各类药物的生产方法

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1、概 念 ： 多 种 结 晶 L-氨 基 酸 依 特 定 的 比 例 混 合 制 成 的 静 脉内 输 液 谓 之 氨 基 酸 输 液生 理 作 用 ： 促 进 蛋 白 质 、 酶 及 肽 类 激 素 的 合 成 ， 提 高 血浆 蛋 白 浓 度 与 组 织 蛋 白 含 量 ， 维 持 氮 平 衡 ， 调 节 机 体 正常 代 谢 。专 用 输 液 ： 肝 病 、 肾 衰 竭 及 肝 肾 衰 竭 用 氨 基 酸 、 癌 症 及泌 尿 生 殖 系 统 、 新 生 儿 及 婴 儿 用 氨 基 酸 输 液 。加 入 杉 梨 醇 、 木 糖 、 维 生 素 及 钙 、 钾 或 镁 等 成 分 ， 以补

2、充 能 量 ， 提 高 氨 基 酸 的 利 用 率 及 营 养 价 值 ， 也 可 与 右旋 糖 酐 配 伍 制 成 较 理 想 的 代 血 浆 。理 想 氨 基 酸 应 全 部 使 用 L-氨 基 酸 。氨 基 酸 输 液 1、 稳 定 及 难 溶 氨 基 酸 的 溶 解 取 新 鲜 的 注 射 用 水 （ 约 全 量2/3） ， 于 容 器 中 ， 加 温 至 90 oC， 将 亮 氨 酸 、 异 亮 氨 酸 、蛋 氨 酸 、 苯 丙 氨 酸 、 缬 氨 酸 、 天 门 冬 氨 酸 及 谷 氨 酸 依 次 投入 ， 充 分 搅 拌 溶 解 ， 停 止 加 热 ， 加 入 色 氨 酸 搅 拌

3、 溶 解 。2、 加 易 溶 解 的 氨 基 酸 及 稳 定 剂 投 入 其 它 易 溶 氨 基 酸 及稳 定 剂 （ 亚 硫 酸 氢 钠 及 半 胱 氨 酸 各 加 至 全 量 浓 度 为 0.05 ）搅 拌 溶 解 ， 迅 速 降 至 室 温 ， 加 注 射 用 水 至 近 全 量 ， 用 10氢 氧 化 钠 液 调 pH4.5-5.5， 加 注 射 用 水 至 全 量 。3、 脱 色 与 灌 注 上 述 溶 液 加 0.1-0.2 （ w/v） 的 活 性 炭 ，搅 拌 30min， 滤 除 活 性 炭 ， 再 用 分 子 量 截 留 值 为 1-2万 的 超滤 膜 过 滤 ， 滤 液

4、分 装 于 250ml或 500ml的 输 液 瓶 中 ， 按 常 规操 作 压 盖 后 ， 于 105 oC流 动 蒸 汽 灭 菌 30min即 得 成 品 。 氨 基 酸 输 液 配 制 原 则 一 、 糖 类 药 物 的 一 般 制 备 方 法1、 单 糖 、 寡 糖 及 其 衍 生 物 提 取 纯 化可 以 用 水 及 50 以 下 的 乙 醇 为 提 取 溶 剂 ， 也 可 用 82 乙 醇 ， 在70 78 oC下 回 流 提 取 。 杂 蛋 白 用 硫 酸 铅 除 去 ， 然 后 用 通 H 2S除 去 。提 取 后 用 吸 附 层 析 或 离 子 交 换 法 进 行 纯 化 。

5、2、 多 糖 分 离 纯 化 先 脱 脂 便 于 释 放 多 糖A 难 溶 于 水 者 （ 冷 水 、 热 水 ） 可 溶 于 烯 碱 者 （ 不 溶 性 的 胶 类 ） ；B易 溶 于 温 水 、 难 溶 于 冷 水 及 乙 醇 者 ；C粘 多 糖 需 先 用 酶 解 法 或 碱 水 解 法 使 糖 蛋 白 结 合 键 断 裂 ， 用 水或 盐 溶 液 提 取纯 化 ： 乙 醇 沉 淀 法 有 机 溶 极 分 级 沉 淀 法 回收酒精 上清液 小分子右旋糖苷成品 沉淀干燥，乙醇洗 上清液常温， 6h , 55.5 56.5% A 低分子右旋糖苷成品 沉淀干燥，乙醇洗，干燥 上清夜40oC ,

6、 22h, 48 48.5% A 中分子右旋糖苷成品 沉淀干燥，乙醇洗，干燥 上清夜40oC , 22h, 45 45.5% A 沉淀（杂质及大分子右旋糖苷） 水解液40 40.5% A 沉淀为高分子右旋糖苷粗品水解、中和纯化， pH 6.5, 95 100oC 发酵液pH 4.2 5 发酵5oC , 20 24h 种子培养5oC , 20 24h 菌种活化25oC , 24h二 、不同分子量右旋糖苷乙醇分级分 离 结 构 及 理 化 性 质 ：等 质 量 的 葡 萄 糖 醛 酸 和 乙 酰 氨 基 葡 萄 糖 组 成 ；无 种 属 差 异 ， 只 存 在 相 对 分 子 量 的 差 异 ；加

7、 热 、 剧 烈 搅 拌 、 重 金 属 、 酸 碱 、 紫 外 线 等 会造 成 降 解 ， 提 纯 工 艺 不 同 分 子 量 差 异 较 大 。生 产 工 艺 ： 动 物 组 织 提 取 法 和 细 菌 发 酵 法 产 氨 短 杆 菌 嘌 呤 核 苷酸 生 物 合 成 调 节 机 制5受 G MP ATP的 反 馈 抑 制 1被 G阻 遏 2受 GMP反 馈 抑 制3被 A阻 遏 4受 ATP ADP AMP GMP反 馈 抑 制 6受 GTP的 反 馈 抑 制 注 ： PRPP5 磷 酸 核 糖 焦 磷 酸 产氨短杆菌腺嘌呤缺陷型菌株IMP 发酵机制 肌苷酸诱变图谱 肌苷酸产生诱变过程

8、的产量变化 1、 选 用 产 氨 短 杆 菌 腺 嘌 呤 缺 陷 型 菌 株 以 解除 腺 嘌 呤 衍 生 物 的 反 馈 抑 制 ；2、 培 养 基 中 提 供 亚 适 量 A， 不 足 以 产 生 反 馈抑 制 的 腺 嘌 呤 衍 生 物 ， 通 过 补 救 途 径 合 成 微生 物 生 命 活 动 所 需 要 的 DNA；3、 培 养 基 中 加 入 特 异 抑 制 IMP脱 氢 酶 的 化 学物 质 （ 如 8 氮 杂 鸟 嘌 呤 ） 则 IMP脱 氢 反 应 被切 断 ， GMP不 能 生 成 ， 解 除 GMP的 反 馈 抑 制 ，使 IMP进 一 步 被 积 累 ；提 高 IMP

9、产 量 途 径 4、 Mn2+在 限 量 的 情 况 下 ， 培 养 后 期 产 氨 短杆 菌 ， 嘌 呤 核 苷 酸 补 救 合 成 所 需 的 酶 和 中间 体 核 糖 5 磷 酸 很 容 易 透 过 细 胞 膜 ， 并且 在 细 胞 外 重 新 合 成 大 量 的 肌 苷 酸 ；5、 因 工 业 原 料 和 工 业 水 都 含 较 高 的 Mn2 ，通 过 诱 变 育 种 的 方 法 选 育 了 对 Mn2+不 敏 感的 变 异 株 ， 使 发 酵 液 Mn2 含 量 高 达1000g/ml时 ， 肌 苷 酸 的 生 物 合 成 仍 不 受 影响 。 二 、 免 疫 治 疗 免 疫 治

10、疗 是 通 过 输 入 抗 体 、 胸 腺 素 、 淋 巴 因 子或 某 些 药 物 等 来 提 高 人 的 免 疫 功 能 ， 治 疗 疾 病 的方 法 。 输 入 的 抗 体 常 称 为 抗 毒 素 。 抗 细 菌 毒 素 或 抗病 毒 抗 体 可 用 于 中 和 毒 素 和 病 毒 。 例 如 ： 被 狗 咬 伤 的人 要 注 射 “ 狂 犬 疫 苗 ” 、 被 铁 钉 等 扎 伤 的 人 常 注射 的 “ 破 伤 风 毒 素 ” 等 都 是 从 健 康 且 遭 受 过 相 应抗 原 感 染 的 人 血 液 中 提 取 出 来 的 抗 体 。 给 被 抗 原感 染 或 怀 疑 被 感 染

11、 的 人 输 入 淋 巴 因 子 、 干 扰 素 等增 强 免 疫 效 应 的 物 质 用 于 治 疗 某 些 疾 病 也 属 免 疫治 疗 的 方 法 。 输 入 激 活 的 淋 巴 细 胞 多 用 于 肿 瘤 治 疗 。 如肿 瘤 浸 润 的 淋 巴 细 胞 （ tumor infiltrating lymphocyte,TIL） 或 淋 巴 因 子 激 活 的 杀 伤 细 胞（ lymphokine-activated killer， LAK） 输 注 等 。 三 、 免 疫 重 建 与 免 疫 替 代 疗 法 若 机 体 免 疫 系 统 因 先 天 或 后 天 原 因 而 出 现 严

12、重缺 陷 ， 可 通 过 输 入 造 血 干 细 胞 而 重 建 免 疫 系 统 ，此 为 免 疫 重 建 （ immunological reconstitution） 。 造 血 干 细 胞 可 来 自 骨 髓 、 胚胎 肝 细 胞 、 脐 血 或 外 周 血 。 免 疫 替 代 疗 法 即 输 入机 体 缺 乏 的 免 疫 活 性 物 质 ， 以 暂 时 维 持 其 免 疫 功能 。 1、 第 一 代 疫 苗 -以 完 整 病 原 体 与 毒 素 制 备 的 疫 苗 由灭 活 的 病 源 微 生 物 悬 液 构 成 ， 几 乎 不 经 过 任 何 纯化2、 第 二 代 疫 苗 病 源 微

13、 生 物 的 纯 化 、 保 护 组 分 的完 全 提 纯 。 如 脊 髓 灰 质 炎 死 疫 苗 、 多 糖 疫 苗 ；3、 第 三 代 疫 苗 各 种 保 护 组 织 进 行 组 合 后 的 产 品及 生 物 技 术 疫 苗 。 如 将 多 糖 连 接 到 百 日 咳 疫 苗 蛋白 载 体 上 、 DNA疫 苗 等 。 死 疫 苗 (dead vaccine) 亦 称 灭 活 疫 苗 ( inactive vaccine)， 包 括 霍 乱 、 伤 寒 、 钩 端 螺 旋 体 、 百 日 咳 、狂 犬 病 、 甲 型 肝 炎 及 乙 型 脑 炎 疫 苗 等 。 减 毒 活 疫 苗 （ at

14、tenuated vaccine） 由 无 毒 或 弱 毒的 病 原 微 生 物 制 成 ， 可 在 体 内 增 殖 ， 所 需 接 种 剂 量小 ， 且 仅 需 一 次 接 种 ； 免 疫 效 果 较 好 。 有 卡 介 苗 、麻 疹 、 腮 腺 炎 、 脊 髓 灰 质 炎 (Sabin)、 风 疹 及 水 痘疫 苗 等 。 会 有 核 酸 插 入 宿 主 基 因 组 的 危 险 ， 和 发 生 致 病 力恢 复 的 现 象 ， 但 可 能 性 很 小 ； 对 免 疫 缺 陷 儿 童 ， 会 导 致 严 重的 并 发 症 。 如 T细 胞 缺 乏 的 儿 童 在 使 用 卡 介 苗 时 会 有 强 烈 反应 ， 甚 至 导 致 死 亡 。 类 毒 素 (toxoid) 将 细 菌 外 毒 素 用 0.3% 0.4 甲醛 处 理 而 制 成 。 类 毒 素 无 毒 性 ， 但 有 免 疫 原 性 , 可诱 导 机 体 产 生 抗 毒 素 。 常 用 的 类 毒 素 主 要 有 破 伤 风类 毒 素 与 白 喉 类 毒 素 。几 种 第 一 代 疫 苗