药物的化学结构与药代动力学

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1、 药 代 动 力 学 与 新 药 研 究 一 、 前 言 二 、 基 本 概 念 三 、 药 物 的 理 化 性 质 与 药 代 动 力 学 四 、 药 代 动 力 学 与 新 药 设 计 一 、 前 言药 物 -机 体 相 互 作 用药 代 动 力 学 性 质 的 重 要 性对 药 代 动 力 学 性 质 的 要 求 药 物 -机 体 相 互 作 用一 方 面 是 药 物 对 机 体 的 作 用 ， 产 生 药 效 、毒 性 或 副 作 用 ， 表 现 为 药 物 的 药 理 作 用或 毒 理 作 用 ， 决 定 于 特 定 的 化 学 结 构 ，具 有 较 强 的 结 构 特 异 性 。另

2、 一 方 面 是 机 体 对 药 物 的 作 用 ： 吸 收 、分 布 ， 生 物 转 化 和 排 泄 ， 表 现 为 药 物 的药 代 动 力 学 性 质 。 主 要 取 决 于 药 物 的 溶解 性 、 脂 水 分 配 系 数 、 电 荷 等 药 物 分 子整 体 的 理 化 性 质 ， 结 构 特 异 性 不 强 。 药 代 动 力 学 性 质 的 重 要 性 随 着 药 物 化 学 的 发 展 及 人 类 健 康 水 平 的 不断 提 高 ， 对 药 物 的 药 代 动 力 学 性 质 的 要 求 越 来越 高 ： 判 断 一 个 药 物 的 应 用 前 景 特 别 是 市 场 前景

3、， 不 单 纯 是 疗 效 强 ， 毒 副 作 用 小 ； 更 要 具 备良 好 的 药 代 动 力 学 性 质 。 肽 类 药 物 就 是 最 典 型 的 例 子 。 一 般 来 说 ，体 内 的 许 多 生 物 活 性 肽 如 内 啡 肽 等 均 具 有 高 效低 毒 的 特 点 ， 但 是 ， 体 内 不 稳 定 ， 口 服 无 效 。 对 药 代 动 力 学 性 质 的 要 求给 药 方 便 :口 服 有 效 ,一 次 或 两 次 /日 (消 炎 镇 痛 药 、 抗 高 血 压 药 物 、 抗 菌 药 常 用 药 ）靶 向 分 布 或 靶 向 活 化 ： 抗 肿 瘤 药 物起 效 快

4、： 抗 过 敏 药 物 、 镇 痛 药 物药 物 相 互 作 用 少 ： 有 利 于 联 合 用 药 ， 如 降 脂 药 与 抗 高 血 压 药 物 的 合 用长 期 使 用 不 产 生 耐 药 性 ： 如 抗 菌 药 、 抗 癌 药 、 抗 病 毒 药 。无 蓄 积 :如 果 药 物 或 其 代 谢 物 不 能 通 过 有 效 途 径 排 出 体 外 ,会 在 体 内 蓄 积 ,产 生 毒 性 . 二 、 基 本 概 念药 物 的 体 内 过 程药 代 动 力 学 参 数 三 个 时 相 为 了 表 述 的 方 便 ， 常 把 体 内 过 程 分 为 三 个 时相 ：药 剂 相 ： 片 剂

5、或 胶 囊 崩 解 、 溶 出 ， 成 为 可 被 吸 收 的 形 式 。 药 剂 学 研 究 内 容 。药 代 动 力 相 ： 药 物 吸 收 、 分 布 、 代 谢 与 排 泄 。 药 代 动 力 学 研 究 内 容 。药 效 相 ： 药 物 与 作 用 靶 点 相 互 作 用 ， 通 过 刺 激 和放 大 ， 引 发 一 系 列 的 生 物 化 学 和 生 物 物 理 变 化 ，导 致 宏 观 上 可 以 观 察 到 的 活 性 或 毒 性 。 药 理 学 或毒 理 学 研 究 内 容 。 三 个 时 相 依 次 发 生 ， 但 是 可 能同 时 存 在 ： 如 缓 释 药 物 ， 一

6、部 分 药物 已 完 成 分 布 、 发 挥 药 理 作 用 ， 但是 另 一 部 分 还 在 释 放 和 吸 收 的 过 程中 。 特 别 是 药 代 动 力 相 和 药 效 相 一般 同 时 存 在 。 药 物 的 体 内 过 程ADME： Asorption, Distribution, Metablism, Excretion 吸 收 ： 药 物 口 服 后 ， 进 入 消 化 道 ， 在 不 同 部 位 口 腔 、 胃 、 肠 吸 收 ， 进 入 血 液 。分 布 ： 进 入 血 液 的 药 物 进 入 作 用 部 位 ， 产 生 治 疗 作 用 或 毒 副 作 用 。代 谢 转 化

7、 ： 药 物 在 肝 脏 或 胃 肠 道 通 过 酶 催 化 的 一 系 列 氧 化 还 原 反 应 发 生 生 物 转 化 。排 泄 ： 药 物 或 代 谢 物 经 肾 （ 尿 ） 或 胆 汁 （ 粪 ） 或 呼 吸 排 泄 。 药 代 动 力 学 参 数吸 收 溶 出 度 ： 药 物 分 子 在 消 化 道 中 溶 解 的 程 度生 物 利 用 度 ： 药 物 吸 收 的 程 度绝 对 生 物 利 用 度最 大 血 药 浓 度达 峰 时 间 分 布由 于 体 内 环 境 的 非 均 一 性 （ 血 液 、 组 织 ） ， 导 致 药物 浓 度 变 化 的 速 度 不 同 。 隔 室 (pa

8、rtment)： 同 一 隔室 药 物 浓 度 的 变 化 速 度 相 同 ， 均 相 。 一 室 模 型 ： 药物 进 入 血 液 迅 速 分 布 全 身 ， 并 不 断 被 清 除 。 二 室 模型 : 药 物 进 入 体 内 后 ， 首 先 快 速 分 布 于 组 织 中 ， 然后 进 入 较 慢 的 消 除 过 程 。表 观 分 布 体 积 (aparent volume of distribution)：表 征 药 物 在 体 内 被 组 织 摄 取 的 能 力 。 表 观 容 积 大 的药 物 体 内 存 留 时 间 较 长 。药 物 浓 度 -时 间 曲 线 下 面 积 ； 系

9、统 药 物 暴 露（ Systemic Exposure）血 脑 屏 障 ； 蛋 白 结 合 率 ； 分 布 半 衰 期 （ t 1/2( ) 消 除消 除 (elimination)： 原 药 在 体 内 消 失 的 过 程 。 包括 肾 （ 尿 ） 或 胆 汁 （ 粪 ） 或 呼 吸 排 泄 及 代 谢 转 化 的总 和 。消 除 速 率 常 数 （ elimination constants） ： 反 映药 物 在 体 内 消 失 的 快 慢 。 不 完 全 反 映 药 物 的 作 用 时间 （ 代 谢 物 也 有 活 性 ） 。半 寿 期 或 半 衰 期 （ t1/2） ： 药 物 浓

10、 度 或 药 量 降 低50%所 需 的 时 间 。 消 除 半 衰 期 t1/2( )） Terminal Half-life ， Elimination Half-life。清 除 率 （ clearance， 廓 清 率 ） 或 肾 清 除 率 （ renal clearance） ： 反 映 药 物 或 代 谢 物 经 肾 被 排 出 体 外的 速 度 。 药 物 的 理 化 性 质 与 药 代 动 力 学药 物 的 理 化 性 质 与 药 物 吸 收药 物 的 理 化 性 质 与 药 物 分 布药 物 的 理 化 性 质 与 药 物 代 谢药 物 的 理 化 性 质 与 药 物 排

11、泄 药 物 的 理 化 性 质 与 吸 收药 物 的 吸 收 是 药 物 由 给 药 部 位 通 过 生 物 膜 进 入血 液 循 环 的 过 程 。吸 收 部 位 ： 消 化 道 （ 口 服 给 药 ， 口 腔 、 胃 、 小肠 、 大 肠 ） 、 呼 吸 道 （ 鼻 腔 给 药 ， 肺 ） 、 肌 肉 （ 肌 肉 注 射 ） 、 粘 膜 （ 栓 剂 ） 。吸 收 部 位 不 同 ， 药 物 被 吸 收 的 程 度 和 快 慢 ， 有差 异 （ 静 注 、 肌 注 ； 皮 下 给 药 ， 口 服 。 ）共 性 ： 药 物 是 通 过 生 物 膜 吸 收 的 。 扩 散被 动 扩 散 ： 扩

12、散 速 率 与 浓 度 梯 度 成 正 比 ； 无特 异 性 ； 无 饱 和 性 ； 药 物 分 子 必 须 具 备 合 适的 脂 水 分 配 系 数 。 大 部 分 化 学 药 物 是 通 过 被动 扩 散 途 径 吸 收 的 。 膜 孔 扩 散 ： 分 子 量 小 于 100的 物 质 。易 化 扩 散 ： 需 转 运 载 体 的 参 加 ， 有 饱 和 性 和特 异 性 ； 但 需 要 一 定 的 浓 度 梯 度 。 如 细 胞 摄入 葡 萄 糖 、 甲 氨 蝶 呤 、 小 肠 吸 收 VB 12 。 转 运主 动 转 运 ： 扩 散 速 率 与 浓 度 梯 度 无 关 ； 有 结构 特

13、 异 性 （ 机 体 所 必 需 的 营 养 分 子 如 氨 基 酸 ，可 作 为 药 物 转 运 的 载 体 ） 、 有 饱 和 性 ； 毋 须 具备 一 定 的 脂 水 分 配 系 数 ； 是 耗 能 过 程 。离 子 对 转 运 ： 强 解 离 性 的 化 合 物 如 磺 酸 盐 或 季铵 盐 与 内 源 性 物 质 结 合 成 电 荷 中 性 的 离 子 对 ，再 以 被 动 扩 散 的 途 径 通 过 脂 质 膜 。胞 饮 作 用 ： 脂 肪 、 油 滴 、 蛋 白 质 等 。 细 胞 受 体介 导 。 首 过 效 应 ： 小 肠 吸 收 的 药 物 经 门 静 脉 进入 肝 脏 ，

14、 在 肝 脏 中 代 谢肠 肝 循 环 ： 肝 脏 中 的 药 物 随 胆 汁 分 泌 到胆 囊 ， 再 由 胆 囊 排 到 小 肠 ， 最 后 在 小 肠吸 收 经 门 静 脉 进 入 肝 脏 。 影 响 药 物 吸 收 的 物 理 化 学 性 质溶 解 度脂 溶 性离 解 性分 子 量主 动 转 运 :结 构 立 体 性 质 水 溶 性 水 是 药 物 转 运 的 载 体 ， 体 内 的 介 质 是 水 。药 物 在 吸 收 部 位 必 须 具 有 一 定 的 水 溶 解 度 ，处 于 溶 解 状 态 ， 才 能 被 吸 收 。 因 此 ， 要 求药 物 有 一 定 的 水 溶 性 。极

15、性 （ 引 入 极 性 基 团 可 增 加 水 溶 性 ） 、 晶型 （ 对 药 物 生 物 利 用 度 的 影 响 受 到 越 来 越多 的 重 视 ） 、 熔 点 均 影 响 溶 解 度 ， 从 而 影响 药 物 的 吸 收 ， 影 响 生 物 利 用 度 。 脂 溶 性 细 胞 膜 的 双 脂 质 层 的 结 构 ， 要 求 药 物 有一 定 的 脂 溶 性 才 能 穿 透 细 胞 膜 。 进 得 来（ 一 定 的 脂 溶 性 ） ， 出 得 去 （ 一 定 的 水溶 性 ） 。将 易 解 离 的 基 团 如 羧 基 酯 化 。通 过 化 学 结 构 的 修 饰 ， 引 进 脂 溶 性

16、的 基团 或 侧 链 ， 可 提 高 药 物 的 脂 溶 性 ， 促 进药 物 的 吸 收 ， 提 高 生 物 利 用 度 。 离 解 度药 物 只 能 以 分 子 形 式 通 过 生 物 膜 。生 物 膜 本 身 带 有 电 荷 ， 相 吸 ， 进 得 来 ，出 不 去 ； 相 斥 ： 进 不 来 。离 子 具 有 水 合 作 用 ， 药 物 分 子 体 积 增 大 ，不 能 通 过 生 物 膜 微 孔 。 因 此 ， 离 解 度 越 大 ， 吸 收 越 差 。 离 解 度 与 药 物 的 离 解 常 数 和 吸 收 部 位 的pH有 关 。 同 一 药 物 在 不 同 部 位 的 解 离

17、度不 同 ， 吸 收 程 度 不 同 。 弱 酸 性 药 物 在 胃中 的 解 离 度 小 ， 易 被 吸 收 ； 在 肠 道 ， 弱碱 性 药 物 解 离 度 小 ， 是 弱 碱 性 药 物 的 主要 吸 收 部 位 。强 酸 强 碱 药 物 及 离 子 性 药 物 ， 难 以 吸 收 。但 是 进 入 细 胞 后 也 难 以 出 来 。 分 子 量 同 系 列 的 化 合 物 中 ， 分 子 量 越 小 ， 越 易被 吸 收 。口 服 有 效 的 药 物 的 分 子 量 一 般 在 500以 下 。 体 内 环 境 对 药 物 吸 收 的 影 响 表 面 积 、 药 物 停 留 时 间 、

18、 pH影 响 药 物 的 吸 收 。口 腔 ： 起 效 快 ， 直 接 进 入 循 环 。 舌 下 含 片 、 口 崩 片 。接 触 面 积 小 ， 适 合 小 剂 量 药 物 。胃 ： 血 液 循 环 好 、 停 留 时 间 长 ， pH偏 酸 。 适 合 弱 酸性 药 物 吸 收 。 胃 刺 激 。小 肠 ： pH适 中 ， 表 面 积 大 ， 停 留 时 间 长 。 首 过 效 应 。大 肠 ： 表 面 积 小 ； 可 进 行 药 物 转 化直 肠 ： 血 流 较 丰 富 ， 直 接 进 入 血 液 ， 避 免 胃 肠 道 刺激 和 肝 脏 代 谢 。 药 物 的 理 化 性 质 与 分

19、 布药 物 分 布 是 指 药 物 透 过 毛 细 管 ， 离 开 血 液循 环 ； 借 助 血 液 的 流 动 到 达 作 用 部 位 ； 借助 浓 度 的 差 异 ， 经 被 动 扩 散 ， 进 入 组 织 器官 中 。毛 细 血 管 由 脂 质 性 物 质 构 成 ， 管 壁 上 的 孔隙 可 自 由 通 透 水 溶 性 的 小 分 子 或 离 子 。血 脑 屏 障 ： 特 殊 的 内 皮 细 胞 构 成 ， 没 有 间隙 。 穿 越 血 脑 屏 障 的 药 物 ， 一 般 有 较 高 的 脂 溶 性 。 影 响 药 物 体 内 分 布 的 因 素亲 脂 性 ： 向 组 织 分 布 ，

20、必 须 通 过 细 胞 膜 。合 适 的 脂 水 分 配 系 数 。 电 荷 ： 带 电 分 子 难 以 通 过 细 胞 膜 和 血脑 屏 障与 组 织 或 蛋 白 的 结 合 ： 与 血 浆 蛋 白 结 合 ，不 能 穿 越 细 胞 膜 或 血 管 壁 ， 不 能 扩 散 入细 胞 内 ， 也 不 能 被 肾 小 球 过 滤 ， 影 响 分布 容 积 、 生 物 转 化 和 排 泄 速 度 。 血 浆 蛋 白 结 合 对 药 物 分 布 的 影 响与 血 浆 蛋 白 的 结 合 能 够 维 持 较 平 稳 的 血 药 浓 度 ，因 此 调 整 药 物 分 子 中 的 非 活 性 必 须 结

21、构 ， 可 以改 变 结 合 与 解 离 的 平 衡 ， 延 长 药 物 的 作 用 时 间 。由 于 这 是 一 种 非 特 异 性 结 合 的 可 逆 性 结 合 ， 不直 接 影 响 疗 效 ， 但 是 影 响 药 代 过 程 ， 因 而 间 接地 影 响 受 体 部 位 的 药 物 有 效 浓 度 。不 能 被 肾 小 球 过 滤 ， 影 响 分 布 容 积 、 生 物 转 化和 排 泄 速 度 。 影 响 药 物 与 血 浆 蛋 白 结 合 的 因 素亲 脂 性 强 的 药 物 与 组 织 蛋 白 或 脂 肪 组 织 的 亲 和力 高 ， 结 合 较 强 ： 起 长 效 作 用 。烷

22、 基 、 芳 环 基 、 卤 素 等 疏 水 性 基 团 ， 增 加 与 蛋白 的 结 合 亲 和 力 。可 离 解 性 的 药 物 ， 也 可 通 过 电 荷 相 互 作 用 与 蛋白 结 合 。药 物 的 立 体 结 构 影 响 药 物 与 血 浆 蛋 白 的 结 合 。手 性 药 物 的 不 同 光 学 异 构 体 具 有 不 同 血 浆 蛋 白结 合 作 用 。 特 异 性 分 布 与 靶 向 给 药利 用 某 些 组 织 对 特 定 配 基 的 选 择 性 识 别 和 结 合作 用 ， 将 药 物 分 子 与 这 些 配 基 偶 联 ， 将 药 物 分子 选 择 性 投 放 于 特

23、定 的 组 织 ， 以 提 高 药 物 作 用的 选 择 性 。主 动 靶 向 ： 如 抗 体 导 向 药 物 ； 受 体 靶 向 药 物被 动 靶 向 ： 利 用 组 织 的 屏 障 作 用 ， 将 药 物 包 裹于 脂 质 体 或 微 球 中 ， 避 免 药 物 向 非 作 用 部 位 分布 ， 以 免 代 谢 失 活 或 产 生 毒 副 作 用 。 药 物 化 学 结 构 与 代 谢 药 物 在 体 内 发 生 的 化 学 变 化 ， 就 是 生 物 转 化 ，也 就 是 代 谢 。从 理 化 性 质 上 看 ， 药 物 生 物 转 化 的 结 果 ， 是 使其 增 加 极 性 和 水

24、溶 性 ， 以 利 于 排 泄 ， 是 机 体 的一 种 保 护 性 机 制 。从 生 物 学 性 质 上 看 ， 药 物 的 代 谢 物 的 可 能 失 去活 性 ， 也 可 能 提 高 活 性 或 产 生 毒 性 ； 特 别 是 代谢 的 中 间 体 ， 化 学 活 性 较 强 ， 可 能 具 有 较 强 的毒 副 作 用 。 药 物 的 生 物 转 化 的 过 程 第 一 步 ， 通 过 氧 化 、 还 原 或 水 解 作 用 ， 在 分子 结 构 中 引 入 （ 氧 化 ） 或 暴 露 出 （ 还 原 或 水解 ） 极 性 基 团 ， 如 ： -OH， -COOH， -SH， -NH2

25、等 。氧 化 作 用 有 可 能 形 成 活 性 产 物 如 环 磷 酰 胺 就是 通 过 氧 化 代 谢 形 成 活 性 代 谢 物 而 发 挥 抗 癌作 用 的 ； 也 可 能 产 生 毒 副 作 用 。 第 二 步 ： 极 性 基 团 与 葡 萄 糖 醛 酸 、 硫 酸 、甘 氨 酸 或 谷 胱 甘 肽 共 价 结 合 ， 生 成 极 性大 、 易 溶 于 水 和 易 排 出 体 外 的 结 合 物 。这 是 解 毒 过 程 。 药 物 代 谢 对 药 学 性 质 的 影 响 药 物 代 谢 的 结 果 是 药 物 的 失 活 、 活 化 或产 生 新 的 毒 性 。由 于 代 谢 酶

26、的 个 体 差 异 ， 会 引 起 药 效 或 毒 性 的个 体 差 异 ， 造 成 药 学 性 质 的 不 可 预 测 性由 于 不 同 药 物 共 用 同 一 种 代 谢 酶 ， 引 起 药 物 的相 互 作 用由 于 代 谢 一 般 在 肝 脏 进 行 ， 代 谢 过 程 中 会 产 生化 学 活 性 较 高 的 中 间 体 ， 从 而 带 来 肝 脏 毒 性 。 影 响 药 物 代 谢 的 因 素年 龄 、 种 属 、 遗 传 、 性 别 等 的 不 同 ， 药物 代 谢 酶 的 种 类 和 数 量 会 有 所 不 同 。药 物 对 代 谢 酶 也 有 诱 导 或 抑 制 作 用 ，

27、从而 产 生 耐 药 性 和 药 物 相 互 作 用 。立 体 化 学 性 质 :代 谢 酶 的 高 度 立 体 特 异 性 代 谢 机 理 相 同 的 药 物 ， 合 并 用 药 时 ，药 代 动 力 学 性 质 会 发 生 改 变 ， 产 生药 物 相 互 作 用 。 肝 功 能 异 常 ， 也 会影 响 药 物 的 药 代 动 力 学 性 质 。 药 物 的 化 学 结 构 与 消 除一 、 药 物 经 肾 排 泄肾 小 球 过 滤 游 离 状 态 的 药 物 及 代 谢 物 都 能被 肾 小 球 过 滤 ； 过 滤 速 度 取 决 于 游 离 药 物 的 浓度 ， 没 有 结 构 特

28、异 性 。 肾 小 管 的 主 动 分 泌 ： 与 分 配 系 数 有 关 ， 有 饱和 性 。肾 小 管 的 重 吸 收 ： 不 带 电 荷 的 药 物 分 子 穿 越 肾小 管 上 皮 细 胞 的 脂 质 膜 ， 又 回 到 血 液 。 为 被 动扩 散 过 程 。 与 极 性 、 电 荷 、 解 离 度 、 脂 溶 性 等有 关 。 可 影 响 药 物 的 作 用 时 间 。排 泄 途 径 机 理 相 同 的 药 物 ， 合 并 用 药 时 ，药 代 动 力 学 性 质 也 会 发 生 改 变 ， 生 药 物相 互 作 用 。肾 功 能 的 异 常 会 引 起 药 物 蓄 积 ， 产 生

29、 毒副 作 用 。 药 物 经 胆 汁 排 除 具 有 极 性 基 团 ， 分 子 量 较 大 。与 葡 萄 糖 醛 酸 等 结 合 ， 由 胆 汁 排 泄 。结 合 物 水 解 ， 被 小 肠 吸 收 ， 进 入 肠 肝 循环 。 药 代 动 力 学 与 新 药 设 计优 化 药 代 动 力 学 性 质 ， 是 药 物 设 计 的 重 要 内 容之 一 。通 过 结 构 改 造 或 分 子 设 计 优 化 药 物 的 吸 收 与 分布 ， 能 够 突 破 国 外 专 利 保 护 药 。 一 般 来 说 ， 对药 代 动 力 学 性 质 的 优 化 ， 不 涉 及 药 物 的 基 本 结构 ，

30、 因 此 ， 成 功 的 几 率 较 高 ， 有 可 能 以 最 小 的成 本 ， 获 得 具 有 自 主 知 识 产 权 的 药 物 。根 据 代 谢 研 究 的 结 果 ， 进 行 结 构 优 化 ， 实 现 药代 性 质 的 可 预 测 性 或 可 控 性 ， 减 少 个 体 差 异 和药 物 相 互 作 用 。 从 代 谢 物 中 发 现 先 导 物 或 药 物 代 谢 物 作 为 药 物 起 效 更 快 (本 身 即 为活 性 形 式 )、 作 用 更 强 或 副 作 用 更 小 、药 物 相 互 作 用 小 （ 毋 需 进 一 步 代谢 ） 。 如 从 特 非 那 定 到 非 索

31、那 定 ，氯 雷 他 定 到 Desloratadine， 阿 司 咪唑 到 降 阿 司 咪 唑 ， 西 沙 必 利 到 降 西沙 必 利 . OH N OH OHCH3CH3 OCH3OH N OH CH3CH3 TERFENADINE FEXOFENADINE FN N NH NH FN N NH NASTEMIZOLE NORASTEMIZOLE 根 据 药 物 代 谢 机 理 设 计 前 药 或 软 药提 高 生 物 利 用 度 。靶 向 释 放 ： 利 用 靶 组 织 或 靶 器 官 特 有 的 酶 或 pH的 差 异 ， 实 现 前 体 药 物 的 定 位 水 解 ， 以 提 高

32、作用 的 选 择 性 。 抗 肿 瘤 药 物 研 究 中 的 酶 -前 体 药 物 疗 法 ： 将 酶（ 体 内 没 有 ） 选 择 性 投 放 （ 抗 体 导 向 或 受 体 靶向 ） 或 表 达 （ 基 因 靶 向 ） 于 靶 组 织 ， 前 体 药 物水 解 ， 释 放 细 胞 毒 药 物 分 子 。 改 善 生 物 利 用 度 NNNN NH2 O P OO O OOO O NNNN NH2 O POOHOH NNNN NH2 O P OO O OOO O NNNN NH2 O POOHOHadefovir dipivoxil adefovirTenofovirTenofovir Di

33、soproxil 设 计 软 药 ， 实 现 可 控 代 谢 降 糖 药 的 设 计 ： 起 效 快 ， 作 用时 间 短 ， 更 生 理 性 地 调 节 血 糖 水 平 。 瑞 格 列 奈 和 那 格 列 奈 起 效 快 ， 药效 时 间 短 ， 能 够 有 效 控 制 餐 后 血 糖的 升 高 ， 同 时 避 免 低 血 糖 和 肥 胖 的副 作 用 ， 被 称 为 象 胰 岛 一 样 思 考 的药 物 。 延 长 作 用 时 间 NHOH OH OH O 3 2 对 代 谢 部 位 的 封 闭 或 预 活 化根 据 药 代 动 力 学 的 研 究 结 果 ,封 闭 药 物 代谢 位 点

34、,阻 断 不 利 的 药 物 代 谢 。 如 苯 环 上氟 取 代 以 阻 断 苯 环 上 不 利 的 代 谢事 先 引 入 代 谢 基 团 , 如 羟 基 等 ， 提 高 药物 活 性 或 加 快 起 效 时 间 。 药 代 动 力 学 筛 选临 床 前 药 代 动 力 学 的 评 价 已 经 越 来越 早 的 介 入 药 物 开 发 研 究 的 过 程 ：体 外 药 效 学 -体 内 药 效 学 -安 全 性 -药代 动 力 学体 外 药 效 学 -药 代 动 力 学 -体 内 药 效学 -安 全 性 先 导 化 合 物 优 化 的 传 统 模 式 平 行 评 价 策 略 计 算 机 辅 助 的 药 代 动 力 学 筛 选与 高 通 量 药 效 学 筛 选 技 术 的 发 展 相 似 ， ，高 通 量 药 代 动 力 学 筛 选 的 方 法 也 正 在 建立 ， 并 得 到 应 用 。同 样 ， 为 了 提 高 药 物 设 计 的 科 学 性 ， 发展 了 计 算 机 辅 助 虚 拟 筛 选 技 术 ， 药 代 动力 学 的 虚 拟 筛 选 技 术 也 已 经 受 到 药 物 化学 家 的 重 视 。 将 复 杂 的 药 代 动 力 学 过 程 分 解 建 立 和 优 化 模 型 通 过 模 型 进 行 虚 拟 筛 选 降 脂 新 药 Enzetimbe的 发 现