基于非稳定碳负离子的碳碳键形成方法

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1、第 二 章 基 于 非 稳 定 碳 负 离 子 的 碳 -碳 键形 成 方 法 1.原 理2.有 机 镁 和 有 机 锂 试 剂 的 制 备 与 反 应 性3.格 氏 试 剂 和 有 机 锂 试 剂 的 反 应 与 应 用4.Barbier反 应 及 相 关 反 应5.有 机 铈 试 剂6.有 机 锌 试 剂7.有 机 铜 试 剂 的 制 备 及 其 反 应 2.1原 理有 机 合 成 最 多 的 反 应 是 不 同 极 性 碳 原子 之 间 的 反 应 。 注 意 ： 键 的 极 性 ， 无 论 是 正 极 化 或 负 极 化效 应 都 可 沿 着 共 轭 体 系 传 递 到 共 轭 系 的

2、 末端 。 有 机 金 属 化 合 物 的 活 性 次 序 ： 金 属 性 越 大 越活 泼 。K， Na化 合 物 具 离 子 性 ， 不 溶 于 非 极 性 溶剂 ， 电 正 性 较 小 的 镁 和 锌 的 化 合 物 基 本 上是 共 价 的 ， 可 溶 于 非 极 性 溶 液 如 乙 醚 。 2.2有 机 镁 和 有 机 锂 试 剂 的 制 备 与 反 应 性2.2.1有 机 镁 试 剂 的 制 备格 氏 试 剂 ：R： 烷 基 ， 烯 基 或 芳 基 。 X： I， Br,Cl溶 剂 ： 干 燥 乙 醚 或 四 氢 呋 喃 。 氮 气 保 护 下长 时 间 保 存 。 四 氢 呋 喃

3、 的 碱 性 比 乙 醚 大 ， 在 其 溶 液 中可 以 用 烯 基 溴 或 官 能 化 的 卤 代 烃 制 备 相应 格 氏 试 剂 ： 活 性 低 的 卤 代 烃 ， 用 活 化 的 金 属 镁 。 另 一 种 合 成 方 法 通 过 氢 镁 交 换 进 行 ，通 过 对 酸 性 较 强 的 碳 酸 去 质 子 化 实 现 。主 要 用 于 较 难 直 接 合 成 的 格 氏 试 剂 。 2.1.2格 氏 试 剂 的 反 应 性烃 负 离 子 体 ， 优 良 的 亲 核 性 ， 同 时 具 有 碱性 ， 参 与 大 量 的 有 机 反 应 。 2.2有 机 锂 试 剂 的 制 备 与 反

4、 应 性（ 1） 制 备 方 法 （ 6种 ）（ 1.1)卤 代 烃 与 金 属 锂 反 应 制 备类 似 于 格 氏 试 剂 的 方 法 。 注 意 ： 使 用 1%-2%的 钠 锂 制 备 效 果 最 好 。如 用 乙 醚 作 溶 剂 ， 低 于 10度 进 行 。 最 好在 己 烷 中 反 应 。 用 溴 代 烷 制 备 时 有 LiBr产 生 。 烯 丙 基 氯 和 苄 氯 发 生 偶 联 反 应 不能 制 备 基 锂 化 合 物 。 在 正 己 烷 中 六 聚 体存 在 ， 乙 醚 中 以 四 聚 体 存 在 。 （ 1.2） 通 过 金 属 -氢 交 换酸 碱 反 应 ， 酸 性

5、较 强 如 末 端 炔 和 三 芳 基 甲烷 可 通 过 该 法 制 备 。 芳 环 上 配 位 性 基 团 如烷 氧 基 ， 酰 胺 基 ， 胺 基 ， 砜 基 可 与 锂 离 子配 位 而 决 定 去 质 子 化 的 位 置 与 速 度 。 芳 香杂 环 化 合 物 锂 化 位 置 一 般 在 苯 环 上 导 向 基的 邻 位 或 邻 位 甲 基 上 ， 活 化 基 的 活 化 能 力次 序 为 ： 加 入 叔 胺 ， 特 别 是 TMEDA可 提 高 锂 化 速 度 。 (1.3)通 过 金 属 -卤 素 交 换 制 备主 要 用 于 1-烯 基 锂 或 芳 基 锂 的 制 备 。 也

6、可以 制 备 无 法 由 金 属 锂 下 卤 代 烃 反 应 直 接 制备 的 含 有 官 能 团 如 氰 基 ， 硝 基 的 芳 基 锂 。 当 使 用 的 有 机 锂 试 剂 为 叔 丁 基 锂 时 ， 交 换需 要 2mol倍 数 的 叔 丁 基 锂 ， 为 什 么 ？此 反 应 方 向 朝 生 成 电 负 性 更 大 的 碳 的 有 机锂 化 合 物 。 由 于 烯 基 和 芳 基 电 负 性 大 ， 从而 可 以 由 本 法 制 备 其 有 机 锂 化 合 物 。由 于 金 属 -卤 素 交 换 速 度 快 ， 反 应 在 低 温 下进 行 ， 可 制 备 氰 基 ， 硝 基 的 芳

7、 香 锂 。环 丙 基 和 烯 基 卤 在 卤 -锂 交 换 后 构 型 保 持 。 （ 1.4） 通 过 金 属 -金 属 交 换 制 备能 有 效 避 免 偶 联 反 应 ， 用 于 制 备 活 泼 的 烯 丙基 锂 和 苄 基 锂 。有 利 于 生 成 正 电 性 更 大 的 金 属 与 更 稳 定 的 碳负 离 子 结 合 的 有 机 金 属 化 合 物 。 手 性 -烃 氧 基 锡 烷 的 交 换 反 应 构 型 保持 。 （ 1.5)通 过 还 原 锂 化 制 备适 合 于 制 备 -锂 代 醚 和 -锂 代 胺 。试 剂 ： LN， LDMAN， LiDBB原 理 ： 萘 锂 及

8、 类 似 的 体 系 可 产 生 自 由 基 负离 子 ， 从 而 作 为 还 原 剂 可 通 过 转 移 两 个 电子 给 苯 硫 基 等 基 团 ， 使 其 离 去 ， 产 生 的 碳负 离 子 与 锂 离 子 结 合 而 成 。 （ 1.6） 通 过 Shapiro反 应 制 备用 于 制 备 烯 基 锂 。首 先 把 酮 转 化 成 对 甲 苯 磺 酰 腙 ， 再 加 2mol倍 数 的 正 丁 基 锂 作 用 。 (2)有 机 锂 试 剂 反 应 性强 亲 核 性 和 强 碱 性 。 可 与 醛 ， 酮 酯 ， 羧酸 盐 ， 酰 胺 等 发 生 亲 核 加 成 。 2.3格 氏 试

9、剂 和 有 机 锂 试 剂 的 反 应 与 合 成 应 用（ 1） 与 烃 基 化 试 剂 反 应 -WurtZ反 应与 甲 基 ， 烯 丙 基 或 苄 基 卤 等 活 泼 卤 代 烃反 应 有 好 的 收 率 ， 与 一 般 试 剂 反 应 意 义不 大 。 也 可 与 磺 酸 烷 基 酯 进 行 偶 联 反 应 。 烯 丙 基 锂 和 苄 基 锂 与 仲 卤 代 烃 反 应 ， 与 手性 卤 代 烃 反 应 可 得 到 构 型 翻 转 产 物 。 可 通 过 烯 基 锂 或 芳 基 锂 与 碘 代 烷 或 溴 丙烯 类 试 剂 反 应 增 长 碳 链 。取 代 的 芳 基 和 烯 基 化

10、合 物 可 作 如 下 切 断 ： 烯 丙 型 金 属 试 剂 有 两 个 反 应 中 心 。立 体 环 境 ， 亲电 试 剂 性 质 。 （ 2） 与 醛 酮 反 应反 应 机 理 可 用 于 逆 合 成 分 析 ：局 限 性 ： 当 酮 和 格 氏 试 剂 的 位 阻 大 时 ，可 能 发 生 两 种 副 反 应 。 副 反 应 之 一 ： 酮 的 -H反 应副 反 应 之 二 ： 格 氏 试 剂 -H反 应作 为 碱 夺 去 H后 烯 醇 化 水 解 得 原 来 的 酮 。发 生 还 原 反 应 而 生 成 醇 。 有 机 锂 试 剂 亲 核 性 更 强 ， 与 位 阻 大 的 酮 反应

11、 不 发 生 还 原 副 反 应 。 -烯 基 醇 的 切 断 ： （ 3） 与 羧 酸 衍 生 物 的 反 应a,与 羧 酸 衍 生 物 反 应 生 成 叔 醇主 要 有 羧 酸 酯 ， 内 酯 或 酰 胺 。由 于 生 成 的 酮 的 比 羧 酸 更 活 泼 。 用 于 制备 含 两 个 相 同 烷 基 的 叔 醇 。 b.与 羧 酸 衍 生 物 反 应 生 成 醛 或 酮过 量 的 酰 氯 低 温 可 制 备 ， 因 酰 氯 比 酮 更 活泼 。 可 加 亚 铜 盐 ， 铁 盐 或 锰 盐 催 化 。 生 成 醛 酮 的 方 法 常 用 的 有 四 种 ：（ 1） 与 Weinreb酰

12、胺 反 应 制 备 得 到与 N-甲 氧 基 -N-甲 基 酰 胺 形 成 稳 定 的 中间 体 。 通 过 有 机 金 属 试 剂 与 Weinreb酰 胺 反 应 是 合成 醛 酮 的 可 靠 方 法 。 （ 2） 通 过 格 氏 试 剂 与 其 他 酰 胺 或 酯 反 应 制 备 酮可 与 咪 唑 酰 胺 ， 吗 啉 酰 胺 ， 硫 羟 酸 -2-吡 啶酯 反 应 水 解 可 得 酮 。机 理 ： 与 酰 胺 或 酯 上 的 杂 原 子 形 成 稳 定 的螯 合 中 间 体 ， 水 解 后 形 成 酮 。 （ 3） 格 氏 试 剂 与 腈 加 成 可 制 备 酮 （ 4） 格 氏 试 剂

13、 与 原 酸 酯 反 应 可 用 于 醛 的 制 备镁 离 子 与 乙 氧 基 配 位 ， 协 助 乙 氧 基 离 去 ，格 氏 加 成 ， 生 成 缩 醛 。 水 解 得 到 醛 。 （ 5） 有 机 锂 与 羧 酸 反 应 可 用 于 酮 的 制 备加 入 三 甲 基 硅 烷 避 免 醇 的 生 成 。 2.3.3.3与 二 氧 化 碳 反 应 生 成 羧 酸 2.3.3.4与 亚 胺 ， 亚 胺 鎓 盐 及 相 关 化 合 物 反 应若 格 氏 试 剂 与 亚 胺 加 成 ， 若 亚 胺 有 -氢 时 会 发 生 竞 争 的 去 质 子 化 反 应 。 但 与芳 香 醛 的 亚 胺 反

14、应 最 易 于 合 成 。 2.3.3.5取 代 氧 官 能 团 的 反 应 有 机 镁 试 剂 在 醚 中 一 般 是 稳 定 的 ， 但 是当 存 在 环 张 力 和 在 受 进 攻 碳 上 电 子 云 密 度 较低 时 可 发 生 净 结 果 为 烷 氧 基 官 能 团 被 取 代 的反 应 。 主 要 有 三 种 反 应 情 况（ 1） 环 氧 开 环格 氏 试 剂 和 有 机 锂 与 环 氧 化 物 反 应 合 成醇 。 醇 可 作 如 下 切 断 ：进 攻 位 阻 小 的 碳 原 子 。 （ 2） 与 缩 醛 的 反 应镁 离 子 与 氧 配 位 ， 在 另 一 个 氧 协 助 上

15、离 去 烷 基 ， 格 氏 试 剂 进 攻 得 到 醚 。 推 断 这 一 反 应 的 切 断 是 ：有 机 镍 化 物 催 化 下 ， 烯 醇 醚 的 烷 氧 基 被取 代 的 反 应 具 有 重 要 的 合 成 价 值 。 生 成几 何 异 构 体 。 （ 3） 与 氮 杂 缩 醛 和 口 恶 唑 烷 的 反 应多 用 于 不 对 称 合 成 ， 产 物 是 胺 及 醇 盐 而非 醚 。类 似 于 缩 醛 的 反 应 。 2.3.3.6与 杂 原 子 亲 电 中 心 反 应有 机 镁 或 锂 试 剂 可 与 亲 电 性 的 氧 ， 硫 ，氮 ， 硅 ， 硼 ， 卤 素 等 杂 原 子 亲

16、电 试 剂 反应 而 在 碳 链 上 引 入 各 种 官 能 团 。 2.3.3.7有 机 炔 试 剂 的 反 应 炔 负 离 子 通 过 氨 基 钠 ， 丁 基 锂 或 格 氏 试剂 去 质 子 化 形 成 ， 它 们 作 为 亲 核 试 剂 与 ， -未 取 代 的 卤 代 烃 偶 联 ， 也 可 与 羰 基 化合 物 反 应 。 CsOH.H2O可 用 于 催 化 醛 酮 的 炔化 。 乙 炔 锂 反 应 在 -78下 进 行 ， 因 为 乙 炔单 锂 在 -25度 以 上 会 发 生 歧 化 反 应 ， 生 成乙 炔 二 锂 。 2.4Barbier反 应 及 相 关 反 应 把 卤

17、代 烃 和 羰 基 化 合 物 加 入 金 属 镁 和四 氢 呋 喃 悬 浮 液 ， 通 过 现 场 产 生 有 机 镁 试剂 ， 进 而 与 羰 基 化 合 物 发 生 加 成 反 应 即Barbier反 应 。除 Mg外 ， 锌 ， 锂 ， 锂 ， 铋 ， 锑 和 铋 在 超声 下 也 能 反 应 。 简 化 了 合成 步 骤 。 Sm可 催 化 该 反 应 ： 超 声 ， 水 相 进 行 。 2.5有 机 铈 试 剂 有 机 锂 有 机 镁 试 剂 两 个 缺 点 ， 当 与容 易 发 生 烯 醇 化 的 醛 酮 加 成 时 会 发 生 羰基 -去 质 子 化 的 副 反 应 ， 处 理

18、 水 解 后 得原 料 酮 ； 当 格 氏 试 剂 与 位 阻 大 的 酮 反 应时 会 发 生 羰 基 还 原 的 副 反 应 。 而 使 用 有机 铈 可 有 效 地 避 免 。 无 水 。 有 机 铈 也 是 与 腙 加 成 的 首 选 有 机 金 属 试剂 。 如 使 用 光 学 活 性 手 性 腙 作 手 性 辅 助 剂 ，则 可 用 于 不 对 称 合 成 。 产 物 经 Raney镍 催 化氢 解 可 切 断 氮 -氮 键 ， 得 到 光 学 活 性 手 性 胺 。 2.6有 机 锌 试 剂2.6.1有 机 锌 试 剂 的 制 备 通 过 卤 代 烷 与 锌 -铜 合 金 反 应

19、 制 备 ， 把卤 代 烃 、 金 属 镁 及 无 水 氯 化 锌 的 混 合 物 用超 声 振 荡 而 制 得 。 也 可 通 过 活 化 锌 与 卤 代 烃 反 应 制 备 。 可 制备 含 羰 基 官 能 团 的 有 机 锌 试 剂 。 还 要 通 过 有 机 锂 或 有 机 镁 试 剂 与 无 水 卤 化 锌制 备 。简 单 的 二 烷 基 锌 可 由 烷 基 碘 化 锌 加 热 制备 ， 有 机 二 烷 基 锌 试 剂 可 蒸 馏 分 离 。 2.6.2有 机 锌 试 剂 的 合 成 应 用优 点 （ 1） 可 制 备 含 多 种 官 能 团 的 有 机 锌化 合 物 而 无 需 对

20、 官 能 团 进 行 保 护 。 （ 2）二 烃 基 锌 可 用 于 进 行 对 醛 的 催 化 不 对 称 加成 ， 有 机 锌 试 剂 也 可 用 于 ， -不 饱 和化 合 物 的 共 轭 加 成 2.7有 机 铜 试 剂 的 制 备 及 合 成 应 用有 机 铜 反 应 的 应 用 。 1， 4Micheal反 应 。 有 机 铜 试 剂 的 一 般 制 备 方 法 ： 2.7.1二 烷 基 铜 锂 有 机 锂 可 与 等 摩 尔 的 亚 铜 盐 形 成 有 机铜 化 合 物 ， 烷 基 铜 可 再 与 等 摩 尔 的 有 机 锂试 剂 形 成 二 烷 基 铜 锂 。 反 应 性 同

21、于 有 机 镁和 锂 试 剂 ， 但 活 性 降 低 。 二 烷 基 铜 锂 在 乙 醚 ， 0度 ， 氮 气 上 能 稳 定数 小 时 。 仲 ， 叔 烷 基 铜 锂 在 乙 醚 中 高 于 -20度 时 歧 化 分 解 。用 途 ： 一 是 与 烷 基 化 试 剂 的 偶 联 反 应 。 二是 与 ， -不 饱 和 化 合 物 的 共 轭 加 成 。与 亲 电 试 剂 反 应 的 次 序 ： （ 1） 偶 联 反 应无 机 铜 试 剂 Li2CuCl4可 催 化 格 氏 试 剂 与 伯 卤代 烃 或 伯 醇 磺 酸 酯 的 偶 联 反 应 。 有 机 铜 试 剂 的 偶 联 反 应 有 高

22、 的 化 学 选 择性 。 未 保 护 的 羰 基 不 受 影 响 。 （ 2） 与 环 氧 化 物 反 应饱 和 环 氧 化 合 物 用 二 烷 基 铜 锂 开 环 收 率 良 好 。 反应 发 生 在 位 阻 较 小 的 碳 上 。 ， 不 饱 和 环 氧 与二 烷 基 铜 锂 反 应 发 生 在 双 键 碳 上 ， 有 双 键 迁 移 和环 氧 开 环 。 （ 3） 与 酰 氯 反 应在 乙 醚 中 得 到 酮 。 反 应 有 很 高 的 化 学 选 择 性 ， 不 影 响 酮酯 卤 代 烃 。 （ 4） 与 末 端 炔 烃 加 成乙 炔 发 生 同 侧 加 成末 端 未 取 代 的 炔

23、 烃 同 侧 立 体 加 成 。 （ 5） 共 轭 加 成与 烯 酮 加 成 选 择 性 高 。 加 入 TMSCl或三 烃 基 膦 有 助 于 提 高 收 率 和 选 择 性 。 共 轭 加 成 生 成 烯 醇 负 离 子 中 间 体 ， 加 水 淬灭 发 生 质 子 化 得 酮 ， 如 果 用 活 泼 的 烃 基 化试 剂 捕 捉 则 得 到 ， -双 烃 基 化 产 物 。 加 入 BF3有 利 于 活 化 有 机 铜 试 剂 。 2.7.2高 序 铜铜 的 氧 化 数 更 高 。 对 于 偶 联 反 应 ， 效 果 可能 更 好 。 优 点 一 ： 可 在 制 备 时 固 定 残 基 。优 点 二 ： R基 除 了 从 RLi中 制 备 外 ， 也可 通 过 与 其 他 有 机 金 属 试 剂 交 换 制 备 。