质量风险管理

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1、质量风险管理刘 智 勇 主要内容o 风 险 管 理 的 基 本 概 念o 风 险 管 理 活 动 的 开 展o 几 种 常 用 的 风 险 管 理 工 具 介 绍o 风 险 管 理 在 药 品 GMP认 证 管 理 中 的 应 用n 生 产 企 业 风 险 等 级 评 定 模 型 的 建 立n 风 险 管 理 在 技 术 审 评 中 的 应 用 n 基 于 风 险 管 理 的 认 证 现 场 检 查 模 式n 示 例 质量风险管理药 品 GMP（ 2010年 修 订 ） 第 二 章 质 量 管 理 /第 四 节 质 量 风 险 管 理n 第 十 三 条 质 量 风 险 管 理 是 在 整 个

2、产 品 生 命 周 期 中采 用 前 瞻 或 回 顾 的 方 式 ， 对 质 量 风 险 进 行 评 估 、 控制 、 沟 通 、 审 核 的 系 统 过 程 。 n 第 十 四 条 应 当 根 据 科 学 知 识 及 经 验 对 质 量 风 险 进 行评 估 ， 以 保 证 产 品 质 量 。 n 第 十 五 条 质 量 风 险 管 理 过 程 所 采 用 的 方 法 、 措 施 、形 式 及 形 成 的 文 件 应 当 与 存 在 风 险 的 级 别 相 适 应 。 定义o 风 险n ICH Q9o 风 险 是 伤 害 发 生 的 可 能 性 及 伤 害 的 严 重 性 的 集 合 体n

3、可 能 性 ： 危 害 /伤 害 的 可 能 性 （ 频 率 ） Pn 严 重 性 ： 危 害 /伤 害 的 后 果 的 严 重 程 度 Sn 可 检 测 性 Dn 个 人 o 风 险 是 对 预 期 损 失 的 认 知 和 感 性 的 反 应o 风 险 通 常 基 于 事 件 的 条 件 概 率 的 预 期 值o 受 我 们 对 于 事 件 的 认 知 能 力 的 限 制 （ 从 已 发 生 的 事 件 中 获得 经 验 ） 定义o 伤 害n 对 健 康 造 成 的 危 害 ， 包 括 由 产 品 质 量 （ 安 全 性 、 有 效性 、 质 量 ） 损 失 或 可 用 性 问 题 所 导

4、致 的 伤 害o 生 物 性 ： 细 菌 、 霉 菌 、 病 毒 、 寄 生 虫 o 化 学 性 ： 清 洁 剂 、 杀 菌 剂 、 致 敏 物 质 、 有 毒 金 属 、 包 材 成分 溶 出 、 交 叉 污 染 带 来 的 o 物 理 性 ： 杂 质 、 性 状 o 品 质 ： 规 格 、 装 量 、 产 品 标 识 定义o 质 量 风 险 管 理n 是 在 整 个 产 品 生 命 周 期 中 就 药 品 的 质 量 风 险 进 行 评 估 、控 制 、 交 流 和 审 核 的 系 统 过 程o 质 量 风 险 管 理 与 质 量 体 系 相 结 合 ， 是 一 项 指 导 科 学性 和

5、实 践 性 决 策 用 以 维 护 产 品 质 量 的 过 程 风险管理如何开展o 阶 段 1： 识 别 出 风 险 要 素n 确 定 要 开 展 评 估 的 对 象o 若 为 一 个 复 杂 的 系 统 ， 可 分 解 为 几 个 相 对 简 单 的 系 统 进 行逐 级 评 估n 系 统 地 利 用 信 息 确 认 潜 在 的 危 害 来 源o 利 用 一 些 简 单 的 管 理 工 具 进 行 分 析 o 需 要 对 研 究 的 对 象 足 够 的 熟 悉 可 以 借 助 一 个 团 队 来 完成 8 分析过程中常用的一些简单的管理工具：过程图配 料 终 混 沸 螣 床 干 燥器 包 衣

6、压 片 包 装 整 粒 混 合 过 筛 过 筛 Air 空 气Scale 9 o 片 剂 硬 度 因 果 关系 图 质 量 风 险 管 理 工 具 ： 因 果 关 系 图 （ 鱼 骨 图 ）操 作 者温 度 /湿 度 重 新 压 片 主 压 片进 料 速 度 压 片 速 度 冲 填 深 度喷 雾 速 度锅 速 度喷 枪 距 离温 度 雾 化 压 力 重 新 干 燥 温 度粉 碎时 间 温 度气 流振 荡 周 期 过 筛 速 度筛 规 格孔径 原 料 P.S.工 艺 条 件 LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干 燥 失 重其 它Syloid 乳 糖 包 衣水黏 合温 度喷 雾

7、 速 度雾 化 方 式压 力出 料切 断 速 度混 合 速 度终 点动 力 时 间 效 期工 具操 作 者培 训 方 法 取 样其 它料 斗 相 对 湿度 起 始 物 料制 粒压 片设 施 因 素 包 衣 干 燥 粉 碎 分 析 片 子 硬 度 阶段 2: 风险评价High riskLow detectabilityLow riskHigh detectability风 险 = 可 能 性 X R=P X S 低 可 测 性高 风 险高 可 测 性低 风 险风 险 及 可 测 性 的 相 关 性 基于可能性、严重性&可测性 （PSD）评估风险水平o 风 险 =可 能 性 严 重 性 可 测 性

8、n 定 性 系 统 RPR（ risk priority ranking）o 定 性 方 式o 采 用 高 、 中 、 低 描 述o 综 合 的 描 述 性 评 价 ， 带 有 些 直 觉 因 素 n 定 量 系 统 RPN （ risk priority number）o 用 数 值 范 围 表 示 高 、 中 、 低 等 级 的 风 险 定性系统RPR P 危 害 发 生 的 概 率高 危 害 很 可 能 发 生 中 危 害 可 能 发 生低 危 害 不 太 可 能 发 生极 小 危 害 发 生 的 可 能 性 极小 S 危 害 影 响 的 严 重 程 度严 重 后 果 严 重非 常 重

9、大 的 GMP违 规可 能 对 患 者 造 成 危 害中 等 后 果 严 重 程 度 中 等严 重 GMP违 规可 能 对 患 者 造 成 不 良 影 响较 小 非 严 重 后 果轻 微 GMP违 规 对 患 者 无 不 良 影 响 D 可 测 性 检 测 控 制 等 级高 通 过 控 制 很 可 能 检 测 出 危害 或 其 影 响 。中 通 过 控 制 可 能 检 测 出 危 害或 其 影 响 。低 通 过 控 制 不 太 可 能 检 测 出危 害 或 其 影 响 。 无 无 适 当 的 检 测 控 制 手 段 风险矩阵图高中危害发生的可能性(F) 危 害 严 重 性 (S)低 中 高 高

10、低 中 高低 低 中低中高 定性风险优先等级风 险 类 别 等 级 低 中 高严 重 性 非 严 重 后 果 轻 微 GMP/MA （ 上 市许 可 ） 违 规 对 患 者 无 不 良 影 响 后 果 严 重 程 度 中 等 严 重 GMP/MA违 规 可 能 对 患 者 造 成不 良 影 响 后 果 严 重 非 常 重 大 的GMP/MA违 规 可 能 对 患 者 造 成伤 害发 生 的 可 能 性 很 少 发 生 零 星 发 生 经 常 发 生可 发 现 性 通 过 一 个 或 多 个 有 效地 检 测 手 段 （ 系 统 ） ，或 者 在 后 续 的 控 制 程 序 中 ， 发 生 的

11、危 害 全部 都 能 被 发 现 通 过 一 个 控 制 手 段（ 或 者 检 测 系 统 ）可 以 被 发 现 ， 但 不可 能 100%地 被 发 现 缺 乏 系 统 的 检 测 手段 ， 但 仍 旧 有 可 能会 被 偶 然 发 现 ， 或者 根 本 不 可 能 被 发现 定量分级（RPN）o 用 数 值 范 围 表 示 高 、 中 、 低 等 级 的 风 险n 严 重 程 度 :评 估 可 能 的 事 件 结 果 对 于 患 者 造 成 影 响 的 程度 ， 10为 最 严 重 ， 1为 没 有 影 响 ； n 事 件 发 生 的 频 率 （ 可 能 性 ） ： 记 录 失 败 事 件

12、 多 长 时 间发 生 一 次 以 及 发 生 的 几 率 。 如 果 为 10， 则 表 示 几 乎肯 定 要 发 生 ， 1则 表 示 事 件 发 生 的 几 率 极 低 。 n 可 发 现 性 ： 检 测 等 级 是 评 估 所 提 出 的 工 艺 控 制 检 测 失效 模 式 的 几 率 ， 列 为 10表 示 不 能 检 测 ， 1表 示 已 经 通过 目 前 工 艺 控 制 的 缺 陷 检 测 。 o RPN=S P D测 量 范 围1 10 RPN 风 险 等 级严 重 性 发 生 的 可 能 性 可 测 性 70 低71 99 中100 高 风险控制执 行 风 险 管 理 决

13、定 的 措 施o 风 险 降 低o 风 险 接 受 风险降低o 风 险 超 过 了 某 个 特 定 （ 可 接 受 ） 水 平n 可 能 包 括 用 于 减 缓 伤 害 的 严 重 性 和 可 能 性 所 采 取 的 行动n 改 善 危 险 因 素 和 质 量 风 险 可 检 测 性 的 过 程 也 可 能 作 为一 个 风 险 控 制 策 略 中 的 一 部 分 。o 通 过 实 施 风 险 降 低 措 施 ， 新 的 风 险 可 能 被 引 入 到 系统 中 或 者 显 著 增 加 其 它 已 经 存 在 的 风 险 n 在 实 施 风 险 降 低 过 程 后 ， 可 能 会 适 当 地

14、返 回 到 风 险 评估 过 程 中 对 风 险 中 任 何 可 能 的 改 变 进 行 辨 识 和 评 价 风险接受o 是 一 个 接 受 剩 余 风 险 的 主 动 决 定o 对 于 一 些 类 型 的 伤 害 ， 甚 至 最 好 的 质 量 风 险 控 制 措施 也 未 必 能 全 部 消 除 风 险n 但 应 应 用 了 恰 当 的 质 量 风 险 管 理 策 略 ， 并 将 质 量 风 险降 低 到 了 可 接 受 的 水 平n 这 个 可 接 受 的 水 平 与 许 多 参 数 有 关 ， 视 具 体 情 况 具 体判 定 风险评审o 和 管 理 评 审 一 样 ， 风 险 控 制

15、 措 施 及 风 险 控 制 结 果 也应 定 期 进 行 评 定o 评 判 风 险 管 理 决 策 的 科 学 性 、 适 应 性 和 收 益 性o 对 风 险 管 理 过 程 输 出 /结 果 进 行 评 审 应 当 考 虑 采 用新 的 知 识 和 经 验o 评 审 频 率 应 该 取 决 于 风 险 水 平o 风 险 评 审 可 能 包 括 对 风 险 接 受 决 策 的 重 新 考 虑 风险沟通o 决 策 人 与 其 他 人 员 之 间 分 享 有 关 风 险 和 风 险 管 理 的信 息o 各 方 之 间 可 以 在 任 何 风 险 管 理 过 程 阶 段 进 行 沟 通n 沟 通

16、 有 可 能 包 括 下 列 相 关 方o 例 如 ， 药 监 与 业 界 、 业 界 与 患 者 、 公 司 内 部 、 行 业 内 部 或药 监 系 统 内 部 等 o 沟 通 的 信 息 一 般 包 括 质 量 风 险 的 存 在 性 、 性 质 、 形 式 、 概率 、 严 重 性 、 可 接 受 性 、 控 制 、 处 理 、 可 检 测 性 及 其 他 有关 方 面 ， 并 非 每 个 风 险 接 受 都 要 进 行 风 险 沟 通o 在 行 业 和 药 监 系 统 之 间 ， 可 能 通 过 现 有 的 规 章 或 指 南 来 进行 质 量 风 险 管 理 沟 通 启 动 风 险

17、 管 理 过 程风 险 识 别风 险 分 析风 险 评 价风 险 降 低风 险 接 受 事 件 评 审质 量 风 险 管 理 程 序 的 输 出 /结 果 风险管理工具风险沟通 风险评估风 险 评 审 不接受风险控制 常用的风险管理工具o 基 本 的 风 险 管 理 促 进 方 法 （ 流 程 图 、 检 查 表 、 过 程 映 射 、因 果 图 、 鱼 骨 图 ）o 故 障 模 式 与 影 响 分 析 (FMEA)o 故 障 模 式 、 影 响 及 严 重 性 分 析 (FMECA)o 故 障 树 分 析 (FTA)o 危 害 分 析 及 关 键 控 制 点 (HACCP)o 危 害 可 操

18、 作 性 分 析 (HAZOP) o 初 步 危 害 分 析 (PHA)o 风 险 分 级 和 过 滤o 其 他 统 计 支 持 工 具 FMEA应用分析流程 o FMEA是 一 组 系 列 化 的 活 动 ， 包 括 ：n 找 出 产 品 、 过 程 中 潜 在 的 失 效 模 式 ；n 评 估 各 失 效 模 式 可 能 造 成 的 影 响 及 其 严 重 程 度 ；n 分 析 失 效 发 生 的 原 因 及 其 发 生 的 可 能 性 ；n 评 估 失 效 发 生 时 的 难 检 度 ；n 根 据 风 险 顺 序 数 综 合 分 析 ， 确 定 应 重 点 预 防 、 控 制 的项 目

19、； n 制 定 预 防 、 改 进 措 施 ， 明 确 措 施 实 施 的 相 关 职 责 ；n 跟 踪 、 验 证 确 定 所 要 分 析 的 产 品 、 过 程 应 达 到的 功 能 、 品 质 特 性召 集 相 关 人 员 ， 分 析 可 能 发 生 的 失效 模 式分 析 失 效 发 生 时 可 能 的 影 响 ， 评 估影 响 的 严 重 度 （ S）分 析 失 效 发 生 的 原 因 ， 评 定 其 发 生率 （ P）根 据 现 有 的 控 制 手 段 和 检 测 方 法 ，评 估 失 效 发 生 时 的 难 检 度 （ D） 对 风 险 等 级 进 行 评 定根 据 风 险 等

20、级 确 定 应 重 点 预 防 的 潜在 失 效 模 式制 定 预 防 、 改 进 措 施 ， 设 立 控 制 目标 ， 明 确 措 施 执 行 的 责 任 人跟 踪 验 证 所 采 取 的 措 施 的 有 效 性经 验 总 结 、 成 果 交 流FMEA分析流程 FMEA分析记录表格 产 品 /过 程 功能 /品质 特 性要 求 潜 在失 效模 式 可 能影 响效 应 严重性 失 效模 式的 可能 原因 发生可能性 现 有控 制/检测 手段 可发现性 风险等级 风险认可 建议措施 采 取 措 施 后 的等 级严重度 发生可能性 可发现性 风险等级 事故分析树（FTA）介绍 o FTA工 具

21、是 找 出 产 品 和 工 艺 的 功 能 性 失 效 （ 故 障 ） 的 一 种 方法o 这 个 工 具 每 次 只 能 评 价 一 个 系 统 （ 或 子 系 统 ） 失 效o 但 是 能 通 过 确 定 因 果 链 将 多 种 失 效 原 因 结 合 起 来o 其 结 果 以 失 效 模 式 树 的 形 式 表 达 出 来o 在 判 断 图 的 每 个 层 次 上 ， 失 效 模 式 的 组 合 都 可 以 用 逻 辑 运 算符 （ AND、 OR等 ） 描 述 o FTA用 于 建 立 起 通 向 失 效 根 本 原 因 的 路 径o 判 断 图 分 析 对 于 评 价 某 一 特 定

22、 的 问 题 如 何 受 到 多 种 因 素 的 影响 是 一 个 有 效 的 工 具o FTA的 输 出 包 括 对 失 效 模 式 的 一 种 直 观 的 表 述 FTA编制程序及分析程序熟悉系统调查事故确定顶上事件确定目标调查原因事件画出事故树定性分析风险降低 风险接受画 出 流 程 图 和 布 置 图 在 过 去 事 故 实 例 、 有 关 事 故 统 计 基 础 上 ， 尽 量 广 泛 地 调 查 所能 预 想 到 的 事 故 确 定 我 们 所 要 分 析 的 对 象 事 件 从 顶 上 事 件 起 进 行 演 绎 分 析 ， 一 级 一 级 地 找 出 所 有 直 接 原 因 事

23、件 ， 直 到 所 要 分 析 的 深 度 ， 按 照 其 逻 辑 关 系 ， 画 出 事 故 树 根 据 事 故 树 结 构 进 行 化 简 ， 求 出 最 小 割 集 和 最 小 径 集 ， 确 定 各基 本 事 件 的 结 构 重 要 度 排 序 事故树示例 危害分析和关键控制点（HACCP）介绍 o 危 害 分 析 和 关 键 控 制 点 （ Hazard Analysis and Critical Control Point， HACCP） 是ICH Q9中 推 荐 的 一 个 系 统 的 保 证 产 品 质 量 可 靠 性和 安 全 性 的 主 动 预 防 性 方 法o HACCP

24、是 结 构 化 的 方 法 ， 它 使 用 技 术 和 科 学 原 理去 分 析 、 评 估 、 预 防 和 控 制 风 险 或 是 由 于 产 品 的 设计 、 开 发 、 生 产 和 使 用 所 产 生 危 害 的 后 果 HACCP分析流程为 各 ccp确 定 关 键 限 度建 立 系 统 以 监 控 关 键 控 制 点 （ CCP）建 立 所 要 采 用 的 整 改 措 施建 立 证 实 H ACCP有 效 实 施 的 系 统建 立 记 录 保 存 系 统确 定 工 艺 中 每 个 步 骤 的 预 防 措施确 定 要 研 究 的 对 象绘 制 流 程 图列 出 所 有 潜 在 危 害

25、进 行 危 害分 析确 定 关 键 控 制 点 ccps HACCP分析示例风 险PS-D HVAC分 装 工 艺WFIQC QA系 统 子 系 统 元 素 l高 中 低l高 中 低l高 中 低l高 中 低l高 中 低 无菌分装系统 风险管理在药品GMP认证管理中的应用o 目 的 ： 建 立 科 学 的 检 查 管 理 模 式 和 评 估 方 法 n 要 对 一 个 药 品 生 产 企 业 的 质 量 管 理 体 系 进 行 较 为 科 学 、全 面 的 评 估 ， 仅 仅 依 靠 一 次 药 品 GMP认 证 现 场 检 查 是远 远 不 够 的o 监 管 的 资 源 配 备 o 企 业 的

26、 认 证 过 程 的 精 心 准 备 ， 受 检 时 的 状 态 与 实 际 的 管理 状 态 会 存 在 一 定 的 差 异 风险管理在药品GMP认证管理中的应用o 认 证 跟 踪 检 查n 监 督 和 促 进 企 业 保 持 良 好 的 质 量 管 理 水 平o 如 何 更 精 准 的 选 取 检 查 对 象o 在 检 查 过 程 中 如 何 能 够 快 速 、 准 确 地 找 到 检 查 切 入 点o 风 险 管 理 为 我 们 提 供 了 一 种 解 决 问 题 的 思 路 风险管理在药品GMP认证管理中的应用对 于 高 风 险 级 别 的 企 业 自 然 要 采 用 高 频 次 的

27、、 覆 盖元 素 足 够 多 的 、 更 为 深 入 的 检 查o 建 立 科 学 的 对 药 品 生 产 企 业 进 行 风 险 等 级 评 定 的 方法 n 要 建 立 一 种 模 型 ， 对 药 品 生 产 企 业 按 照 风 险 高 低 进 行等 级 评 定低 级 别 的 企 业 只 需 采 取 对 其 年 度 质 量 回 顾 进 行 审 核或 者 仅 进 行 低 频 次 地 、 仅 检 查 关 键 项 目 的 检 查 即 可 生产企业风险等级评定模型的建立o 风 险 因 子 可 能 会 覆 盖 以下 方 面n 产 品 因 素n 过 程 因 素n 人 文 因 素 （ 理 念 、 价值

28、、 品 牌 、 效 益 、 规模 、 诚 信 等 ） n 环 境 因 素 （ 企 业 机 构重 组 、 历 次 官 方 检 查情 况 、 召 回 、 不 良 反应 或 重 大 质 量 事 故 ）遴 选 风 险 因 子设 置 风 险 因 子 权 重筛 选 统 计 学 方 法建 立 初 始 模 型模 型 验 证修 正 并 确 定 模 型 风险管理在认证技术审评中的应用o 举 例 ： 与 激 素 类 、 抗 肿 瘤 类 化 学 药 品 共 线 生 产 风 险管 理 研 究o GMP第 二 十 一 条 规 定n 生 产 激 素 类 、 抗 肿 瘤 类 化 学 药 品 应 避 免 与 其 他 药 品 使

29、用 同 一 设 备 和 空 气 净 化 系 统 ； 不 可 避 免 时 ， 应 采 用 有效 的 防 护 措 施 和 必 要 的 验 证 共 线 生 产 潜 在 哪 些 风 险 ， 如 何 降 低 ？ 工艺控制流程与危害分析图 设 备取 样 点 选 择表 面 积 计 算 确 定 参 照 物 质 （ 待检 物 ） 与 合 格 标 准选 定 参 照 物 质清 洁 溶 剂 残 留 检 验 方 法方 法 开 发验 证CCP 生 产 过 程 防 护（ 除 尘 等 ） 激 素 （ 抗 肿 瘤 ）产 品 生 产 清 场确 定 清 洁 SOP 普 通 产 品 生 产 生 产 过 程 防 护（ 除 尘 等 ）C

30、CPCCP 清 洁 验 证清 洁 SOP拟 订CCPCCP 激 素 类 、 抗 肿 瘤 类 化 学 药 品 与其 他 药 品 共 线 生 产 对 产 品 质 量带 来 的 最 大 危 害 就 是 有 可 能 导致 交 叉 污 染 采用HACCP法对与激素类、抗肿瘤类化学药品共线生产风险点分析 清 洁 剂 残 留限 度 固 体 制 剂 （ 称 量 、 制剂 、 总 混 、 压 片 or胶囊 填 充 ） 设备 清场生 产过 程防 护 交叉污染防护易 产 尘区 域 的控 制 与 此次 生 产 相关 物料 的转 移 清 洁 清 洁验 证溶 液 剂（ 称 量 、配 液 ） 原 料 药 （ 干 燥 出料

31、、 粉 碎 、 过 筛 、分 装 ） 工 器具 、洁 具 H VAC 厂房 洁 净服 取 样 点选 择表 面 积体 积 计算待 检 测 物 选择 及 含 量 测 定分 析 方法 开 发与 确 定 H H HHH HHHHMM M HLH ： 关 键 的 （ 高 级 别 ） 风 险 因 素 ） ； M： 主 要 的 （ 中 等 级 别 的 ） 风 险 因 素 ； L： 低 级 别 的 风 险因 素 系 统子 系 统元 素 通过风险因素分析得出的管理改进建议 o 不 同 剂 型 产 品 共 线 风 险 等 级 评 定 n 依 据 共 线 产 品 的 毒 性 、 活 性 、 溶 解 度 、 临 床

32、用 药 途 径 等 因素 综 合 考 虑 ， 对 于 以 上 产 品 共 线 生 产 ， 我 们 依 据 经 验 通 常认 为 :n (1)复 方 激 素 、 抗 肿 瘤 类 产 品 ， 由 于 处 方 中 活 性 成 分 含 量较 低 ， 对 与 普 通 产 品 共 线 生 产 引 起 的 交 叉 污 染 几 率 相 对 较低 ；n (2)非 复 方 激 素 、 抗 肿 瘤 类 产 品 ， 由 于 处 方 中 活 性 成 分 含量 较 高 ， 因 此 与 普 通 产 品 共 线 生 产 引 起 的 交 叉 污 染 几 率 要高 于 前 者 ； n (3)口 服 的 激 素 、 抗 肿 瘤 类

33、 产 品 与 普 通 产 品 共 线 生 产 引 起的 交 叉 污 染 对 患 者 造 成 的 伤 害 要 高 于 外 用 制 剂 产 品 ；n (4)激 素 类 、 抗 肿 瘤 类 原 料 药 与 普 通 原 料 药 共 线 生 产 ， 由于 原 料 药 均 为 活 性 物 质 ， 可 能 引 起 的 交 叉 污 染 风 险 最 高 共线生产质量风险管理应考虑的影响因素 o 生 产 过 程 防 护 应 合 理 、 有 效 n 对 于 易 产 尘 区 域 应 采 取 有 效 措 施 降 低 污 染 水 平 ， 以 尽可 能 减 少 由 于 带 有 活 性 成 分 的 粒 子 的 扩 散 而 对

34、 其 他 生产 操 作 带 来 的 污 染o 不 仅 包 括 排 风 设 施 的 设 置 ， 操 作 间 气 流 方 向 的 设 计 ， 生 产操 作 间 压 差 的 控 制 o 还 应 包 括 生 产 过 程 中 人 员 的 操 作 （ 尽 量 采 取 降 低 产 尘 的 操作 ， 如 轻 拿 轻 放 等 ） 及 人 员 流 动 路 线 的 控 制 （ 防 止 由 于 操作 人 员 的 流 动 对 其 他 操 作 区 域 生 产 环 境 带 来 的 影 响 ） ， 集尘 设 施 的 清 理 周 期 及 清 理 方 法 等 清洁验证是控制交叉污染风险的关键 o 清 洁 SOP的 确 定 n 对

35、 共 线 设 备 、 车 间 、 空 调 净 化 系 统 、 洁 净 服 进 行 清 洁 时o 应 结 合 产 品 的 理 化 性 质 考 虑 采 取 合 适 的 清 洗 剂 和 消 毒 剂o 应 通 过 清 洁 验 证 确 认 清 洗 剂 和 消 毒 剂 的 用 量 以 及 清 洗 、 消 毒程 序 ， 以 证 实 清 洗 方 法 的 有 效 性 、 清 洗 效 果 的 可 重 复 性 o 参 照 物 质 的 选 择 n 在 决 定 选 择 何 种 物 质 作 为 参 照 物 质 进 行 考 察 时o 除 考 虑 产 品 中 活 性 成 分 的 种 类 、 活 性 成 分 的 溶 解 度 以

36、 及 毒理 学 性 质 等 内 容 外 ，o 还 应 考 虑 共 用 设 备 中 是 否 残 留 有 该 产 品 生 产 过 程 中 的 活 性成 分 的 副 反 应 物 质 和 降 解 物 质 ， 企 业 应 采 取 适 宜 的 检 验 方法 【 如 TLC（ Thin Layer Chromatography， 薄 层色 谱 法 ） 法 检 验 洗 涤 水 或 洗 涤 溶 剂 】 来 寻 找 这 些 物 质 ， 并确 定 能 有 效 清 除 ， 以 降 低 生 产 过 程 中 的 风 险 ， 确 保 后 续 生产 产 品 的 安 全 性n 清 洁 溶 剂 和 消 毒 剂 的 残 留 是 外

37、 来 引 入 的 导 致 产 生 交 叉污 染 的 另 外 一 种 原 因 ， 在 清 洁 验 证 时 也 应 作 为 其 中 一种 参 照 物 质 进 行 考 察 o 取 样 方 法 和 位 置 n 考 察 清 洁 后 活 性 物 质 残 留 时 ， 应 依 据 拟 定 采 取 的 清 洁方 法 和 设 备 结 构 等 充 分 考 虑 采 取 什 么 样 的 取 样 方 法 以及 选 取 合 适 的 取 样 位 置 ， 如 全 篇 一 律 的 采 用 最 终 冲 洗溶 剂 取 样 的 方 法 则 很 容 易 忽 略 最 难 清 洗 部 位 的 清 洗 效果 考 察 。n 在 清 洁 验 证

38、过 程 中 还 应 对 取 样 回 收 率 进 行 考 察 o 残 留 物 限 度 地 确 定n 鉴 于 生 产 设 备 和 产 品 性 质 的 多 样 性 ,建 立 统 一 的 残 留 物限 度 标 准 和 检 验 方 法 是 不 现 实 的n 因 此 企 业 应 根 据 采 用 的 生 产 设 备 和 产 品 的 制 剂 情 况 制定 科 学 合 理 的 ,能 实 现 并 通 过 适 当 的 方 法 检 验 的 限 度 标准 。n 在 制 定 残 留 物 限 度 时 ， 应 综 合 考 虑 参 照 物 质 的 生 物 活性 限 度 、 检 验 方 法 的 灵 敏 度 等 方 面 内 容 o

39、 残 留 物 残 留 浓 度 考 察 n 在 对 清 洗 后 残 留 物 质 浓 度 进 行 考 察 时o 不 应 仅 考 虑 单 一 设 备 （ 工 器 具 ） 中 参 照 物 质 的 残 留 情 况 是否 符 合 要 求o 应 考 虑 抗 肿 瘤 药 、 激 素 类 药 在 所 有 涉 及 到 的 共 用 设 备 上 的残 留 物 总 和 是 否 符 合 残 留 限 度 的 要 求n 这 样 才 能 更 全 面 的 评 估 残 留 物 质 对 普 通 品 种 的 影 响 ，尤 其 是 安 全 性 方 面 的 影 响 o 其 他 因 素 n 企 业 不 应 仅 对 共 用 的 设 备 、 工

40、 器 具 清 洗 后 的 残 留 物 浓度 进 行 考 察n 还 应 对 共 用 的 HVAC、 厂 房 、 洁 净 工 作 服 等 清 洗 后 的残 留 物 浓 度 进 行 考 察 ， 应 为 这 些 因 素 也 是 带 来 交 叉 污染 的 高 风 险 因 素 o 企 业 只 有 在 综 合 考 察 了 以 上 方 面 内 容 ， 并 经 验 证 数据 证 实 采 取 的 措 施 能 够 将 产 品 共 线 生 产 带 来 的 污 染风 险 控 制 在 可 接 受 范 围 内 ， 才 可 以 采 用 阶 段 性 生 产模 式 共 线 生 产 。o 但 基 于 以 上 风 险 因 素 考 虑

41、 ， 仍 然 不 建 议 企 业 采 用 共线 方 式 生 产 ， 尤 其 是 对 于 细 胞 毒 性 的 抗 肿 瘤 药 品 、肾 上 腺 皮 质 激 素 类 药 品 更 应 谨 慎 对 待 建立基于风险管理的认证现场检查模式 o 以 风 险 管 理 理 念 为 基 础 ， 利 用 适 当 的 风 险 管 理 工 具 ，依 据 企 业 生 产 的 产 品 工 艺 特 性 、 控 制 措 施 等 相 关 因素 ， 分 析 出 影 响 企 业 产 品 质 量 的 关 键 要 素 ， 进 行 重点 检 查o 可 以 做 到 在 有 限 的 资 源 配 备 前 提 下 （ 时 间 、 人 员 ） ，

42、在 认 证 现 场 检 查 过 程 中 更 为 快 速 、 准 确 的 发 现 企 业的 产 品 质 量 管 理 缺 陷 ， 从 而 为 全 面 、 客 观 评 估 企 业的 生 产 质 量 管 理 体 系 提 供 数 据 支 持 基于风险管理的现场检查工作流程 利 用 适 合 的 风 险 管 理 工 具 ， 结 合 企 业 产 品 工 艺 特 性 和 控 制 措 施等 因 素 制 订 检 查 计 划依 据 检 查 计 划 实 施 现 场 检 查 ， 识 别 风 险对 发 现 的 疑 似 的 管 理 缺 陷 ， 通 过 追 溯 和 深 入 调 查 予 以 确 认汇 总 情 况 ， 综 合 评

43、估依 据 风 险 分 级 原 则 给 予 现 场 检 查 意 见 主 要 目 标次 要 目 标次 要 目 标以主要目标和次要目标为基础进行检查 o 主 要 目 标 检 查 着 重 关 注 于 在 制 定 检 查 计 划 阶 段 中 所确 定 的 高 风 险 区 域n 如 ： 无 菌 检 测 及 围 绕 它 的 相 关 系 统o 次 要 目 标 检 查 着 重 关 注 于 首 要 关 注 目 标 外 的 非 关 键区n 如 ： 记 录 没 有 同 步 填 写n 设 备 仪 器 的 灭 菌 信 息 没 有 填 写 进 检 测 记 录 中 等 检查方案的制定o 按 照 药 品 GMP的 结 构 ，

44、一 般 将 检 查 内 容 分 为 九 个 系 统n 质 量 系 统n 生 产 系 统n 厂 房 设 施 与 设 备 系 统n 物 料 系 统n 包 装 和 贴 签 系 统n 实 验 室 控 制 系 统 n 验 证 系 统n 销 售 与 售 后 服 务 系 统n 机 构 与 人 员 o 运 用 PSD (可 能 性 ， 危 害 性 ， 可 发 现 性 ） 概 念 确 定在 检 查 中 须 关 注 的 高 风 险 方 面o 确 定 将 会 对 高 风 险 过 程 产 生 影 响 的 关 键 系 统o 确 定 关 键 系 统 内 的 高 风 险 步 骤o 同 时 还 应 关 注 企 业 的 历 史

45、 检 查 情 况 o 示 例 ：风 险 分 级 定 义高 级 别 质 量 系 统中 等 级 别 生 产 系 统 、 物 料 系 统 、 厂 房 设 施 与 设 备 系 统 、 实 验 室 系 统 、验 证 系 统 、 包 装 与 贴 签 系 统 、低 级 别 销 售 与 售 后 服 务 系 统 、 机 构 与 人 员 系 统依 据 企 业 的 风 险 级 别 和 检 查 形 式 的 不 同 决 定 要 对 哪 些 系 统进 行 重 点 检 查 检查清单的制订o 采 用 适 合 的 风 险 管 理 工 具 （ 如 HACCP法 ）n 首 先 绘 制 出 产 品 的 工 艺 及 关 键 质 量 控

46、 制 流 程 图n 确 定 要 重 点 检 查 哪 些 系 统n 然 后 在 对 系 统 进 行 进 一 步 分 析 出 子 系 统 ， 子 系 统 通 过风 险 等 级 评 定 后 ， 确 定 出 需 要 重 点 检 查 的 子 系 统n 再 进 一 步 分 析 出 检 查 的 元 素 ， 同 样 继 续 进 行 风 险 等 级评 定 ， 确 定 要 重 点 检 查 的 要 素 n n 这 样 逐 步 分 析 自 然 就 形 成 了 一 个 完 整 的 检 查 清 单 ， 指导 现 场 检 查 工 作 的 开 展 检查时应关注质量体系的有效性o 首 先 从 以 下 方 面 入 手 开 展 检

47、 查 ， 可 能 会 更 容 易 发 现企 业 存 在 的 问 题n 趋 势 分 析n 变 更 控 制n 偏 差 调 查n 验 证 和 确 认 趋势分析o 对 工 艺 参 数 、 分 析 结 果 等 到 汇 总 分 析o 能 够 更 多 地 了 解 到 企 业 产 品 特 性n 包 括 对 于 原 辅 料 的 要 求n 对 于 环 境 的 要 求n 对 于 关 键 的 工 艺 控 制 的 要 求n 产 品 稳 定 性 等o 更 容 易 发 现 企 业 存 在 的 偏 差 （ 异常 ） n 以 此 为 突 破 点 审 核 企 业 的 质 量控 制 体 系 的 完 善 性 和 有 效 性n 偏 差

48、 处 理 及 变 更 管 理 过 程 是 否 合 理年 度 产 品 回 顾 分 析环 境 、 水 监 测 结 果原 辅 料 的 质 量 趋 势关 键 工 艺 参 数 汇 总产 品 稳 定 性 数 据 对趋势分析的检查趋 势 分 析 ：年 度 产 品 回 顾 分 析环 境 、 水 监 测 结 果原 辅 料 的 质 量 趋 势关 键 工 艺 参 数 汇 总产 品 稳 定 性 数 据 数 据 中 存在 的 异 常 偏 差 处 理 偏 差 报 告 （ 包 括 采 取 的 矫 正 措 施 ）召 集 相 关 人 员 成 立 偏 差 调 查 小 组开 展 偏 差 调 查制 定 纠 正 及 预 防 措 施质

49、量 部 门 批 准 实 施 纠 正 及 预 防 措 施（ 必 要 时 启 动 变 更 管 理 ）必 要 时 启 动 验 证 管 理回 顾 及 追 踪 应 考 虑 制 定 的纠 正 与 预 防 措施 是 否 可 能 会引 入 新 的 风 险 认证现场检查缺陷的确定 o 检 查 组 现 场 检 查 中 会 依 据 自 身 以 往 的 工 作 经 验 发 现 很 多 企 业存 在 的 疑 似 的 管 理 缺 陷 （ 危 害 ）n 通 常 与 我 们 的 常 规 的 知 识 （ 经 验 ） 不 一 致o 这 些 危 害 是 否 能 够 对 企 业 生 产 的 产 品 质 量 产 生 风 险 ， 还 需

50、 依赖 于 进 一 步 的 评 估n 了 解 根 源 在 哪 里 为 什 么 会 采 取 了 与 我 们 常 规 经 验 不 一 致的 地 方 ？n 这 样 做 可 能 会 产 生 哪 些 潜 在 的 风 险 ？ n 企 业 采 取 了 哪 些 特 别 的 控 制 措 施n 制 定 的 这 些 控 制 措 施 是 否 有 效 是 否 都 针 对 于 这 些 风 险 ？n 更 多 地 关 注 企 业 控 制 体 系 是 否 有 效 （ 如 出 现 偏 差 的 处 理 流 程 、变 更 的 控 制 流 程 等 ） o 认 定 为 缺 陷 ：n 潜 在 的 风 险 控 制 不 在 我 们 的 可 接

51、 受 的 范 围 内n 控 制 体 系 存 在 缺 陷 （ 流 程 不 完 善 或 未 按 已 制 定 的 流 程执 行 等 ）n 案例 质量风险管理应用冻干产品的检查o 使 用 HACCP方 法 制 定 冻 干 产 品 检 查 清 单n 绘 制 冻 干 产 品 工 艺 控 制 图n 找 出 关 键 控 制 点 （ CCP）n 评 估 其 可 能 导 致 的 风 险 及 对 风 险 进 行 分 级n 制 定 检 查 清 单o 着 手 现 场 检 查 检 查 清 单 灌 装 的 无菌 保 证空 调 系 统 药 液 的 过 滤 人 员 的 操 作灌 装 环 境 转 移 及 装 载环 境 清 洁消

52、毒空 调 系 统的 验 证空 调 系 统日 常 监 控高 效 过 滤 器的 检 漏环 境 清 洁消 毒 规 程 清 洁消 毒 记 录 消 毒 液 的 配制 和 更 换环 境 偏 差 及处 理 过 滤 器 的验 证 过 滤 前 的 微生 物 负 荷 容 器 管 道 清洁 灭 菌灌 装 部 件的 灭 菌过 滤 前 后 完整 性 测 试 新 员 工 培 训记 录实 际 灌 装观 察人 员 培 训 资 质 认 定规 程 和 记 录年 度 培 训计 划人 员 资 质 超 标 结 果 与资 质 管 理行 为 、 人 员转 移 设 备和 方 式 转 载 设 备和 方 式验 证 情 况 验 证 情 况 当 然 ， 你 也 可 以使 用 这 样 的 方 法