肺癌的药物治疗

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1、肺癌的药物治疗 肺癌的药物治疗 v化学治疗 v分子靶向药物治疗（EGFR-TKI治疗）v中药治疗 肺癌化疗的适应证vPS评分2（附件6，ZPS评分，5分法）v重要脏器功能可耐受化疗v对于SCLC的化疗PS评分可放宽到3。v鼓励患者参加临床试验。 肺癌化疗的原则 v KPS60或ECOG2的肺癌患者不宜进行化疗，SCLC的化疗PS评分可放宽到3。 v白细胞少于3.0109/L，中性粒细胞少于1.5109/L、血小板少于61010/L，红细胞少于21012/L、血红蛋白低于8.0g/dl的肺癌患者原则上不宜化疗 v肺癌患者肝、肾功能异常，实验室指标超过正常值的2倍，或有严重并发症和感染、发热，出血

2、倾向者不宜化疗 Karnofsky评分(KPS，百分法)v60分：生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助，不能从事正常工作。v50分：生活大部分不能自理，经常治疗和护理。 Zubrod-ECOG-WHO 评分(ZPS，5分法)v2分：能耐受肿瘤的症状，生活自理，但白天卧床时间不超过50%。v3分：肿瘤症状严重，白天卧床时间超过50%，但还能起床站立，部分生活自理。 肺癌化疗的原则 v治疗2周期后病变进展，或在化疗周期的休息期中再度恶化者,应当停止原方案，酌情选用其他方案；化疗不良反应达3-4级，对患者生命有明显威胁时，应当停药，下次治疗时改用其他方案；出现严重的并发症，应当停药，下次治疗时改用其

3、他方案。 肺癌化疗的原则 v必须强调治疗方案的规范化和个体化。必须掌握化疗的基本要求。除常规应用止吐药物外，铂类药物除卡铂外需要水化和利尿。化疗后每周两次检测血常规。 v化疗的疗效评价参照WHO实体瘤疗效评价标准或RECIST疗效评价标准。 WHO实体瘤疗效评价标准v1.完全缓解(CR)：肿瘤完全消失超过1个月。v2.部分缓解(PR)：肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50%，其他病变无增大，持续超过1个月。v3.病变稳定(SD)：病变两径乘积缩小不超过50%，增大不超过25%，持续超过1个月。v4.病变进展(PD)：病变两径乘积增大超过25%。 RECIST疗效评价标准v目标病灶的评价：

4、v完全缓解（CR）：所有目标病灶消失。v部分缓解（PR）：目标病灶最长径之和与基线状态比较，至少减少30%。v病变进展（PD）：目标病灶最长径之和与治疗开始之后所记录到的最小的目标病灶最长径之和比较，增加20%，或者出现一个或多个新病灶。v病变稳定（SD）：介于部分缓解和疾病进展之间。 RECIST疗效评价标准v非目标病灶的评价：v完全缓解（CR）：所有非目标病灶消失和肿瘤标志物恢复正常。v未完全缓解/稳定（IR/SD）：存在一个或多个非目标病灶和/或肿瘤标志物持续高于正常值。v病变进展（PD）：出现一个或多个新病灶和/或已有的非目标病灶明确进展。 化学治疗v辅助化疗v姑息化疗v新辅助化疗 肺

5、癌TNM分期（IASLC）2009年第七版分期标准 原发肿瘤（T） v TX ：原发肿瘤不能评估，或痰、支气管冲洗液找到癌细胞但影像学或支气管镜没有可见的肿瘤。v T0 ：没有原发肿瘤的证据。v Tis：原位癌。v T1：肿瘤最大径3cm，周围被肺或脏层胸膜所包绕，支气管镜下肿瘤侵犯没有超出叶支气管（即没有累及主支气管）。v T1a：肿瘤最大径2cm。v T1b：肿瘤最大径 2cm且3cm。 原发肿瘤（T）v T2：肿瘤大小或范围符合以下任何一项：肿瘤最大径3cm; 但不超过7cm；累及主支气管，但距隆突2cm；累及脏层胸膜；扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎，但不累及全肺。 T2a：肿瘤最大径5

6、cm，且符合以下任何一点：肿瘤最大径3cm；累及主支气管，但距隆突2cm；累及脏层胸膜；扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎，但不累及全肺。 T2b：肿瘤最大径5cm且7cm。 原发肿瘤（T）v T3：任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者：胸壁（包括肺上沟瘤）、膈肌、纵隔胸膜、心包；或肿瘤位于距隆突2cm以内的主支气管，但尚未累及隆突；或全肺的肺不张或阻塞性肺炎。肿瘤最大径7cm；与原发灶同叶的单个或多个的卫星灶。v T4：任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者：纵隔、心脏、大血管、气管、食管、喉返神经、椎体、隆突；或与原发灶不同叶的单发或多发病灶。 区域淋巴结（N） v NX：区域淋巴结不能

7、评估。v N0：无区域淋巴结转移。v N1：转移至同侧支气管旁淋巴结和（或）同侧肺门淋巴结，和肺内淋巴结，包括原发肿瘤直接侵犯。v N2：转移至同侧纵隔和（或）隆突下淋巴结。v N3：转移至对侧纵隔、对侧肺门淋巴结、同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴结。 远处转移（M） vMX：远处转移不能评估。vM0：无远处转移。vM1：有远处转移。vM1a：胸膜播散（包括恶性胸膜积液、恶性心包积液、胸膜转移结节）；对侧肺叶的转移性结节。vM1b：胸腔外远处转移。 胸腔积液（或心包积液） 补充v大部分肺癌患者的胸腔积液（或心包积液）是由肿瘤所引起的。 v如果胸腔积液（或心包积液）的多次细胞学检查未能找到癌细胞，胸

8、腔积液（或心包积液）又是非血性或非渗出性的，临床判断该胸腔积液（或心包积液）与肿瘤无关，这种类型的胸腔积液（或心包积液）不影响分期。 NSCLC的分期与TNM分期T N M患者比例(%)Ia T1a,b N0 M0 15 Ib T2a N0 M0 13IIa T1a,b N1 M0 2T2a N1 M0 4T2b N0 M0 4IIb T2b N1 M0 2T3 N0 M0 14IIIa T1-3 N2 M0 20T3 N1 M0 6 T4 N0,1 M0 2IIIb T4 N2 M0 1T1-4 N3 M0 3IV T任意N任意M1a.b 14Frank C et al, The new l

9、ung cancer staging system, Chest, 2009,136:260-271 NSCLC的TNM与分期T/M亚组N0 N1 N2 N3T1 T1a Ia IIa IIIa IIIbT1b Ia IIa IIIa IIIbT2 T2a Ib IIa IIIa IIIbT2b IIa IIb IIIa IIIbT3 T37 IIb IIIa IIIa IIIbT3 Inv IIb IIIa IIIa IIIbT3 Satell IIb IIIa IIIa IIIbT4 T4 Inv IIIa IIIa IIIb IIIbT4 Ipsi Nod IIIa IIIa IIIb

10、IIIbM1 M1a Contra Nod IV IV IV IVM1a Pl Disem IV IV IV IVM1b IV IV IV IVFrank C et al, The new lung cancer staging system, Chest, 2009,136:260-271 肺癌新TNM分期变更的主要内容v T1分为T1a(2cm)和T1b(2cm且3cm)；v T2分为T2a(3cm且5cm,或合并其他因素且5cm)和T2b(5cm且7cm)；v原T2肿瘤最大直径7cm者归为T3；v原T4原发肿瘤所在肺叶内出现转移结节者归为T3；v原M1原发肿瘤所在肺叶以外的同侧肺叶出现转

11、移结节者归为T4；v原T4恶性胸腔积液、恶性心包积液、胸膜转移结节者归为M1；M分期分为M1a和M1b,即恶性胸腔积液、恶性心包积液、胸膜转移结节、对侧肺出现转移结节者为M1a,胸腔以外远处转移为M1b；T2bN0M0由IB期改为A期；T2aN1M0由B期改为A期；T4N0-1M0由B期改为A期。 肺癌新TNM分期变更的主要内容vM分期分为M1a和M1b,即恶性胸腔积液、恶性心包积液、胸膜转移结节、对侧肺出现转移结节者为M1a,胸腔以外远处转移为M1b；vT2bN0M0由IB期改为A期；vT2aN1M0由B期改为A期；vT4N0-1M0由B期改为A期。 小细胞肺癌分期 v对于接受非手术的患者采

12、用局限期和广泛期分期方法 v对于接受外科手术的患者采用国际肺癌研究协会（IASLC）2009年第七版分期标准。 期非小细胞肺癌的辅助化疗v完全切除的IA期肺癌患者不适宜行术后辅助化疗 v完全切除的IB期患者，不推荐常规应用术后辅助化疗。v切缘阳性的期肺癌推荐再次手术。其他任何原因无法再次手术的患者，推荐术后化疗加放疗。 期非小细胞肺癌的综合治疗v完全性切除的期非小细胞肺癌推荐术后辅助化疗 v切缘阳性的期肺癌推荐再次手术，其他任何原因无法再次手术的患者，推荐术后化疗加放疗。 可切除期非小细胞肺癌的（新）辅助化疗 vT3N1的NSCLC患者，首选手术治疗，术后行辅助化疗。vN2期肺癌患者的手术切除

13、是有争议的。影像学检查发现单组纵隔淋巴结肿大、或两组纵隔淋巴结肿大但没有融合估计能完全切除的病例，推荐行术前纵隔镜检查，明确诊断后行术前新辅助化疗，然后行手术治疗。 可切除期非小细胞肺癌的（新）辅助化疗v相同肺叶内的卫星结节：在新的分期中，此类肺癌为T3期，首选治疗为手术切除，也可选择术前新辅助化疗，术后辅助化疗。v其他可切除之T4N0-1期非小细胞肺癌，可酌情首选新辅助化疗，也可选择手术切除。如为完全性切除，考虑术后辅助化疗。如切缘阳性，术后行放疗和含铂方案化疗。 可切除期非小细胞肺癌的（新）辅助化疗v肺上沟瘤的治疗：部分可手术患者，建议先行同步放化疗，然后再手术+辅助化疗。 不可切除的期非

14、小细胞肺癌(姑息) 影像学检查提示纵隔的团块状阴影，纵隔镜检查阳性的非小细胞肺癌。v大部分的T4和N3的非小细胞肺癌。vT4N2-3的患者。v胸膜转移结节、恶性胸水和恶性心包积液的患者，新分期已经归类为M1，不适于手术切除。部分病例可采用胸腔镜胸膜活检或胸膜固定术。 孤立性转移期肺癌的辅助化疗v孤立性脑转移而肺部病变又为可切除的非小细胞肺癌，脑部病变可手术切除或采用立体定向放射治疗，胸部原发病变则按分期治疗原则进行。v孤立性肾上腺转移而肺部病变又为可切除的非小细胞肺癌，肾上腺病变可考虑手术切除，胸部原发病变则按分期治疗原则进行。v对侧肺或同侧肺其他肺叶的孤立结节，可分别按两个原发瘤各自的分期进

15、行治疗。 期非小细胞肺癌的全身治疗 v期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体（EGFR）是否突变的检测，根据EGFR突变状况制定相应的治疗策略。v对EGFR野生型或突变状况未知的期非小细胞肺癌，如果功能状态评分为PS=0-1 ，应当尽早开始含铂两药的全身化疗。对不适合铂类治疗的患者，可考虑非铂类两药联合化疗。v PS=2的晚期非小细胞肺癌患者应接受单药化疗，但没有证据支持对PS2的患者使用细胞毒类药化疗。 期肺癌的全身治疗 v目前的证据不支持将年龄因素作为选择化疗方案的依据。v 一线化疗失败的非小细胞肺癌，推荐多西紫杉醇、培美曲赛二线化疗，以及吉非替尼或厄洛替尼厄二线或三线

16、口服治疗。v 评分为PS2的期非小细胞肺癌，可酌情仅采用最佳支持治疗。 小细胞肺癌分期治疗模式 vI期SCLC。手术+辅助化疗（EP/EC 4-6周期）。 vII-III期SCLC：放、化疗联合。 vIV期SCLC：化疗为主的综合治疗以期改善生活质量。 肺癌化疗药物的选择v晚期NSCLC的药物治疗 v不能手术切除的NSCLC的药物治疗 vNSCLC的围手术期辅助治疗 v小细胞肺癌（SCLC）的药物治疗 晚期NSCLC的化学治疗（I）一线药物治疗v 含铂两药方案为标准的一线治疗；有条件者，在化疗基础上可联合抗肿瘤血管药物。对一线治疗达到疾病控制（CR+PR+SD）的患者，有条件者可选择维持治疗。

17、 常用的NSCLC一线化疗方案化疗方案 剂量（mg/m2） 用药时间时间及周期 长春瑞滨 25 d1，d8 NP 顺铂 80 d1 q21d4 紫杉醇 135-175 d1 TP 顺铂 75 d1 或卡铂 AUC=5-6 d1 q21d4 吉西他滨 1250 d1 GP顺铂 75 d1 或卡铂 AUC=5-6 d1 q21d4 多西紫杉醇75 d1 DP顺铂 75 d1 或卡铂 AUC=5-6 d1 q21d4 晚期NSCLC的化学治疗（II）v二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞以及靶向药物EGFR-TKI。 v三线药物治疗可选择EGFR-TKI或进入临床试验。 不能手术切除的NSC

18、LC的化学治疗v推荐放疗、化疗联合，根据具体情况可选择同步或序贯放化疗。 v同步治疗推荐化疗药物为足叶乙甙/顺铂或卡铂（EP/EC）与紫杉醇或多西紫杉醇/铂类。 v序贯治疗化疗药物见一线治疗。 NSCLC的围手术期辅助治疗（I） v完全切除的II-III期NSCLC，推荐含铂两药方案术后辅助化疗3-4个周期。辅助化疗始于患者术后体力状况基本恢复正常，一般在术后3-4周开始。 NSCLC的围手术期辅助治疗（II）v新辅助化疗：对可切除的III期NSCLC可选择含铂两药、2个周期的术前新辅助化疗。应当及时评估疗效，并注意判断不良反应，避免增加手术并发症。手术一般在化疗结束后2-4周进行。术后辅助治

19、疗应当根据术前分期及新辅助化疗疗效，有效者延续原方案或根据患者耐受性酌情调整，无效者则应当更换方案。 小细胞肺癌（SCLC）的化学治疗 v局限期小细胞肺癌（II-III期）推荐放、化疗为主的综合治疗。化疗方案推荐EP或EC方案。 v广泛期小细胞肺癌（IV期）推荐化疗为主的综合治疗。化疗方案推荐EP、EC或顺铂加拓扑替康（IP）或加伊立替康（IC）。v二线方案推荐拓扑替康。v鼓励患者参加新药临床研究。 肺癌的靶向治疗v表面生长因子受体(EGFR)抑制药v血管生成抑制药v环氧合酶-2(Cyclooxygnas-2,COX-2)选择性抑制药v法基尼转移酶抑制药v多靶点联合抑制药v反义寡核苷酸 表面生

20、长因子受体(EGFR)抑制药v厄洛替尼(Erlotinib,OSI-774, Tarceva;商品名特罗凯,埃罗替尼)v吉非替尼(Gefitinib, ED1839, IRESS A;商品名易瑞沙)v西妥昔单抗(Cetuximab, IMC-225, Erbitux.爱必妥） 血管生成抑制药v贝伐单抗(Avastin,Bevacizumab, rhuMab-VEGF）v卡特消(Cartcell）v内皮抑制素(Endostatin，恩度）v、整合素拮抗药:西仓吉肽(Cilengitide, EMD 121974)和Sch-221153v凡德他尼(ZD6474, Zactina 环氧合酶-2(CO

21、X-2)选择性抑制药v一项口服塞来昔布(400 mg/bid)联合多烯紫杉醇和依立替康治疗晚期NSCLC的试验中,它能增强化疗药物的抗癌活性并减轻毒副作用。v该药对联合泰素治疗含铂类方案失败后的晚期NSCLC的期研究中,获得了256%有效期,中位达进展时间和中位生存期分别为4个月和7个月。 法基尼转移酶抑制药v约有50%的NSCLC患者存在K-ras基因突 变。Ras基因编码的Ras蛋白酶需要法基尼化后附着在细胞膜上,从而激活肿瘤增殖和血管生长。这一过程需要法基尼转移酶的作用。法基尼转移酶抑制药(Farnesyltransferase Inhibitors,FTIS)可以抑制ras蛋白的表达。

22、v目前正在进行期临床试验的药物有Tipifarnibv (R115777, Zarnestra)和Lonafarnib(SCH-66336)等。 多靶点联合抑制药vZD6474是同时作用于VEGFR和EGFR的酪氨酸激酶抑制药,故被称为双通道抑制药。它可以口服,吸收好,分布容积大,清除率高,半衰期长,体内分布广泛,可通过血脑屏障。v据日本的期临床研究显示ZD6474, 300 mg/d具有良好的耐受性和抗肿瘤效果,主要的副反应为皮疹、腹泻、心电图QT间期延长。 反义寡核苷酸v反义寡核苷酸技术是一项新的靶向治疗方法。此类药物的作用靶点是在肿瘤发生的重要通路上,影响肿瘤细胞的形成。该通路包括蛋白激酶C(PKC)-、蛋白激酶A(PKA)-1、H-Ras和C-Raf。目前正在进行期临床试验。