高度选择性β1受体阻滞剂的临床应用

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1、 高度选择性1受体阻滞剂 的临床应用 中日友好医院 柯元南 10-12/03/2021TA E&CM Care,Sigrid Koerner,Wilfried Meyer,March 20211药理学药理学 B受体阻滞剂最重要的药理学特点是什么，为什么受体阻滞剂最重要的药理学特点是什么，为什么?=1选择性选择性1高选择性的临床意义是什么高选择性的临床意义是什么?=对对2介导的过程没有影响介导的过程没有影响:血糖，脂代谢，肺功能，外周循环血糖，脂代谢，肺功能，外周循环10-12/03/2021TA E&CM Care,Sigrid Koerner,Wilfried Meyer,March 202

2、12 不同不同受体阻滞剂的选择性受体阻滞剂的选择性Wellstein A et al.J Cardiovasc Pharmacol 1986;8(Suppl.11):36-40Wellstein A et al.Eur Heart J 1987;8(Suppl.M):38 阻断剂对放射标记的人阻断剂对放射标记的人1和和2受体在重组细胞中表达作用的受体在重组细胞中表达作用的Ki 值值比值越高比值越高,药物对药物对1受体的选择性越好受体的选择性越好!Smith et al,Cardiovasc Drug Ther 1999,13,123选择性选择性阻断阻断 1受体的受体的药物代谢动力学药物代谢动力

3、学(PM MeetingBarcelona 2005)选择性选择性 1受体阻断剂不抑制循环中肾上腺素对血管的扩张受体阻断剂不抑制循环中肾上腺素对血管的扩张作用作用(刺激血管刺激血管 2受体受体)，而非选择性阻断剂同时阻断，而非选择性阻断剂同时阻断 2受体受体 较少增加总外周阻力较少增加总外周阻力(由于心输出量的减低而产生反射由于心输出量的减低而产生反射性的血管收缩性的血管收缩)与非选择性的受体阻断剂相比，可轻度增加降压与非选择性的受体阻断剂相比，可轻度增加降压疗效疗效(DBP的差异的差异:3-4 mmHg)血浆肾上腺素水平较高的情况下血浆肾上腺素水平较高的情况下(如输注肾上腺素，低血糖，如输注

4、肾上腺素，低血糖，吸烟等情况时吸烟等情况时)选择性选择性 1受体阻断剂可引起肾上腺素诱发的血受体阻断剂可引起肾上腺素诱发的血压下降压下降，而非选择性受体阻断剂可能引发的是高血压的反，而非选择性受体阻断剂可能引发的是高血压的反响响(有时可能产生明显的病症有时可能产生明显的病症)，原因是，原因是-受体的刺激没有受体的刺激没有被拮抗被拮抗10-12/03/20215受体阻断剂和血脂受体阻断剂和血脂受体阻断剂，尤其是非选择性的制剂受体阻断剂，尤其是非选择性的制剂增加增加:总胆固醇总胆固醇 LDL-胆固醇胆固醇(致动脉粥样硬化的危险因素致动脉粥样硬化的危险因素)降低降低:HDL-胆固醇胆固醇(保护性因素

5、保护性因素)但是，事实上，非选择性的制剂，如普萘洛尔有下述作用但是，事实上，非选择性的制剂，如普萘洛尔有下述作用:总胆固醇总胆固醇 LDL-胆固醇胆固醇 甘油三酯甘油三酯 (显著显著)VLDL-胆固醇胆固醇 HDL(主要是主要是HDL2)-胆固醇胆固醇 1选择性和有选择性和有ISA药物的上述作用不明显，药物的上述作用不明显，高度高度 1选择性的药物，如比索选择性的药物，如比索洛尔对其的影响洛尔对其的影响轻或无轻或无!比索洛尔比索洛尔:1选择性和长期治疗对脂代谢的影响选择性和长期治疗对脂代谢的影响Frithz G et al.J Cardiovasc Pharmacol 1986;8(Suppl

6、.11):134138比索洛尔比索洛尔:1选择性和长期治疗对脂代谢的影响选择性和长期治疗对脂代谢的影响Fogari R et al.J Cardiovasc Pharmacol 1990;16(Suppl 5):S 7680比索洛尔比索洛尔:1选择性对伴选择性对伴2型糖尿病的高血压患者的糖型糖尿病的高血压患者的糖代谢的影响代谢的影响(用药用药2 h 后后)Janka HU et al.J Cardiovasc Pharmacol 1986;8 (Suppl.11):9699比索洛尔比索洛尔:对伴间歇性跛行的高血压患者的外周循环的影响对伴间歇性跛行的高血压患者的外周循环的影响 van de Ve

7、n L et al.VASA 1994;23,4:357362比索洛尔：比索洛尔：1选择性选择性-总结总结I在治疗剂量范围的比索洛尔由于其在治疗剂量范围的比索洛尔由于其 1选择性选择性:较非选择性的较非选择性的 受体阻断剂，阻断受体阻断剂，阻断 2受体介导的不良反响较少受体介导的不良反响较少出现出现易感患者的也几乎无支气管痉挛的危险，易感患者的也几乎无支气管痉挛的危险，2拟交感神经制剂拟交感神经制剂如羟甲异丁肾上腺素仍然有效如羟甲异丁肾上腺素仍然有效 2受体介导的血管扩张作用几乎不受影响受体介导的血管扩张作用几乎不受影响脂代谢的改变无或轻脂代谢的改变无或轻(甘油三酯的改变甘油三酯的改变)1选择

8、性越高，选择性越高，2受体介导的不良反响越少受体介导的不良反响越少比索洛尔对糖代谢的影响比索洛尔对糖代谢的影响(PM Meeting Barcelona 2005)短期研究显示，比索洛尔并不影响糖代谢短期研究显示，比索洛尔并不影响糖代谢:对对2型糖尿病患者的葡萄糖或型糖尿病患者的葡萄糖或HbA1c水平及尿糖没有影水平及尿糖没有影响响无需特殊监测或调整降糖药物的剂量无需特殊监测或调整降糖药物的剂量对葡萄糖或伴或不伴糖尿病的高血压患者静脉葡萄糖对葡萄糖或伴或不伴糖尿病的高血压患者静脉葡萄糖耐量试验的胰岛素反响无影响耐量试验的胰岛素反响无影响健康志愿者中，未见到对刺激健康志愿者中，未见到对刺激2受体

9、引起的受体引起的(输注间输注间羟叔丁肾上腺素羟叔丁肾上腺素)低血钾和高血糖有明显的作用低血钾和高血糖有明显的作用对健康志愿者的胰岛素敏感性没有影响对健康志愿者的胰岛素敏感性没有影响但是，比索洛尔相关的长期资料还没有但是，比索洛尔相关的长期资料还没有 比索洛尔对血脂的影响可忽略比索洛尔对血脂的影响可忽略10-12/03/202112药理学药理学(2)药物的哪种特性你认为不需要，为什么？药物的哪种特性你认为不需要，为什么？=ISA10-12/03/2021TA E&CM Care,Sigrid Koerner,Wilfried Meyer,March 202113-受体阻滞剂的药物代谢动力学特点受

10、体阻滞剂的药物代谢动力学特点ISA(内源性内源性拟拟交感活性交感活性 PAA)(如醋丁洛如醋丁洛尔尔，塞利洛，塞利洛尔尔，烯烯丙洛丙洛尔尔，卡替洛，卡替洛尔尔，吲哚吲哚洛洛尔尔，氧，氧烯烯洛洛尔尔，扎莫特扎莫特罗罗)有有ISA作用的作用的受体阻断受体阻断剂剂可局部冲可局部冲动动受体受体 低交感神低交感神经张经张力：作力：作为为冲冲动剂动剂高交感神高交感神经张经张力力:受体阻断受体阻断剂剂(拮抗拮抗剂剂)静息静息时时无减慢心率的作用无减慢心率的作用(甚至增加甚至增加)理理论论上一些上一些优优点点:对对代代谢谢的影响小的影响小 不不产产生心生心动过缓动过缓 对对根底心率根底心率较较慢的患者可慢的患

11、者可选择选择缺点：缺点：主要主要疗疗效受影响效受影响(高血高血压压，心肌梗死的二，心肌梗死的二级预级预防防)LV 功能不全患者中有致心律失常作用功能不全患者中有致心律失常作用(扎莫特扎莫特罗罗使得死亡率使得死亡率)不同类型的不同类型的受体阻断剂用于心肌梗死的二级预防受体阻断剂用于心肌梗死的二级预防Yusuf S et al.Progress Cardiovasc Diseases 1985;XXVII(5):335371 受体阻断剂的药代动力学特点受体阻断剂的药代动力学特点反向冲动作用反向冲动作用(如阿普洛尔，吲哚洛尔，普萘洛尔，噻吗洛尔如阿普洛尔，吲哚洛尔，普萘洛尔，噻吗洛尔)受体受体 即使

12、没有被儿茶酚胺所占据，也会对细胞有一定程度的肾上腺即使没有被儿茶酚胺所占据，也会对细胞有一定程度的肾上腺素能的刺激作用素能的刺激作用(如心肌细胞如心肌细胞)=根底活性根底活性实验研究显示，有反向冲动特性的实验研究显示，有反向冲动特性的受体阻断剂受体阻断剂 可阻断根底活性可阻断根底活性 降低静息时的交感神经活性降低静息时的交感神经活性 此现象的临床相关性还不清楚此现象的临床相关性还不清楚膜稳定作用膜稳定作用(如阿普洛尔，普萘洛尔如阿普洛尔，普萘洛尔)(奎尼丁样或局麻作用奎尼丁样或局麻作用)与亲脂性相关与亲脂性相关很可能阻断很可能阻断 Na+和和Ca+通道，一般需要非常高的浓度通道，一般需要非常高

13、的浓度(50倍的治疗倍的治疗浓度浓度)临床意义非常有争议临床意义非常有争议Framingham研究中高血压患者心率对死亡率的影响研究中高血压患者心率对死亡率的影响冠心病:心肌梗死，冠状动脉功能不全，心绞痛心血管疾病:充血性心力衰竭，脑卒中Age-adjusted two-year rate per 1,000Heart rate(beats/min)Adapted from Gillman et al.,Am Heart J 1993;125:1148-54临床侧面临床侧面:高血压高血压 医生为什么处方处方比索洛尔作为降压药物医生为什么处方处方比索洛尔作为降压药物=每日用药一次降压治疗到达可靠

14、的24h作用，可同时控制静息和运动状态下的血压10-12/03/2021TA E&CM Care,Sigrid Koerner,Wilfried Meyer,March 202118比索洛尔用于治疗高血压比索洛尔用于治疗高血压 总结总结剂量依赖性剂量依赖性(5-20 mg)降低静息和运动状态下的血压降低静息和运动状态下的血压一天一次用药可保证一天一次用药可保证24小时的疗效小时的疗效 包包括控制运动诱发的血压升高括控制运动诱发的血压升高运动能力仅轻度受影响运动能力仅轻度受影响保持日保持日BP节律节律，白昼的，白昼的BP下降大于下降大于 夜间血压夜间血压,清晨血压顶峰受到抑制清晨血压顶峰受到抑制

15、85%的各年龄组患者使用的各年龄组患者使用 510 mg/日日 可得到充分的治疗可得到充分的治疗 费效比非常费效比非常适宜的治疗适宜的治疗达标率达标率(DBP 90 mm Hg)60-88%可逆转左心室肥厚可逆转左心室肥厚至少与其它降压药物同样有效，常常更有效或耐受性更好至少与其它降压药物同样有效，常常更有效或耐受性更好比索洛尔比索洛尔:剂量依赖性降低血压剂量依赖性降低血压 用药后用药后324 小时小时Davidov ME et al.Clin Cardiol 1994;17:263268Dr.Wilfried R.MeyerABPM:比索洛比索洛尔尔 与与 阿替洛阿替洛尔尔比比较较10-12

16、/03/202121Dr.Wilfried R.MeyerABPM:比索洛比索洛尔尔 与与 阿替洛阿替洛尔尔比比较较10-12/03/202122Dr.Wilfried R.Meyer临床侧面临床侧面:高血压高血压心肌肥厚和冠状动脉微血管病病是高血压造成的两个主要的心心肌肥厚和冠状动脉微血管病病是高血压造成的两个主要的心脏表现。比索洛尔治疗对这些方面有影响吗？脏表现。比索洛尔治疗对这些方面有影响吗？已经证明可逆转左心室肥厚已经证明可逆转左心室肥厚改善冠状动脉储藏改善冠状动脉储藏(冠状动脉储藏冠状动脉储藏:Rcor/Rmin =静息的冠状动脉阻力静息的冠状动脉阻力(Rcor):使用双密达莫后的最

17、小的冠状动脉阻力使用双密达莫后的最小的冠状动脉阻力(Rmin)10-12/03/202123Dr.Wilfried R.Meyer年轻年轻/中年的高血压患者中年的高血压患者左心室肥厚左心室肥厚(LVH)ECG诊断的LVH=所有冠心病危险因素中最强的(Framingham资料1991)年轻年轻/中年的高血压患者中年的高血压患者 5年治疗，阿替洛尔可非常有效逆转ECG-LVH 作为类效应，受体阻滞剂较ACEI类药物减少左心室质量的效果稍差 但是比索洛尔(1高度选择性)至少与ACEI类药物(依那普利)同等有效地减少左心室质量(超声心动图)24比索洛尔比索洛尔:治疗治疗6个月的个月的LVH逆转逆转 G

18、osse P et al.J Cardiovasc Pharmacol 1990;16(Suppl 5):145-50August 3,200725临床侧面临床侧面:高血压高血压 比索洛尔是否可用于比索洛尔是否可用于 a)老年高血压患者和老年高血压患者和b)糖尿病的高血压糖尿病的高血压患者患者老年老年:有效降低有效降低 BP 糖尿病糖尿病:受体阻滞剂改善生存率受体阻滞剂改善生存率比索洛尔比索洛尔:对血脂或对血脂或碳水化合物碳水化合物代谢无影响代谢无影响10-12/03/2021TA E&CM Care,Sigrid Koerner,Wilfried Meyer,March 202126比索洛尔

19、比索洛尔:老年高血压患者的治疗老年高血压患者的治疗(60岁岁)与阿替洛尔比较与阿替洛尔比较Neutel JM et al.Am J Cardiol 1993;72:4146比索洛尔比索洛尔:治疗治疗8 周后不同年龄患者的反响率周后不同年龄患者的反响率Hffler D et al.J Cardiovasc Pharmacol 1990;16(Suppl.5):184188高血压和糖尿病高血压和糖尿病 问题的严重性问题的严重性全球糖尿病患者超过全球糖尿病患者超过 1.35 亿亿90%的人为的人为2型糖尿病型糖尿病2005年估计糖尿病的患病率将至少翻一倍以上年估计糖尿病的患病率将至少翻一倍以上(AC

20、C和和WHO)糖尿病患者同时合并高血压者是非糖尿病患者的两倍糖尿病患者同时合并高血压者是非糖尿病患者的两倍 40-60%的糖尿病患者同时患有高血压病的糖尿病患者同时患有高血压病(随年龄随年龄)两者都是两者都是CAD的独立危险因素的独立危险因素与血压正常的非糖尿病患者相比，增加总死亡率与血压正常的非糖尿病患者相比，增加总死亡率4-7倍倍糖尿病伴高血压糖尿病伴高血压 增加大血管和微血管的危险增加大血管和微血管的危险20%的2 型糖尿病患者在诊断后9年内出现大血管并发症大血管并发症 50%的人最终死于大血管疾病，如 冠心病冠心病 心力衰竭心力衰竭 脑卒中脑卒中10%的 2 型糖尿病患者在诊断后的9年

21、内发生微血管并发症微血管并发症如 糖尿病肾病 视网膜疾病视网膜疾病高血压和糖尿病高血压和糖尿病 未诊断和未治疗的患者未诊断和未治疗的患者糖尿病糖尿病:2型糖尿病的发病先于诊断数年型糖尿病的发病先于诊断数年 约约1/3 的糖尿病没有被诊断的糖尿病没有被诊断高血压高血压:高血压一般无病症高血压一般无病症 “50法那么法那么:50%被诊断被诊断 50%接受治疗接受治疗(=25%)50%接受治疗的患者到达靶血压接受治疗的患者到达靶血压(=12.5%)阻断阻断 1的获益的获益:NIDDM 加高血压加高血压NIDDM胰岛素抵抗 胰岛素(+瘦素)去甲肾上腺素释放室性心律失常刺激刺激 1 引起的心脏和冠状动脉

22、损伤(动脉瘤)BP+夜间非勺型血压 PRA 血管紧张素 II 球内压增加+肾病 1阻断10-12/03/202132增加新发糖尿病的潜在危险增加新发糖尿病的潜在危险(PM Meeting Barcelona 2005)ASCOT-BPLA(+30%的患者使用的是阿替洛尔)证实，(来自以往的一些研究(LIFE,ARIC,综述)受体阻断可能增加新发糖尿病的危险，尤其是当与噻嗪类利尿剂合用的时候非常有争议的开放话题:降压治疗相关的糖尿病患者的CV危险(预后)与治疗启动时自发的糖尿病患者的预后相似吗?10-12/03/202133增加新发糖尿病的潜在危险增加新发糖尿病的潜在危险(PM Meeting

23、Barcelona 2005)观察性研究提示，药物诱发的新发糖尿病与研究入选时就存在的糖尿病相比，有相似的预后Verdecchia P et al.Adverse prognostic significance of new diabetes in treated hypertensive subjects.Hypertension 2004:43:963-69进一步的研究再次证实了上述论述.其它前瞻，随机临床研究的长期随访资料的结果与前面相反，提示不增加 CV 危险如UKPDS,SHEP10-12/03/202134UKPDS 39 糖尿病研究糖尿病研究 阿替洛阿替洛尔尔 与与 卡托普利比卡

24、托普利比较较 9 年随年随访访UK Prospective Diabestes Study Group.Br Med J 1998;317:713-20 (PM Meeting Barcelona 2005)10-12/03/202135SHEP 研究长期随访研究长期随访(14.3年年)(PM Meeting Barcelona 2005)SHEP 随机入组了4732名老年 ISH，随机接受抚慰剂或利尿剂(阿替洛尔)基线799名2型糖尿病(DM2)，利尿剂组降低 CV死亡率 31%(显著)，总死亡率降低20%(显著)基线DM2，CV死亡率(抚慰剂组)增加66%(显著)抚慰剂组发生DM2 的患者

25、(n=169)CV 死亡率增加56%(显著)利尿剂组发生DM2 的患者(n=258)CV死亡率仅增加4%(无统计学差异Systolic Hypertension in the Elderly Program(SHEP)DM2=2型糖尿病 Kostis JB et al.Am J Cardiol 2005;95:29-3510-12/03/202136阿替洛尔和其它 受体阻滞剂在受体阻滞剂在新发糖尿病危险方面是否有差异?(PM Meeting Barcelona 2005)没有足够的前瞻性资料比较不同受体阻断剂引发新发糖尿病的情况 但是，有证据显示，1选择性较差的阿替洛尔新发糖尿病多于选择性较好

26、的比索洛尔糖(碳水化合物)代谢(如糖原分解，糖异生，胰岛素释放)主要是2受体介导的(见上面)10-12/03/202137临床侧面临床侧面:高血压高血压当今指南对当今指南对受体阻滞剂用于治疗高血压的推荐是什么推荐受体阻滞剂用于治疗高血压的推荐是什么推荐?=ESH ESC 2007指南指南:受体阻滞剂是受体阻滞剂是5 类一线降压药物之类一线降压药物之一，但是存在一，但是存在 代谢异常的患者慎重使用代谢异常的患者慎重使用10-12/03/202138新新ESH/ESC高血压指南高血压指南 推荐一览表推荐一览表强有力的证据支持降压本身的重要性强有力的证据支持降压本身的重要性下述药物均可作为起始和维持

27、的降压药物：利尿剂，钙通道拮下述药物均可作为起始和维持的降压药物：利尿剂，钙通道拮抗剂，抗剂，ACEI抑制剂，抑制剂，受体阻断剂受体阻断剂，AIIA拮抗剂拮抗剂.根据合并疾病个体化选择降压药物根据合并疾病个体化选择降压药物.联合治疗联合治疗(小剂量小剂量)也被认为是一种非常好的一线治疗选择也被认为是一种非常好的一线治疗选择.The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension(ESH)and of the European Society of Car

28、diology(ESC)2007高血压治疗指南高血压治疗指南 Eur Heart J doi:10.193/eurheartj/ehm236 (published June 11,2007)10-12/03/202139降压药物的选择降压药物的选择5大类降压药物：利尿剂，大类降压药物：利尿剂，ACE-I，CCBs，ARBs，受体阻断受体阻断剂剂没有特殊推荐没有特殊推荐很多联合治疗中包含有很多联合治疗中包含有受体阻受体阻断剂断剂很多患者可使用很多患者可使用代谢综合征或糖尿病高危人代谢综合征或糖尿病高危人群不应使用群不应使用10-12/03/202140哪种药物更好哪种药物更好?根据个体患者合并疾

29、病来选择根据个体患者合并疾病来选择适宜的药物适宜的药物受体阻断剂受体阻断剂 心绞痛，心力衰竭，最近的心绞痛，心力衰竭，最近的MI，主要的高血压相关并发，主要的高血压相关并发症症(如房颤等时优选如房颤等时优选存在多种代谢危险因素患者不存在多种代谢危险因素患者不优选优选10-12/03/202141新的新的 ESH/ESC 指南指南:对康忻的影响对康忻的影响受体阻断剂受体阻断剂仍然是一线用药，适合起始和维持治疗仍然是一线用药，适合起始和维持治疗优选优选 受体阻滞剂的情况是受体阻滞剂的情况是(与其它降压药物相比与其它降压药物相比:心绞痛心绞痛,MI后后,心力衰竭心力衰竭,快速心律失常快速心律失常,青光眼青光眼,妊娠妊娠 (表表6 ESC-ESH 指南指南 2007)存在代谢危险因素存在代谢危险因素(如代谢综合征如代谢综合征)的患者中不优选的患者中不优选康忻康忻:仍然是有或无强适应证患者的一线用药选择仍然是有或无强适应证患者的一线用药选择注意注意:存在代谢的危险因素存在代谢的危险因素10-12/03/202142谢谢谢谢!10-12/03/2021TA E&CM Care,Sigrid Koerner,Wilfried Meyer,March 202143