GLP-1及利拉鲁肽整体介绍ppt课件

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1、眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观GLP-1类似物类似物应对应对2型糖尿病治疗面对的挑战型糖尿病治疗面对的挑战GLP-1类似物1眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战型糖尿病的治疗面临多方面的挑战糖尿病诊断糖尿病诊断2 2型糖尿病进展的型糖尿病进展的附加因素附加因素碳水化合物碳水化合物代谢参数代谢参数时间时间糖尿病前期糖尿病前期糖尿病糖尿病葡萄糖葡萄糖需要药物治疗需要药物治疗糖尿病并发症糖尿病并发症体重体重心血管风险

2、心血管风险低血糖低血糖细胞功能细胞功能有更有效的解决办法吗？有更有效的解决办法吗？理想的治疗药物应从多方面干预理想的治疗药物应从多方面干预2型糖尿病型糖尿病2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战糖尿病诊断2型糖尿病进展的附眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观主要内容主要内容lGLP-1的发现及生理作用的发现及生理作用l利拉鲁肽利拉鲁肽更出色的更出色的GLP-1类似物类似物 -利拉鲁肽的临床特点利拉鲁肽的临床特点 -利拉鲁肽与传统药物对比（利拉鲁肽与传统药物对比（LEAD 3）-基于肠促胰素的治疗的比较基于肠促胰素的治疗的比较主

3、要内容GLP-1的发现及生理作用3眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观肠促胰素肠促胰素(incretin)的发现的发现19321932年，拉贝尔（年，拉贝尔（La BarreLa Barre）：）：肠道中存在一种可以影响血糖的激素，并为之命名为肠促胰素(incretins)。19671967年，佩雷（年，佩雷（PerleyPerley）和奇普尼斯（）和奇普尼斯（KipnisKipnis）：）：发表于临床研究杂志（Journal of Clinical Investigation）：肠促胰素效应（Incretin Effe

4、ct）肠促胰素(incretin)的发现1932年，拉贝尔（La 4眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观口服葡萄糖负荷(50g)静脉输注葡萄糖（模拟相似的血糖曲线）血浆葡萄糖(mmol/L)10 56012018010时间(分)5015血浆葡萄糖900180270肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰岛素应答反应胰岛素(mU/L)8060402010 5601201800时间(分)肠促胰素效应Nauck et

5、al.Diabetologia 1986;29:4652,健康志愿者(n=8)口服葡萄糖负荷(50g)静脉输注葡萄糖（模拟相似的血糖曲线5眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观Slide No.6 2型糖尿病中肠促胰素作用减弱型糖尿病中肠促胰素作用减弱020406080胰胰岛素素(mU/L)0306090 120 150 180时间(min)*0204060800306090120 150 180时间(min)*2 2型糖尿病患者型糖尿病患者正常人正常人静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖口服葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比

6、p.05Nauck MA,et al.Diabetologia.1986;29:46-52.Slide No.6 2型糖尿病中肠眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观肠促胰素：肠促胰素：GLP-1 及及 GIP胰高糖素样肽胰高糖素样肽1(GLP-11(GLP-1：Glucagon-like peptide-Glucagon-like peptide-1 1)主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位作用于体内多个部位:胰腺胰腺 细胞和细胞和 细胞、胃肠道、中细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等枢神经系统及心脏等

7、其作用是通过特异受体介导的葡萄糖依赖的促胰岛素多肽葡萄糖依赖的促胰岛素多肽 (GIP(GIP：glucose-glucose-dependent insulinotropic polypeptide dependent insulinotropic polypeptide)主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺作用部位：主要作用于胰腺 细胞细胞;也可作用于脂肪细胞、也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等神经前体细胞及成骨细胞等其作用是通过特异受体介导的Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940;Thorens B.D

8、iabetes Metab.1995;21:311-318;Baggio LL,Drucker DJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;Nyberg J,et al.J Neurosci.2005;25:1816-1825.肠促胰素：GLP-1 及 GIP胰高糖素样肽1(GLP-17眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观GLP-1与与GIP的生理作用不尽相同的生理作用不尽相同神经保护食欲心脏保护心输出量胃排空胰高血糖素分泌 胰岛素分泌 胰岛素合成 细胞增殖 细胞凋亡葡萄糖生成葡萄糖利用

9、脂肪生成骨质生成GLP-1与GIP的生理作用不尽相同神经保护心脏保护胃排空胰8眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观Slide No.9 Toft-Nielsen et al.J Clin Endocrinol Metab(2001)进餐进餐进餐进餐时间（时间（minmin）时间（时间（minmin）T2DM患者的肠促胰素缺陷主要为患者的肠促胰素缺陷主要为GLP-1分泌受损而非分泌受损而非GIPSlide No.9 Toft-Nie眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测

10、查中情况都不容乐观GLP-1与与GIPT2DM患者GLP-1的缺乏大于GIP；GLP-1比GIP的促胰岛素分泌能力更强；T2DM患者中，GIP不抑制胰高糖素分泌GLP-1与GIPT2DM患者GLP-1的缺乏大于GIP；10眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观GLP-1更有研发价值更有研发价值l一种由一种由31个氨基酸组成的肽链个氨基酸组成的肽链l由胃肠道由胃肠道L-细胞分泌细胞分泌l通过进食反应分泌通过进食反应分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激直接腔内刺激和间接神经刺激)LysHisAlaThrThr SerPheGlu

11、GlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAla Trp LeuGlyValGly ArgGLP-1更有研发价值一种由31个氨基酸组成的肽链LysHi11眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观Slide No.12 胰腺胰腺胃胃心心脏大大脑肝肝脏GLP-1具有更多针对具有更多针对T2DM病理生理的作用病理生理的作用Adapted from Baggio&Drucker.Gastroenterol 2007;132;213157Intestine心心脏保保护心功能心功能饱

12、腹感腹感胃排空胃排空葡萄糖葡萄糖输出出葡萄糖依葡萄糖依赖胰胰岛素分泌素分泌胰胰岛素合成素合成葡萄糖依葡萄糖依赖胰高糖素分泌胰高糖素分泌 Slide No.12 胰腺胃心脏大脑眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观Slide No.13 GLP-1控制血糖具有葡萄糖浓度依赖性控制血糖具有葡萄糖浓度依赖性安慰安慰剂 人人GLP-1GLP-1Mean(SE);*p24小时小时-97%氨基酸序列与人氨基酸序列与人 GLP-1 同源同源通过酰基化与白蛋白结合；自联作用通过酰基化与白蛋白结合；自联作用C-16 脂肪酸(棕榈酰)His

13、AlaThrThrSerPheGlu GlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIle AlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉鲁肽利拉鲁肽3426利拉鲁肽是每日注射1次的人GLP-1类似物Knudsen e眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观利拉鲁肽具有更多针对利拉鲁肽具有更多针对T2DMT2DM病理生理的作用病理生理的作用动物实验动物实验利拉鲁肽具有更多针对T2DM病理生理的作用动物实验眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼

14、睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观利拉鲁肽在低血糖水平时不诱导胰岛素分泌利拉鲁肽在低血糖水平时不诱导胰岛素分泌对应的血糖平台水平mmol/L(mg/dL)安慰剂胰岛素分泌率(pmol/kg/min)时间(分)100601201802404.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)利拉鲁肽 数据为平均SEM;2型糖尿病患者(n=11)Nauck et al.Diabetes 2003;52(Suppl.1):A128 利拉鲁肽在低血糖水平时不诱导胰岛素分泌对应的血糖平台水平mm22眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的

15、视力测查中情况都不容乐观利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌Adapted from:1.Nauck et al.Diabetes 2003;52(Suppl 1):A128.Data are mean SEM利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1 利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1不影响总体低血糖反调节应答胰高糖素(pq/ml)分钟对应的血糖平台水平mmol/l(mg/dl)利拉鲁肽(体重7.5 g/kg)(n=11)安慰剂(n=11)06012018024040801201604.34.3(77)(77)3.73.7(67)(67)3.03.0(54)

16、(54)2.32.3(41)(41)利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌Adapted from23眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观利拉鲁肽对利拉鲁肽对细胞有多重积极作用细胞有多重积极作用 分泌能力分泌能力胰岛素原胰岛素原/胰岛素胰岛素 第一时相胰岛素第一时相胰岛素分泌分泌 细胞功能细胞功能(HOMA)细胞量细胞量2型糖尿病患者型糖尿病患者动物实验动物实验 体外研究体外研究 细胞凋亡细胞凋亡 细胞的葡萄敏感性细胞的葡萄敏感性(胰岛素分泌率胰岛素分泌率)细胞细胞Madsbad et al.Diabetologia 20

17、06;49(Suppl.1):A004;Sturis et al.Br J Pharmacol 2003;140:12332.Rolin et al.Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552;Bregenholt et al.Diabetologia 2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholt et al.Diabetes 2001:50(Suppl.2):A31;Degn et al.Diabetes 2004;53:118794;Chang et al.Diabetes 2003;52:178691利拉鲁肽对细胞有多重积

18、极作用 分泌能力胰岛素原/胰岛素24眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观利拉鲁肽可改善第一时相胰岛素分泌和利拉鲁肽可改善第一时相胰岛素分泌和细胞最大胰岛素分泌能力细胞最大胰岛素分泌能力钳夹试验胰岛素平均值钳夹试验胰岛素平均值利拉鲁肽利拉鲁肽安慰剂安慰剂血清胰岛素血清胰岛素(pmol/L)8932856780510441283152217611999223824772716时间时间(分分)0153045607590105135150Figure 8.1Mean First Phase Insulin(Clamp)Profi

19、lesConcentration(pmol/L)8910411913515016518019521122624125602468101214161820 第一时相第一时相胰岛素分泌胰岛素分泌细胞最大胰岛素细胞最大胰岛素分泌能力分泌能力精氨酸精氨酸刺激试验刺激试验Degn KB,et al.Diabetes 2004;53:11879417.利拉鲁肽可改善第一时相胰岛素分泌和细胞最大胰岛素分泌能力25眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观LEAD研究研究在在2型糖尿病领域最大，最全面的型糖尿病领域最大，最全面的III期临床试

20、验期临床试验4,000 例例2型糖尿病患者型糖尿病患者5个随机、对照、双盲研究个随机、对照、双盲研究1个随机、对照、开放研究个随机、对照、开放研究40 个国家个国家挑战目前对挑战目前对2型糖尿病治疗的预期型糖尿病治疗的预期LEAD研究在2型糖尿病领域最大，最全面的III期临床试验26眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观Slide No.27 LEAD可用于可用于2 2型糖尿病的型糖尿病的序贯序贯治疗治疗饮食饮食/运动运动口服一种降糖药口服一种降糖药加用另一种口服药加用另一种口服药加第三种口服药或加第三种口服药或开始胰岛素

21、治疗开始胰岛素治疗利拉鲁肽单药利拉鲁肽单药vs.SULEAD 3利拉鲁肽利拉鲁肽+MET vs.SU +MET LEAD 2利拉鲁肽利拉鲁肽+SU vs.TZD +SU LEAD 1利拉鲁肽利拉鲁肽+MET+TZD vs.MET+TZDLEAD 4利拉鲁肽利拉鲁肽 +MET+SU vs.甘精胰岛素甘精胰岛素+MET+SULEAD 5利拉鲁肽利拉鲁肽+MET 和和/或或 SU vs.艾塞那肽（艾塞那肽（Exenatide）+MET 和和/或或 SULEAD 6 LEAD:Liraglutide Effect and Action in Diabetes.All studies 26 weeks

22、duration(LEAD 3=52 weeks);all RCT;Marre et al.Diabetic Medicine 2009;26:26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32:8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;DOI:10.2337/dc08-2124(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A159(LEAD-5);Bus

23、e et al.Lancet 2009;in press(LEAD-6).Slide No.27 LEAD可用于眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观LEAD 3单药治疗单药治疗LEAD 2联合联合二甲双胍二甲双胍LEAD 1联合联合磺脲类磺脲类LEAD 4二甲双胍二甲双胍+噻唑烷二酮噻唑烷二酮LEAD 5二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类随机患者随机患者74610911041533581研究时间研究时间(周周)5226262626年龄年龄(岁岁)53.056.856.155.157.5糖尿病时间糖尿病时间(年年)5.47.4

24、7.99.29.4空腹血糖空腹血糖(mM)9.510.09.810.19.2HbA1c(%)8.38.48.48.38.2BMI(kg/m2)33.131.030.033.530.5体重体重(kg)98.888.681.6 96.385.4LEAD研究研究:基线资料基线资料Marre et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A4(LEAD 1);Nauck et al,Diabetes Care,published online 10.23 37/dc08-1355(LEAD 2);Garber et al,The Lancet,early online publica

25、tion,25 Sept 2008(LEAD 3);Zinman et al.Diabetologia 2008;51(Suppl.1):Poster 898(LEAD 4);Russell-Jones et al.Diabetes 2008;57Suppl.1):A159(LEAD 5).LEAD 3单药治疗LEAD 2联合LEAD 1联合L28眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观利拉鲁肽降低利拉鲁肽降低HbA1c最大达最大达1.6%全部患者,除 之前接受饮食和运动控制的患者,之前接受OAD单药治疗的患者*与对照相比具

26、有显著差异0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4联合联合SULEAD-1 联合联合MetLEAD-2 联合联合Met+TZD LEAD-4 联合联合Met+SU LEAD-5-1.6单药单药LEAD-351%43%基线 A1c%Met 和和/或或 SULEAD-6-1.5*-1.3*-1.5*-1.4*-1.3-1.6*-1.2*-1.5*-1.38.38.68.58.78.68.48.88.58.5-1.1*8.2利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽HbA1c变化(%)-0.9-0.8-1.1-0.58.48.38.78.4

27、-0.88.18.1-1.2Marre et al.Diabetic Medicine 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6

28、)利拉鲁肽降低HbA1c最大达1.6%全部患者,除 之前接眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观利拉鲁肽利拉鲁肽可使更多患者达到可使更多患者达到HbA1c控制标准控制标准(7%)#全部人群中达到ADA标准的患者(LEAD-4,-5,-6);饮食、运动控制失败后加用利拉鲁肽的患者(LEAD-3);或OAD单药治疗加用利拉鲁肽的患者(LEAD-2,-1).*p0.01,*p0.001,*p0.0001，与活性对照相比#达标的患者百分比达标的患者百分比(%)LEAD-1 联合SULEAD-2 联合MetLEAD-4联合Met+T

29、ZDLEAD-5联合Met+SULEAD-3单药治疗LEAD-6联合Met SU*利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素艾塞那肽安慰剂Marre et al.Diabetic Medicine 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabet

30、ologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6)利拉鲁肽可使更多患者达到HbA1c控制标准(7%)#全部人眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖FPG(mmol/L)10二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类LEAD 5 利拉鲁肽降低利拉鲁肽降低FPG(2周内周内)降低三餐后血糖降低三餐后血糖周周180 281226987利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2

31、 mg0123PPG 降低降低(mmol/L)联合联合磺脲类磺脲类LEAD 1 联合联合二甲双胍二甲双胍LEAD 2 二甲双胍二甲双胍+TZDLEAD 4 单用单用LEAD 3利拉鲁肽利拉鲁肽1.8+二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类甘精胰岛素甘精胰岛素+二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类Marre et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A4(LEAD 1);Nauck M,et al.Diabetes Care.2009 Jan;32(1):84-90.(LEAD 2);Garber A,et al.Lancet.2009 Feb 7;373(9662):473-81.(L

32、EAD 3);Zinman et al.Diabetologia 2008;51(Suppl.1):Poster 898(LEAD 4);Russell-Jones et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A159(LEAD 5).利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖FPG(mmol/L)1眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观利拉鲁肽利拉鲁肽降低体重最大达降低体重最大达3.2kg体重变化(kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.5+

33、1.1+1.6+0.6-2.9+1.0+2.1联合联合SU LEAD-1 联合联合MetLEAD-2 联合联合Met+TZD LEAD-4 联合联合Met+SU LEAD-5 单药治疗单药治疗LEAD-3联合联合Met 和和/或或SU LEAD-6 安慰剂利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精艾塞那肽全部患者；*与对照相比具有显著差异-1.8*-2.0*-2.6*-2.1*-2.5*-1.0*-2.8*-3.2+0.3*-0.2*Marre et al.Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2

34、009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6)利拉鲁肽降低体重最大达3.2kg体重变化(kg)0.0-0眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观利拉鲁肽可利拉鲁

35、肽可降低收缩压降低收缩压SBP变化(mmHg)联合联合SU LEAD-1 联合联合Met LEAD-2 联合联合Met+TZD LEAD-4 联合联合Met+SU LEAD-5 单药治疗单药治疗LEAD-31-5-6-7-4-3-2-10-0.7-2.8*0.4-2.6-2.8-6.7-5.6-4.0*0.5-0.9-2.3*-2.1-3.6*-2.5-2.0联合联合Met 和和/或或 SULEAD-6-1.1全部患者。*p0.0001*p0.001*p0.05，与基线相比。安慰剂利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精艾塞那肽Marre et al.Diabet Med

36、2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6)利拉鲁肽可降低收缩压SBP变化(mmHg)联合SU LEA眼睛是心灵的窗户，是人体中最

37、宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观主要内容主要内容lGLP-1的发现及生理作用的发现及生理作用l利拉鲁肽利拉鲁肽更出色的更出色的GLP-1类似物类似物 -利拉鲁肽的基本介绍利拉鲁肽的基本介绍 -利拉鲁肽与传统药物对比（利拉鲁肽与传统药物对比（LEAD 3）-基于肠促胰素的治疗的比较基于肠促胰素的治疗的比较主要内容GLP-1的发现及生理作用34眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观LEAD 3：与传统药物比较：与传统药物比较LEAD 3：与传统药物比较眼睛是心灵的窗户，是人体中

38、最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观LEAD 3 研究设计研究设计052104Time(周周)-3利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg 一天一次一天一次(n=247)利拉鲁肽利拉鲁肽1.2 mg 一天一次一天一次(n=251)格列美脲格列美脲 8 mg 一天一次一天一次(n=248)T2DM，年龄，年龄18-80岁岁既往饮食既往饮食/运动或口服药单运动或口服药单药治疗，剂量达到最大剂量药治疗，剂量达到最大剂量的一半的一半HbA1c 11.0%(饮食和运动饮食和运动)7.0%and 10.0%(口服药口服药)FPG 7.013.9 mmol/L(饮饮食和

39、运动食和运动)12.2 mmol/L(口服药口服药)BMI 45 kg/m2138个研究中心（美国和墨西哥），个研究中心（美国和墨西哥），随机双盲，双模拟研究随机双盲，双模拟研究利拉鲁肽剂量调整期利拉鲁肽剂量调整期利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg 一天一次一天一次(n=154)格列美脲格列美脲8 mg 一天一次一天一次(n=137)利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg 一天一次一天一次(n=149)随机双盲随机双盲(52 周周)开放性观察开放性观察(52 周周)随机化后停用口服药随机化后停用口服药Garber et al,The Lancet,early online publication,25 S

40、ept 2008(LEAD 3).Data are mean(SD).LEAD 3 研究设计052104Time(周)-3利拉鲁36眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观LEAD 3 研究：研究：利拉鲁肽单药治疗长期维持利拉鲁肽单药治疗长期维持HbA1c达标（达标（周）周）6.59.08.58.07.57.00WeeksHbA1c(%)LEAD 3,饮食运动控制的患者饮食运动控制的患者利拉鲁肽 1.2 mg 单药治疗利拉鲁肽 1.8 mg 单药治疗 格列美脲 8 mg481216202428323640444852Chan

41、ge in HbA1c(%)*-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.2-1.6-1.6-1.2-0.9Garber et al,The Lancet,early online publication,25 Sept 2008(LEAD 3).Data are mean(SD).LEAD 3 研究：利拉鲁肽单药治疗长期维持HbA1c达标37眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观LEAD3 研究：研究：利拉鲁肽单药治疗长期维持利拉鲁肽单药治疗长期维持HbA1c达标（达标（2年）年）Observed mean2S

42、E,no imputation for missing values7.5%7.1%6.9%LEAD3 研究：利拉鲁肽单药治疗长期维持HbA1c达标（38眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观LEAD3研究：研究：利拉鲁肽单药治疗利拉鲁肽单药治疗FPG控制优于格列美脲控制优于格列美脲LEAD3研究：利拉鲁肽单药治疗FPG控制优于格列美脲39眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观LEAD3研究研究:低血糖发生率明显低于格列美脲（低血糖发生率明显低于格列美

43、脲（2年）年）p0.0001p0.00010.230.211.76Rate of minor hypoglycemia(events per patient-Year)LEAD3研究:低血糖发生率明显低于格列美脲（2年）p40眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观Slide No.41 应用利拉鲁肽无严重低血糖发生应用利拉鲁肽无严重低血糖发生不同不同HbA1c控制水平控制水平时的低血糖的低血糖发生率生率LEAD1-6荟萃分析萃分析N=3967Diabetes 2010;59(Suppl.1):A2089(764-P)低血糖

44、事件低血糖事件/患者患者-年年Slide No.41 应用利拉鲁肽无眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观LEAD3研究研究:利拉鲁肽降低体重并长期维持（利拉鲁肽降低体重并长期维持（2年）年）Observed mean2SE,no imputation for missing values.-2.8 kg-2.3 kg+1.0 kgChange in body weight(kg)81624324048566472808896104LEAD3研究:利拉鲁肽降低体重并长期维持（2年）Obse42眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝

45、贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观与传统药物比较：利拉鲁肽的特点与传统药物比较：利拉鲁肽的特点维持血糖长期达标葡萄糖浓度依赖性降糖，低血糖发生率明显低于传统药物降低体重并长期维持改善细胞功能降低收缩压，改善CVD风险与传统药物比较：利拉鲁肽的特点维持血糖长期达标眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观主要内容主要内容lGLP-1的发现及生理作用的发现及生理作用l利拉鲁肽利拉鲁肽更出色的更出色的GLP-1类似物类似物 -利拉鲁肽的基本介绍利拉鲁肽的基本介绍 -利拉鲁肽与传统药物对比

46、（利拉鲁肽与传统药物对比（LEAD 3）-基于肠促胰素的治疗的比较基于肠促胰素的治疗的比较主要内容GLP-1的发现及生理作用44眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观基于肠促胰素治疗的分类基于肠促胰素治疗的分类Wick&Newlin.J Am Acad Nurse Pract 2009;21:62330;White.J Am Pharm Assoc 2009;49(Suppl.1):S3040人人GLP-1类似物：类似物：利拉鲁肽利拉鲁肽基于基于Exendin-4艾塞那肽艾塞那肽GLP-1受体受体激动剂激动剂DPP-4抑制

47、剂抑制剂如：西格列汀如：西格列汀基于肠促胰素的基于肠促胰素的治疗药物治疗药物基于肠促胰素治疗的分类Wick&Newlin.J Am眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观1860研究：比较利拉鲁肽与西格列汀研究：比较利拉鲁肽与西格列汀1860研究：比较利拉鲁肽与西格列汀眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观已知已知GLP-1受体激动剂与受体激动剂与DPP-4抑制剂特点抑制剂特点 GLP-1 受体激受体激动剂注射注射不受内源性分泌制不受内源性分泌制约GLP

48、-1升至升至药理学水平理学水平强效效降低体重降低体重恶心心时有有发生生 DPP-4 抑制抑制剂口服口服受内源性分泌水平的限制受内源性分泌水平的限制GLP-1水平在生理范水平在生理范围内升高内升高疗效适中效适中体重无体重无变化化耐受性良好耐受性良好已知GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂特点 GLP-眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观药理浓度的药理浓度的GLP-1才能够恢复其降糖作用才能够恢复其降糖作用生理水平生理水平 GLP-11(15 mM 高糖高糖钳夹)药理水平理水平 GLP-12(15 mM 高糖高糖钳夹)00

49、306090120时间(分分)100020003000400050006000胰胰岛素素(pmol/L)GLP-1 输注注时间(0.5 pmol/kg/min)010002000300040000306090120时间(分分)胰胰岛素素(pmol/L)50006000GLP-1 输注注时间(1.0 pmol/kg/min)血血浆 GLP-1:46 pM健康人健康人血血浆 GLP-1:41 pM2型糖尿病患者型糖尿病患者血血浆 GLP-1:126 pM2型糖尿病患者型糖尿病患者Vilsbll et al.Diabetologia 2002;45:11119.9 Hjberg et al.Diab

50、etologia 200810药理浓度的GLP-1才能够恢复其降糖作用生理水平 GLP-1眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观1860 研究设计研究设计利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg西格列汀西格列汀 100 mg筛查26 周利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg扩展研究随机、开放、三组活性药物对照、平行研究11中心：欧洲，美国，加拿大665 例患者入组基线平均 HbA1c 8.5%Pratley R et al.,Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.1860 研究设计利拉鲁肽 1.8 mg西

51、格列汀 100 m眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观人口学及基线资料人口学及基线资料利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg西格列汀西格列汀 100 mg随机患者人数随机患者人数225221219性别：男性性别：男性/女性女性116/109116/105120/99年龄（年）年龄（年）55.9(9.6)55.0(9.1)55.0(9.0)BMI,kg/m232.6(5.2)33.1(5.1)32.6(5.4)糖尿病病程糖尿病病程6.0(4.5)6.4(5.4)6.3(5.4)HbA1c%8.4(0.

52、8)8.4(0.7)8.5(0.7)FPG,mmol/L10.1(2.4)9.9(2.4)10.0(2.0)血压血压,mmHg:SystolicDiastolic131.2(14.4)80.3(9.0)133.4(14.5)81.5(8.5)132.1(14.8)81.9(9.1)Data are mean(SD)unless stated otherwise Pratley R et al.,Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.人口学及基线资料利拉鲁肽 1.2 mg利拉鲁肽 1.8 眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重

53、视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观Both p0.0001 0.0Mean(1.96 SE);data are from the full analysis set last observation carried forward(LOCF).p-values refer to differences between treatments for the change from baseline to week 26.Estimated treatment differences are from an analysis of covariance(ANCOVA)model with tr

54、eatment and country as fixed effects and baseline value as a covariate平均平均HbA1c 变化变化Pratley R et al.,Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.Both 0.0Mean(1.96 SE);dat眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观Slide No 52达到达到ADA/EASD及及AACE血糖控制标准患者比例血糖控制标准患者比例ADA/EASD 7.0%AACE 6.5%56%35.1%21.

55、2%43.7%22%11.3%p0.0001p0.0001p0.0001p=0.0059LOCF FAS Subjects reaching target(%)Pratley R et al.,Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.Slide No 52达到ADA/EASD及AACE血糖控制52眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观平均体重变化平均体重变化Mean(1.96 SE);data are from the full analysis set LOCF.p-values ref

56、er to differences between treatments for the change from baseline to week 26.Estimated treatment differences are from an ANCOVA model with treatment and country as fixed effects and baseline value as a covariate Both p0.0001-0.96-2.86-3.38Pratley R et al.,Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.平均体重变化M

57、ean(1.96 SE);data are眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观轻度低血糖事件轻度低血糖事件(confirmed 3.1 mmol/L)One major hypoglycaemic episode(liraglutide 1.2 mg group;blood glucose level,3.6 mmol/L)without seizures or comaData are from the safety analysis setPratley R et al.,Lancet 2010 Apr 24;375

58、(9724):1447-56.轻度低血糖事件(confirmed 3.1 mmol/L眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观复合终点复合终点HbA1c 7.0%,无体重增加及低血糖事件24.0%17.1%13.5%6.2%HbA1c 7.0%,无体重增加且SBP 130 mmHg34.9%45.9%p0.0001p0.0001p0.0001p=0.0005SBP,systolic blood pressure Pratley R et al.,Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.复合终

59、点HbA1c 7.0%,无体重增加及低血糖事件24眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观 伴有恶心的患者比例伴有恶心的患者比例(%)使用利拉鲁肽的患者出现恶心症状，往往呈一过性使用利拉鲁肽的患者出现恶心症状，往往呈一过性 16Data are from the safety analysis setPatients(%)10864201214Liraglutide 1.2 mgLiraglutide 1.8 mgSitagliptin 100 mg024681012141618202224263412111Numbers

60、next to data points are numbers of patients withdrawn due to nauseaTime(weeks)Pratley R et al.,Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.伴有恶心的患者比例(%)使用利拉鲁肽的患者出现恶心症状，往眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观GLP-1受体激动剂的比较受体激动剂的比较Wick&Newlin.J Am Acad Nurse Pract 2009;21:62330;White.J Am Phar

61、m Assoc 2009;49(Suppl.1):S3040人人GLP-1类似物：类似物：利拉鲁肽利拉鲁肽基于基于Exendin-4艾塞那肽艾塞那肽GLP-1受体受体激动剂激动剂DPP-4抑制剂抑制剂如：西格列汀如：西格列汀基于肠促胰素的基于肠促胰素的治疗药物治疗药物GLP-1受体激动剂的比较Wick&Newlin.J 眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观Slide No.58 出现抗体增多的患者比率利拉鲁肽1 020406080100艾塞那肽+二甲双胍243%8.6%97%的氨基酸与人GLP-1同源53%的氨基酸与人G

62、LP-1同源利拉鲁肽抗体未导致疗效降低Study duration:Liraglutide 26 weeks;exenatide 30 weeks.1LEAD1,2,3,4,5 meta-analysis of antibody formation;Data on file;2DeFronzo et al.Diabetes Care 2005;28:1092 内源性人GLP-1利拉鲁肽艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽:与人与人GLP-1同源性高，较少产生抗体同源性高，较少产生抗体Slide No.58 出现抗体增多的眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的

63、视力测查中情况都不容乐观LEAD 6 研究设计研究设计BID,twice daily;OD,once dailyBlonde et al.Can J Diabetes 2008;32(Suppl):A107(LEAD 6).T2DM1880 岁HbA1c:7.0-11.0%BMI 45 kg/m2二甲双胍和二甲双胍和/或磺或磺脲类10 g BID 22 周 利拉利拉鲁肽(n=233)0.6 mg OD 1周 1.2 mg OD 1 周二甲双胍和/或磺脲类继续使用，剂量同前1.8 mg OD 24 周Exenatide(n=231)5 g BID 4 周0.6mg OD 1 周1.8 mg OD

64、 14周1.2mg OD 1 周入选26 周14 周132个研究中心（美国和欧洲），随机，开放，平行研究延长观察期LEAD 6 研究设计BID,twice daily;O59眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观人口统计学资料及患者基线特征人口统计学资料及患者基线特征Buse et al.Lancet 2009;374:3947利拉利拉鲁肽 1.8 mg OD艾塞那艾塞那肽 10 g BID随机入随机入组人数人数233231性性别（男（男/女）女）114/119127/104年年龄（岁）56.3(9.8)57.1(10.8

65、)BMI（kg/m2）32.9(5.5)32.9(5.7)糖尿病病程（年）糖尿病病程（年）8.5(6.2)7.9(5.9)既往治既往治疗（%）：）：二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类磺脲类磺脲类64(28)145(62)24(10)63(27)147(64)21(9)HbA1c（%）8.2(1.0)8.1(1.0)FPG（mmol/L）9.8(2.5)9.5(2.4)血血压（mmHg）：）：收收缩压舒舒张压132(16.2)80(8.4)134(17.0)79(8.9)除特殊说明，数据均为均数（标准差）人口统计学资料及患者基线特征Buse et al.Lanc眼睛是心灵的窗户，是人

66、体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观Slide No.61 *Time of day=07:0009:00*Time of day=17:0019:00Rosenstock et al.Diabetes 2009LEAD 6：与艾塞那肽相比，利拉鲁肽：与艾塞那肽相比，利拉鲁肽 药代动力学曲线平稳，能够保证药代动力学曲线平稳，能够保证24小时有效小时有效利拉利拉鲁肽1.8 mg OD艾塞那艾塞那肽 10 g BID箭箭头显示注射示注射时间181614121086420140120100806040200一次一次给药后后时间(h)0246810*12141618202224利拉利拉鲁肽浓度度(nmol/L)艾塞那艾塞那肽浓度度(pmol/L)Slide No.61 *Time 眼睛是心灵的窗户，是人体中最宝贵的感觉器官，可很多孩子对眼睛的重要性不重视。在每学期的视力测查中情况都不容乐观利拉鲁肽降低利拉鲁肽降低HbA1c显著优于艾塞那肽显著优于艾塞那肽Mean(2SE)Buse et al.Lancet 2009;374:3947-1.12