-羟基芳胺、酚类化合物和肼类与羟基芳胺、酚类化合物和肼类与氧合血红蛋白共氧化，形成高铁血红氧合血红蛋白共氧化，形成高铁血红蛋白与过氧化氢。蛋白与过氧化氢。 4. 电子转移电子转移115 少数毒素通过酶促反应作用于特少数毒素通过酶促反应作用于特定靶蛋白上。定靶蛋白上。5酶促反应酶促反应 蓖麻蛋白诱发核糖体的水解断蓖麻蛋白诱发核糖体的水解断裂，阻断蛋白质的合成；裂，阻断蛋白质的合成； 几种细菌毒素催化几种细菌毒素催化ADPADP- -核糖从核糖从ANDAND+ +转移到特定蛋白质；转移到特定蛋白质； 116 大多数终毒物可通过不同机制与靶分大多数终毒物可通过不同机制与靶分子反应。子反应。如：醌类可以作为电子受体启动巯基氧如：醌类可以作为电子受体启动巯基氧化或导致脂质过氧化的自由基反应，也化或导致脂质过氧化的自由基反应，也可作为软亲电物共价结合于蛋白巯基。可作为软亲电物共价结合于蛋白巯基。 铅离子与铅离子与-ALAD-ALAD的关键巯基形成配的关键巯基形成配位共价键时，是作为软亲电物；当结合位共价键