中药控释系统PPT课件

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1、缓控释给药系统一、概 述l定义l特点l分类l研究现状及发展趋势定 义l缓释制剂 指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放，每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂 l控释制剂 指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，并且每日用药次数与相应的普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂 定 义l缓释给药系统（Sustained Release Drug Delivery System SRDDS ） 是指药物在体内非恒速地从制剂中缓慢地释放，从而延长药物作用的一类给药体系，对一个具体的品种可称为缓释制剂 l控释给药系统（Contro

2、lled Release Drug Delivery System CRDDS） 是指药物以受控形式恒速（零级或近似零级）从制剂中释放到作用部位而发挥疗效的一类给药体系，对一个具体的品种可称为控释制剂 特 点 优优 点点l减少给药次数l血药浓度平稳l增加药物治疗的稳定性l避免某些药物对胃肠道的刺激性 缺缺 点点l价格昂贵l易产生体内药物蓄积l降低了随机调节剂量的可行性分 类l按释药方式 零级释药系统 一级释药系统 自调式释药系统 脉冲式释药系统l按给药途径 口服缓控释给药系统 透皮缓控释给药系统 植入缓控释给药系统 注射缓控释给药系统l按释药机理 骨架型缓、控释制剂 膜控型缓、控释制剂 渗透泵

3、型缓、控释制剂l按直接供用的药剂形式 胶囊剂 片剂 丸剂 乳剂研究现状及发展趋势 国 外 国 内口服缓控释制剂研究开始时间 20世纪50年代末 20世纪70年代末、80年代初90年代上市品种 19类、200余种、500个规格 30余种 品种分布 心血管系统药物、利尿药、神经系统药物、呼吸系统药物 心血管类、呼吸系统类及解热镇痛类药物 研究现状及发展趋势l到2003年经SFDA批准的缓控释新药有55个 缓释剂51个 控释制剂4个 从剂型分布来看 胶囊剂有29个 片剂21个 微粒1个 小丸1个 微丸1个 植入型2个 研究现状及发展趋势 缓释剂189个 片剂110个 胶囊剂60个 混悬剂1个 微粒3

4、个 小丸5个 其它剂型有8个 控释剂12个 片剂8个 胶囊剂4个到2003年经SFDA批准临床研究的缓控释新药有201个研究现状及发展趋势l发表的文章（1989-2003.04）l 缓释剂 1351篇l 控释剂 673篇l其中6篇是关于中药缓释剂研究现状及发展趋势l缓控释给药系统研究的热点领域 口服液体控释系统 脉冲式给药系统 自动反溃释药系统研究现状及发展趋势l中药缓控释给药系统中药缓控释给药系统l必然性：必然性：目前大多数制剂还停留在“粗、大、黑”的阶段，采用先进的制药技术研究开发高效、长效的中药缓控释制剂是十分必要的，是中药制药工业发展和社会需求发展的必然趋势，也是中药现代化的必然 l可

5、能性可能性：随着新型辅料的开发与应用，借助西药的缓控释制剂的理论与制备技术，不断创新，采用多学科相互交差、相互渗透，中药缓控释给药系统的理论和技术体系将逐渐形成和完善。研究现状及发展趋势l总的来说目前中药缓释、控释制剂研究比较多，但批准上市的制剂品还很少。中药缓控释制剂中研究较多的是外用剂型，如青藤碱贴片、复方养阴生肌膜等。l随着研究水平的不断提高，中药缓控释制剂从外用制剂（贴剂、膜剂、）向口服缓控释给药系统（胶囊剂、片剂、微囊、微球等）发展；从单方（如：雷公藤缓释片、正青风痛灵缓释片）向复方（复方丹参缓释片）发展。 二、中药缓控释给药系统的二、中药缓控释给药系统的总体设计思路总体设计思路中药

6、的特点l多成分l多作用l多途径l多靶点l整合调节中药缓控释制剂的主要研究内容l药材的前处理l有效成分的确定及其药代动力学研究l缓控释制剂处方设计l缓控释制剂的质量综合评价l缓控释制剂的释药机理研究药材的前处理l炮制l提取l分离l纯化主要有效成分的确定及其药代动力学研究主要有效成分的确定主要有效成分的确定 中药及其复方成分复杂，包括有效成分、无效成分、毒性成分，如何确定中药或中药复方中的有效成分呢？首先必须选择适宜的溶媒，将药材进行提取，应用化学分离手段，按化学性质将复杂的化学成分或组分进行分类，然后在中医药理论的指导下，根据处方的功能主治选择合适的药理模型和指标，对分离的各部分进行体内外的药效

7、学试验，确定有效组分或有效成分，最后对有效成分进行结构分析与鉴定。主要有效成分的确定及其药代动力学研究主要成分的药代动力学主要成分的药代动力学 有效成分必须被机体吸收进入血液循环，传输到靶器官、靶组织才能发挥疗效，也就是说方剂中的有效成分必须是能被机体吸收利用并在体内产生与方剂治疗作用相关的药效作用的化学成分。在有效成分确定的基础上，对有效成分进行体内药代动学试验及药效动力学试验，获取吸收速度常数(Ka)、表观分布容积(V)、消除速度常数(K)、绝对生物利用度(F)等药动学参数，并依据各主要有效成分在制剂的地位或权重，通过获得的药动学参数设计缓释给药系统的剂量与用量，为理想中药缓释制剂研究奠定

8、基础。缓控释制剂处方设计l首先应根据处方中主要有效成分的药动学及药效学参数，如有效血药浓度、生物半衰期等确定处方剂量及给药途径，选择满足于临床需要的剂型。再根据各种剂型的制备特点，选择相应的制备方法及辅料。l如果是以中药中提取分离的单体成分作为中药缓控释制剂的原料，由于其纯度高、结晶性好，物理化学性质比较清楚，易于筛选出适宜的缓释辅料和设计出合理的制剂处方制成理想的缓控释制剂，其制备成型工艺与化学药品缓控释制剂研究无本质上的区别。 缓控释制剂处方设计l然而，大多数中药及其复方很难以一个或几个单体成分作为中间体原料，一般为有效部位或有效成分群，是由许多成分组成的混合体，其形式一般为膏状物或无定形

9、粉末，物理化学性质也比较复杂，给缓控释辅料的筛选及制剂处方的设计加大了难度。因此，大多数中药缓控释制剂的研究不能完全照搬化学药品缓控释制剂的方法，必须根据中间体的性质，借鉴化学药品缓控释制剂的理论与技术，通过大量的试验研究，筛选适宜的缓释制剂的的辅料，并对制剂处方及成型工艺进行优化，是中药缓释制剂研究的关键之一。缓控释制剂质量综合评价 指标成分的确定l首先，指标成分应该是中药中的特征成分，并能反映该中药在制剂中的存在及程度l其次，该成分应具有稳定、可行的检测手段和方法l再次，该成分应是活性成分，最好是有效成分 缓控释制剂质量综合评价 质量评价体系的建立l制剂学常规项目的检查l定性检查l指标成分

10、的定量测定l制剂体外释药特性与体内药物代谢动力学过程，及体内外释药的相关性测定l建立中药缓释制剂的指纹图谱中药缓控释制剂释药机理的研究 中药缓控释制剂的释药机理与化学药品缓控释制剂的释药机理是相同的，只是由于中药本身固有的复杂性，其影响因素多，使得其释药机理的研究有相当的难度，目前关于中药缓控释制剂的释药机理的研究还处于探索阶段，这方面的研究也逐渐增多。中药缓控释系统的各种释药模式较为复杂，往往是多种释药模式同时共存，中药缓控释机理的研究还需要作大量的工作和努力。 处方药材前 处 理提 取分离纯化炮制加工提取溶媒提取方法超临界流体萃取超声提取逆流提取酶法提取有效成分的确定及药代动力学研究制剂处

11、方设计质量综合评价释药机理研究主要物质组分药效学筛选有效物质组分有效成分药代动力学研究有效成分药动学参数处方剂量给药途径剂型选择辅料筛选制备工艺优化制备成品制剂常规检查定性检查定量测定体外释放度测定体内PK-PD模型指纹图谱物质基础清楚、作用机理明确、释药特性可控、质量稳定、安全、有效的缓控释给药系统体内外相关性稳定性考查生物利用度总总体体思思路路三、中药缓控释制剂的药代动力学研究中药缓释剂药代动力学的研究方法及评价中药缓释剂药代动力学的研究方法及评价l有效成分的药代动力学法（体内药物浓度法）有效成分的药代动力学法（体内药物浓度法）l生物效应法（药理效应法、药物累积法、效量半生物效应法（药理效

12、应法、药物累积法、效量半衰期法）衰期法）有效成分的药代动力学法有效成分的药代动力学法l 适用范围：本法适于化学成分比较明确的制剂，与化学药物的药代动力学研究原理类似，常采用分光光度法、色谱法等测定中药已知成分在血、尿或其它组织的浓度，研究其在体内的吸收、分布、排泄。有效成分的药代动力学法有效成分的药代动力学法l优点优点：快速、简单l缺点：缺点： 中药成分复杂,不同于结构明确、成分单一的化学药品，即使是单味中药也是由多种成分组成的小复方，有效成分难以确定。 同一种有效成分在不同中药中所处环境不同，其药代动力学参数各异，有人研究了牡丹皮和徐长卿中丹皮酚的药动学参数有显著差异。 同种中药中的不同种有

13、效成分，由于结构不同,其药代动力学参数也不同。 单一成分与其在药材或复方中的药动学参数不同，有人证明黄连素单体与黄连药材中黄连素的药代动力学参数有显著性差异。 所检测成分并非是该制剂的唯一有效成分，并不能代表整个制剂的药动学。 有效成分的药代动力学法有效成分的药代动力学法 在中药缓释剂的药动学研究，观测指标的选择应以该制剂的功能主治为指导，尽量多地选用与功能主治直接相关的成分进行测定，以便更客观地反映制剂的整体药动学过程。生物效应法生物效应法l适用范围适用范围：对于有效成分不明确、缺乏微量、定量检测方法的制剂l优点优点：符合中医药理论，体现了整体观念，从整体上反映该制剂的动力学特征 l缺点：缺

14、点： 生物个体差异大，测定方法准确度和精密度差，测定的参数具有一定的表观性。 由于中药具有多作用的特点，实际上以某种药理效应强度为指标也并非能反映该制剂的动力学特征，指标不同，所得药动学参数可有较大差异。生物效应法 生物效应法的观察指标应是药物的主要作用，尽可能与临床用药目的一致。中药缓释剂药动学研究存在的难点中药缓释剂药动学研究存在的难点l血样处理l有效成分含量低l指标成分的选择 中药缓释剂药动学研究存在的难点中药缓释剂药动学研究存在的难点 l血样的处理血样的处理 药物成分从血样中的提取（分离、纯化、富集）是药动学（特别是用血药浓度法研究）的首要步骤，血样处理方法的选择直接关系到测定结果的准

15、确性。中药是多成分的复杂体系，各成分的化学性质有较大的差异，如何将性质不同的化学成分同时分离、富集是首先要解决的问题，对于中药缓释剂，在不同的时间，其释放的药物的量和质不一定完全相同，同一种处理方法并非完全适于不同时间点的血清样品，这种观点有待商榷。 中药缓释剂药动学研究存在的难点中药缓释剂药动学研究存在的难点l中药有效成分含量低中药有效成分含量低 服用后在体内经过一系列的变化（肝脏代谢、酶、细菌的分解、与血红蛋白结合等），使有效成分浓度进一步降低，由于缓释剂的释放是限速过程，有效成分一旦释放，就很快在机体内发生各种变化，有时即使用灵敏度高的仪器也难以检测出来。 中药缓释剂药动学研究存在的难点

16、中药缓释剂药动学研究存在的难点l 指标成分的选择指标成分的选择 中药成分复杂，各成分间相互影响，指标的选择存在一定的难度。中药缓释剂药代动力学研究发展趋势中药缓释剂药代动力学研究发展趋势lPK-PD模型相结合l有效成分-毒性成分药代动力学相结合中药缓释剂药代动力学研究发展趋势中药缓释剂药代动力学研究发展趋势lPK-PD模型相结合 由于有效成分药代动力学法与药理效应法各自存在着优缺点，目前,中药缓释剂的动力学研究正在向着药代动力学（Pharmaxokinetics,PK）药效动力学（Pharmacodynamics, PD）即PK-PD模型相结合的方向发展，考查药代动力学与药效动力学的相关性,

17、从而更客观地反映制剂在体内的动力学特征。 中药缓释剂药代动力学研究发展趋势中药缓释剂药代动力学研究发展趋势l有效成分有效成分-毒性成分药代动力学相结合毒性成分药代动力学相结合 中药成分复杂，某些药中含有毒性成分，应针对有中药成分复杂，某些药中含有毒性成分，应针对有效成分和毒性成分的动力学研究，对于中药缓释剂效成分和毒性成分的动力学研究，对于中药缓释剂毒性成分的测定，有相当的难度，目前这方面的探毒性成分的测定，有相当的难度，目前这方面的探索较少，在今后的研究中，希望引起研究者的重视。索较少，在今后的研究中，希望引起研究者的重视。 中药缓释剂药代动力学研究发展趋势中药缓释剂药代动力学研究发展趋势 药代动力学-药效动力学相结合、有效成分-毒性成分动力学相结合的研究，将进一步解决中药制剂的有效性、安全性、可控性问题，对推动中药缓释剂的现代化、国际化起着举足轻重的作用。 谢 谢！