国内熊果酸衍生物相关专利结构修饰技术的研究进展

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1、国内熊果酸衍生物相关专利结构修饰技术的研究进展 国内熊果酸衍生物相关专利结构修饰技术的研究进展 摘要 熊果酸衍生物可抑制多种肿瘤细胞的生长，并因其细胞低毒性而日益成为抗肿瘤药物领域的研究热点。本文对通过中国专利数据库进行检索获得的熊果酸衍生物在中国的相关专利申请进行了分析，总结了目前国内专利申请中熊果酸衍生物主要结构修饰位置及其活性，并结合目前国内雄果酸衍生物相关专利申请的现状给出了今后专利申请的建议。 关键词 熊果酸衍生物；抗肿瘤；专利 中图分类号 R284 文献标识码 A 文章编号 1673-721009-0033-04 熊果酸又称乌索酸或乌苏酸，属于-香树脂醇型五环三萜类化合物，是一种具

2、有较好生物活性的天然产物。1996年，日本学者神藏美枝子等人从杜鹃花科越桔属植物越桔叶中提取了具有较高熊果酸浓度的熊果酸产品，其中实际上只含有25%的熊果酸。随着对熊果酸研究的深入，已证实熊果酸能在体内外抑制多种肿瘤细胞生长，并且对正常细胞毒性较低，同时，熊果酸还具有抗氧化、抗炎、抑制HIV、降血糖、护肝等生物活性【1】，已成为近期国内外研究开发的热点。 熊果酸在我国自然资源丰富【2】，为了进一步开发熊果酸的药物用途并改善其理化性质，研究人员对其展开了大量的结构修饰及构效关系研究3-4，并取得了很多可喜的成果。由于获得知识产权保护已成为新药研发至关重要的一个环节，随着对新的熊果酸衍生物及其药理

3、活性研究的逐步展开，国内申请人针对熊果酸衍生物的专利申请数量也日益增多。 针对熊果酸衍生物结构改良的专利申请热点主要集中在2-位、3-位、23位、28-位、针对这些位置使用不同的基团取代可以获得具有不同药物活性的化合物，其中绝大局部结构修饰为对C3-位羟基和C28-位羧基的改造，而有关其他位置改造的专利申请量相对较少。下面按照国内专利申请中雄果酸结构修饰位置不同导致活性的差异进行分类介绍。 1 在C3-位和C28-位进行修饰 1.1 对C-3位酰氧化， C-28位酰胺化 沈阳化工大学的三份专利申请CN101157715A【5】，CN101161670A【6】和CN102180939A【7】对熊

4、果酸C-3位酰氧化，C-28位酰胺化获得的修饰物对人子宫颈癌细胞株HeLa、卵巢癌SKOV3细胞、人肝癌HepG2细胞或胃癌BGC-823细胞抑制作用明显。 1.2 用氨基酸、酸性氨基酸多元醇单酯或含氮杂环修饰 福州大学的三份专利申请CN102675406A【8】，CN101928322A【9】和CN101928321A10公开了经氨基酸、酸性氨基酸或多元醇单酯或含氮杂环修饰的熊果酸衍生物，其对人肝癌HepG2、人结肠癌HT-29、人胃癌AGS、人胃癌BGC-823、人前列腺癌细胞PC-3及人神经母细胞瘤SH-SY-5Y具有明显的体外抑制能力。 1.3 在C28-位用取代酰胺或取代噁二唑啉修饰

5、 1.3.1 解放军第三军医大学的专利申请CN102558282A11在熊果酸C28-位用取代酰胺进行修饰获得的3-乙酰基-熊果酸衍生物，经试验验证其对人体白血病U937增殖具有好的抑制效果。例如化合物N-氨基-8-辛酸或N-氨基-丁醇。 1.3.2 四川国康药业的专利申请CN101182345A12在熊果酸C28-位用取代噁二唑啉修饰获得的熊果酸-3-乙酰基衍生物，经试验验证其抗炎活性相对于熊果酸抑制效果增强。 1.4 经聚乙二醇改性的衍生物 1.4.1 福州大学的专利申请CN102329362A13公开了经聚乙二醇改性的熊果酸衍生物，经过药理学试验说明其对人肝癌HepG2、人胃癌AGS、人

6、胃癌BGC-823及人前列腺癌细胞PC-3具有明显的体外抑制能力。 1.4.2 四川大学的专利申请CN101020062A14将亲水性的聚乙二醇接枝到熊果酸C3-位羟基上，得到改善水溶性的熊果酸衍生物聚乙二醇支载的熊果酸衍生物，聚乙二醇的平均分子量为20060 000。 1.5 在C3-位用葡萄糖基修饰 1.5.1 中国药科大学的专利申请CN101817862A15在熊果酸C3-位用-D-吡喃葡萄糖醛酸修饰得熊果酸-3-O-D-吡喃葡萄糖醛酸苷，并验证了其对葡萄糖所致高血糖小鼠血糖的控制作用和对四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖的降糖作用。 1.5.2 中国医学科学院药物研究所、中国海洋大学的联合申请CN

7、101941996A16公开了系列熊果酸皂苷，其经过在熊果酸C-28位引入酯基，然后在C-3位引入-葡萄糖基，利用BBTZ选择性的保护葡萄糖的3，6-OHs，再在葡萄糖的2，4-OHs引入糖基得到。药理实验说明，熊果酸皂苷对H5N1高致病流感病毒的侵入宿主细胞过程有明显的抑制作用。 1.6 在C3-位和C28-位偶联一氧化氮供体 中国药科大学的专利申请CN101613393A17在熊果酸C3-位通过酯键或酰胺键偶联不同类型的一氧化氮供体获得的熊果酸衍生物，其对人HepG2细胞毒性增强，可用于诱导肝肿瘤细胞凋亡。例如化合物熊果酸-3-硝氧丙酯、3-O-三氟乙酰基-熊果酸-2-甲氧基-4-2-乙烯

8、基-苯酯、3-O-三氟乙酰基-熊果酸-2-甲氧基-4-2-乙烯基-苯酯、3-O-三氟乙酰基-熊果酸-4-2-3-1-甲基-丙氧羰基-乙烯基-2-甲氧基苯酯、-3-O-4-2-乙氧基-4-氧代丁酰基-熊果酸、-3-O-2-3-丙氧基羰基-4-苯甲酰基-熊果酸。 2 在C28-位进行修饰 2.1 在C28-位用取代苯酯修饰 四川国康药业的专利申请CN101830961A18在熊果酸C28-位用取代苯酯修饰获得的熊果酸衍生物，经试验验证其对人肺癌细胞A549、人卵巢癌SKOV-3细胞相对于熊果酸具有增强的抑制效果。 例如化合物熊果酸-4-查尔酮酯和熊果酸4-氯-4-查尔酮酯对人肺癌细胞A549、人卵

9、巢癌SKOV-3细胞的抑制活性较熊果酸有所增强，熊果酸-1-乙酰基-3-苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯和熊果酸-1-乙酰基-3-对氯苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯对人卵巢癌SKOV-3细胞的抑制活性较熊果酸有所增强。 2.2 在C28-位用取代丙酯修饰 四川国康药业的专利申请CN102558279A19在熊果酸C28-位用取代丙酯修饰获得的熊果酸衍生物，经试验验证其对人肺癌细胞A549、人卵巢癌SKOV-3细胞、人肝癌SMMC-7721、人肺癌NCI-H1975、人肝癌HepG2和人乳腺癌MCF-7细胞相对于熊果酸具有增强的抑制效果。 实验结果显示，分子量较小的化合物的生物活性比分子量较大的化

10、合物的抑制活性高，结构中含有二级未饱和氮的抑制活性比其他化合物的抑制活性高，脂肪族或脂肪环族含氮结构比芳香族、杂环抑制活性高。 2.3 在C28-位用哌嗪酰胺、含氮杂环修饰 贵州大学的两份专利申请CN102675405A20和CN10- 2875632A21在熊果酸3-位、28-位用哌嗪酰胺、含氮杂环进行修饰得到熊果酸衍生物，其对人胃腺癌细胞株和人乳腺癌细胞株癌细胞的抑制活性。 2.4 在C28-位用取代酰胺修饰 解放军第三军医大学的专利申请CN102532245A22在熊果酸C28-位用取代酰胺修饰获得的熊果酸衍生物，经试验验证其对人体白血病U937增殖具有好的抑制效果。例如化合物N-氨基-

11、7-庚酸，N-氨基-甲基-对苯甲酸。 2.5 在C28-位偶联一氧化氮供体 奇复康药物研发的专利申请CN102000072A23在熊果酸C28-位偶联一氧化氮供体获得的熊果酸衍生物，其对人胃癌细胞AGS、人子宫颈癌Hela细胞和鼠黑色素瘤B16细胞增殖抑制作用，例如下式化合物。 3 在C2-位、C3-位、C23-位、C28-位修饰 3.1 在C2-位、C3-位、C28-位用取代苯酯修饰 中国药科大学的专利申请CN102399254A24在熊果酸2-位、3-位改造获得的修饰物，其显示了对rabbit肌糖原磷酸化酶的抑制活性，其中2-位、3-位改造使用了氨基、叔丁氧羰基氨基、C1-4酰胺基、苯甲酰

12、胺基或羟基。例如化合物熊果酸-28-羧酸或熊果酸-28-羧酸酯。 3.2 在C28-位用维生素C修饰 中国药科大学的专利申请CN101607979A25在熊果酸C28-位用维生素C酸修饰获得的修饰物，其显示了对rabbit肌糖原磷酸化酶的抑制活性，例如化合物3-乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯；2，3，23-三乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯；2，3-二乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯，并验证了3-乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯。 3.3 在C2-位用肟基修饰并在C3-位脱氧 中国药科大学的专利申请CN101367861A26在熊果酸C

13、2-位用肟基进行修饰并在C3-位脱氧获得的修饰物，其显示了对rabbit肌糖原磷酸化酶的抑制活性，例如化合物2-肟基-3-脱氧熊果酸；2-肟基-3-脱氧熊果酸-28-苄酯；2-或2-羟基-3-脱氧熊果酸；2-或2-羟基-3-脱氧熊果酸-28-苄酯。 3.4 在C2-位、C3-位和用羰基、乙酰基或羟基修饰 中国药科大学的专利申请CN101337984A27在熊果酸C2-位、C3-位和用羰基、乙酰基或羟基进行修饰获得的修饰物显示了对rabbit肌糖原磷酸化酶的抑制活性。 3.5 在C3-位、C23-位和C-28位修饰 美国帕纳克斯医药公司的专利申请CN1871251A28在熊果酸C3-位、C23-

14、位和C-28位进行修饰获得用于预防HIV感染的熊果酸衍生物。 4 在C3-位修饰 4.1 在C3-位用氨基酸修饰 北京美倍他医药研究的专利申请CN101580530A29在熊果酸3-位与氨基酸的偶联获得的修饰物，其可治疗小鼠对乙酰氨基酚或CCl4所致肝损伤的治疗作用，例如化合物3-O-乌索酸和3-O-氨基-羰基-乌索酸。 4.2 在C3-位用磷酸修饰 日本宝丽化学工业的专利申请CN101193907A30在熊果酸3-位与磷酸的经酯化获得的熊果酸-3-磷酸酯或其盐，其可应用于化装品并具有抗氧化、抗炎和黑色素产生抑制作用。 5 小结 目前熊果酸衍生物相关专利申请请求保护的化合物具有的药物活性主要包

15、括：抗肿瘤、抗炎、抗HIV、抗病毒及降血糖。主要结构改造位置为C2-位、C3-位、C23位、C28-位，其中对于熊果酸衍生物的抗肿瘤活性相关衍生物的专利申请数量较多，且绝大局部结构修饰为对C3-位羟基和C28-位羧基的改造。 随着研究的深入，熊果酸衍生物将会显示出更广阔的应用前景。针对国内熊果酸衍生物相关专利申请的现状，申请人应拓宽对熊果酸结构修饰的思路，在更多的环位置尝试改造，或将对其他环位置的改造与针对C3-位和C28-位的改造进结合起来进行，并对熊果酸衍生物的构效关系展开更深一步的研究和探索，而后及时将得到的多种候选化合物或筛选出的适于临床应用的化合物申请专利，以便尽早获得知识产权保护。

16、 参考文献 【1】 司福亭，李靖靖，曾超，等.熊果酸的抗肿瘤活性及作用机理研究进展J.化学与生物工程，2021，27：9-12. 【2】 陶渊博，邢雅丽，方芝娟，等.生物活性物质熊果酸资源分布状况研究进展J.林产化学与工业，2021，23：119-126. 【3】 孟艳秋，焉兆凯，夏燕，等.熊果酸衍生物的研究现状和展望J.化学试剂，2021，33：39-43. 【4】 李采莲，冯峰.熊果酸衍生物构效关系研究进展J.药学进展，2021，35：23-29. 【5】 沈阳化工学院.一种具有抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物氨基醇：CN，101157715P.2021-4-9. 【6】 沈阳化工学院.一种具

17、有抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物胺：CN，CN101161670P.2021-4-16. 【7】 沈阳化工大学.一种抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物及其制备方法：CN，102180939P.2021-9-14. 【8】 福州大学.抗肿瘤活性的熊果酸含氮杂环类结构修饰物及其制备方法：CN，102675406P.2021-9-19. 【9】 福州大学.具抗癌活性的熊果酸修饰物多元醇单酯：CN，101928322P.2021-12-29. 10 福州大学.具抗癌活性的经酸性氨基酸化学修饰的熊果酸衍生物：CN，101928321P.2021-12-29. 11 中国人民解放军第三军医大学.一种熊果酸衍生物及

18、其制备方法：CN，102558282P.2021-7-11. 12 四川国康药业.一类具有抗炎活性的熊果酸噁唑啉类药物及其制备方法：CN，101182345P.2021-5-21. 13 福州大学.经聚乙二醇化学改性的熊果酸衍生物及其制备方法：CN，102329362P.2021-1-25. 14 四川大学.亲水性聚乙二醇支载熊果酸系列新药及其制备方法：CN，101020062P.2007-8-22. 15 中国药科大学.熊果酸-3-O-D-吡喃葡萄糖醛酸苷及其衍生物、其制备方法及医药用途：CN，101817862P.2021-9-1. 16 中国医学科学院药物研究所.中国海洋大学一类熊果酸皂

19、苷及其制法与抗高致病H5N1流感病毒的应用：CN，101941996P.2021-1-12. 17 中国药科大学.熊果酸衍生物的合成及其在药物制备中的应用：CN，101613393P.2021-12-30. 18 四川国康药业.熊果酸酯衍生物及其制备方法与应用：CN，101830961P.2021-9-15. 19 四川国康药业.熊果酸-3-取代丙醇酯衍生物的合成及抗肿瘤活性研究：CN，102558279P.2021-7-11. 20 贵州大学.熊果酸哌嗪酰胺类化合物及其制备方法和用途：CN，102675405P.2021-9-19. 21 贵州大学.熊果酸酯类衍生物及其制备方法及应用：CN，

20、102875632P.2021-1-16. 22 中国人民解放军第三军医大学的专利申请.一种熊果酸衍生物及其制备方法：CN，102532245P.2021-7-4. 23 奇复康药物研发.偶联有一氧化氮供体的抗肿瘤天然药物及其医药用途：CN，102000072P.2021-4-6. 24 中国药科大学.新型五环三萜衍生物、其制备方法及用途：CN，102399254P.2021-4-4. 25 中国药科大学.五环三萜-维生素C缀合物、其制备方法及其医药用途：CN，101607979P.2021-12-23. 26 中国药科大学.2-羟基-3-脱氧五环三萜类化合物及其衍生物、其制备方法及用途：CN，101367861P.2021-2-18. 27 中国药科大学.熊果烷型五环三萜氨基酸衍生物、其制备方法及其医药用途：CN，101337984P.2021-1-7. 28 美国帕纳克斯医药公司.新三萜衍生物、其制备方法及其应用：CN，1871251P.2021-11-29. 29 北京美倍他医药研究.五环三萜类化合物的氨基酸偶合物前药及其医药用途：CN，101580530P.2021-11-18. 30 日本宝丽化学工业.三萜酸衍生物和包含其的皮肤外用剂：CN，101193907P.2021-6-4.