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1、胶 囊 剂 的 辅 料 选 择 及 处 方 优 化涂 家 生 ， Ph. D.中 国 药 科 大 学 药 剂 学 教 授 悠 久 的 使 用 历 史 ： 1730年 由 维 也 纳 药 剂 师 de Pauli 发 明 ，用 于 治 疗 痛 风 药 掩 盖 异 味 。 1834年 药 剂 师 Dublanc及 其 学生 Moths申 请 第 一 个 专 利 。 1837年 Moths 改 善 了 胶 囊 的性 能 。 1846年 法 国 人 Lehuby 提 出 胶 囊 作 为 药 物 的 外 衣 ，设 计 了 两 部 分 组 成 的 胶 囊 ， 采 用 蘸 胶 法 制 备 胶 囊 壳 。19
2、31年 Parke, Davis b1=5;b2=3.3;b3=0.8;b4=1.3;b5=-4.1;b6=-0.2;b7=-6 方 差 分 析 表 明 ： b1,b7有 统 计 学 意 义 ， 其 余 没 有 意 义 。 可 以 采 用 中 心 对 照 法 检 验 。 如 在 中 心 点 重 复 4次 实 验 ，其 Y分 别 测 定 为 64.3,67.9,66,63.8%。 计 算 得 平 均 值 为65.5， 标 准 差 为 1.86%， 每 个 系 数 的 标 准 差 估 算 为1.86/80.5=0.66%。 根 据 中 心 对 照 点 的 自 由 度 为 3， 查 t-检 验 临
3、界 值 表 得 95%置 信 限 为 3.18,故 各 参 数 的 临 界 值为 0.66*3.18=2.09， 因 此 ， b1,b2,b5,b7有 显 著 意 义 。 本 实 验 设 计 的 目 的 在 于 发 现 影 响 得 率 的 显 著 性 因 素 ，而 不 是 为 了 发 现 产 率 的 变 化 趋 势 。 如 果 实 验 结 果 表 明因 素 自 低 向 高 水 平 变 化 对 结 果 的 影 响 呈 线 性 ， 则 可 以用 线 性 方 程 推 导 结 果 。 本 实 验 的 中 心 对 照 点 的 均 值 为 65.5与 b0=62相 比 有 显 著差 异 ， 说 明 线 性
4、 关 系 不 显 著 ， 有 弯 曲 。 例 溶 出 度 方 法 的 论 证 溶 出 度 测 定 方 法 的 耐 用 性 是 衡 量 方 法 的 一个 重 要 方 面 。 某 药 物 的 拟 采 用 0.01N盐 酸 、 0.05%Tween 80、 桨 法 、 转 速 50rpm、 37oC、 脱 气 的 溶剂 进 行 试 验 。 因 此 ， 拟 进 行 8因 素 考 察 ， 确 定 影 响 溶 出 度耐 用 性 的 因 素 。 因 素 和 水 平 表因 素 正 常 值 水 平-1 +1盐 酸 浓 度 X1 0.01 0.009 0.011吐 温 浓 度 X2 0.05% 0.04 0.06
5、转 速 X3 50rpm 45 55温 度 X4 37 35 39溶 出 介 质 脱 气 X5 Yes n y取 样 位 置 X6 中 间 低 高操 作 者 X7 A B设 备 X8 V W 实 验 设 计 表No. X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 T75%1 + + - + + + - - - + - 20.52 - + + - + + + - - - + 16.53 + - + + - + + + - - - 16.74 - + - + + - + + + - - 19.35 - - + - + + - + + + - 14.76 - - - + -
6、+ + - + + + 18.17 + - - - + - + + - + + 15.58 + + - - - + - + + - + 17.9 9 + + + - - - + - + + - 16.510 - + + + - - - + - + + 19.111 + - + + + - - - + - + 16.712 - - - - - - - - - - - 20.5后 三 列 作 为 误 差 列 ， 用 于 方 差 分 析 实 验 结 果 分 析 计 算 得 b0=17.9 min;b1=-0.4; b2=1.6; b3=-1.6; b4=1.8; b5=-0.6; b6=-0.2;b
7、7=-0.8; b8=-0.6 本 实 验 有 三 列 误 差 列 ， 无 须 中 心 对 照 点 ， 可 以 计 算 其 估 算标 准 差 =s/120.5, s2=(ss9+ss10+ss11)/3=(0.12+0.22+0.42)/3=0.07, s=0.26 查 t-检 验 表 ， 自 由 度 为 3， 95%置 信 限 为 3.182, 故 临 界 值=0.26*3.182=0.827 故 X2、 X3、 X4有 意 义 。 （ 三 ） 效 应 面 设 计 法 1） 优 化 的 需 要 ； 2） 进 行 模 型 方 程 模 拟 的需 要 ； 3） 为 放 大 工 艺 、 处 方 时
8、设 计 各 参 数作 准 备 ； 4） 可 以 描 绘 效 应 面 。 处 于 第 二 阶 段 常 用 响 应 面 设 计 方 法 如 何 通 过 一 定 的 实 验 设 计 使 获 得 的 试 验 结果 可 以 有 效 地 使 响 应 面 数 学 模 型 近 似 真 实的 设 计 方 法 。 序 贯 法 ： 爬 山 或 落 底 法 ， 分 为 数 步 走 ， 先找 出 最 优 区 域 ， 然 后 进 一 步 找 出 该 区 域 的响 应 面 曲 线 ， 直 至 优 化 。 分 别 按 数 学 模 型 是 线 性 或 二 次 多 项 式 而 分 常 用 响 应 面 设 计 方 法 必 须 是
9、可 以 旋 转 的 ： 可 以 保 证 各 方 向 的 精 度 拟 合 一 阶 模 型 的 设 计 析 因 设 计 单 纯 形 设 计 拟 合 二 阶 模 型 的 设 计 中 心 复 合 设 计 Box-Behnken设 计 RSM设 计 的 策 略 数 学 模 型 的 推 论 ： 线 性 模 型 比 二 次 模 型 简单 ， 需 要 的 试 验 次 数 少 ， 所 以 一 般 可 以 先假 设 为 线 性 ， 如 果 出 现 弯 曲 再 用 二 次 多 项式 RSM设 计 。 实 验 范 围 ： RSM设 计 的 边 界 可 以 是 球 形 、正 方 体 或 混 合 （ 圆 柱 体 ） 的
10、； RSM水 平 数 ：可 以 根 据 实 际 情 况 选 择 。 （ 四 ） 优 化 技 术优 化 过 程 单 效 应 （ 指 标 ） 优 化 多 效 应 （ 指 标 ） 优 化优 化 方 法 的 选 择 ： 效 应 面 图 形 、 最 速 上 升 或下 降 法 、 单 纯 形 优 化 效 应 面 的 图 形 通 常 为 二 次 多 项 式 模 型 （ conic functions） 2因 素 模 型 可 以 是 椭 圆 形 或 双 曲 线 型 所 有 方 程 均 可 以 转 化 为 ： 多 指 标 效 应 面 分 析 对 于 效 应 面 ， 可 以 直 接 通 过 图 形 分 析获 得
11、优 化 。 这 种 方 法 直 观 、 易 行 。 但 如 果 因 素 多 则 不 易 进 行 。 1、 2因 素 2反 向 指 标 的 效 应 面通 过 俯 视 图 (contour)交 汇 区 获 得 。 线 性 模 型 ： 最 速 上 升 法 或 下 降 法 沿 着 相 应 值 有 最 大 增 量 或 减 量 的 方 向 逐 步 移 动 的方 法 。 例 如 ， 序 贯 法 第 一 步 得 到 的 为 一 阶 函 数 ， 其 等 高线 为 一 系 列 平 行 线 。 最 速 上 升 法 是 从 设 计 中 心 沿 着 平 行 线 的 法 线 的 途径 。 直 至 不 增 加 。 以 此
12、为 中 心 ， 重 新 设 计 一 系 列 试 验 ， 重 新 找 出 响应 面 ， 继 而 按 最 速 上 升 法 找 出 新 的 中 心 点 。 . 最 速 上 升 （ 或 下 降 ） 法 步 骤 确 定 优 化 区 域 ： x1（ x1i， x1j） ,. xn（ xni， xnj） 将 自 变 量 范 围 规 范 在 （ -1， 1） 之 间 根 据 试 验 （ 如 析 因 设 计 ） 结 果 确 定 线 性 模 型 假 定 x1=x2=.=xn=0为 原 点 或 基 点 选 取 一 个 过 程 变 量 的 步 长 xj， 通 常 以 回 归 系 数 绝 对 值 最大 者 计 算 其
13、它 自 变 量 的 步 长 ： 将 规 范 变 量 转 化 为 自 然 变 量 ， 进 行 实 验 某 药 物 毫 微 球 包 封 率 的 优 化 已 知 在 155F下 蒸 发 35分 钟 ， 得 到 的 包 封 率是 40%。 设 首 次 优 化 区 间 为 （ 150， 160F） 、 （ 30，40分 ） 自 变 量 规 范 化 ： 采 用 22析 因 设 计 （ 加 5个 中 心 对 照 点 ） 通 过 中 心 对 照 点 检 验 弯 曲 性 ， 拟 合 一 阶 方程 ， 对 模 型 进 行 统 计 检 验 表 1 首 次 析 因 设 计 试 验 结 果 表 2 回 归 分 析 模
14、型 的 方 差 分 析 最 速 上 升 路 线 的 确 定 以 时 间 为 基 本 步 长 X1=1 则 X2=(0.325/0.775) X1 =0.42 最 速 上 升 实 验 结 果 可 以 看 到 最 优 点 在85， 175附 近 因 此 在 80， 90和170， 180范 围 内再 做 一 次 22析 因 设计 加 5个 中 心 点 第 二 次 析 因 设 计 结 果 第 二 次 方 差 分 析 单 纯 形 优 化双 因 素 基 本 单 纯 形 法如 果 我 们 有 一 个 试 验 设 计 ， 只 选 有 两 个 影 响 因 素 ，即 因 素 数 为 2。 分 别 取 值 a1和
15、 a2作 为 试 验 的 初 点 。记 为 A(a1,a2)。 对 其 余 两 个 点 分 别 设 为 B和 C， 再设 三 角 形 的 边 长 为 a(步 长 )。 那 么 B、 C点 就 可 以计 算 出 来 图 解a2+pa2+qa 2 a1+pa1+qa1因 素 2 因 素 1A BC D Eoaa a 假 设 AB、 AC、 BC间 距 均 为 a， 等 边 三 角 形 可 以算 出 B点 为 ： B=(a1+p, a2+q) 根 据 对 称 性 可 知 ： C=(a1+q, a2+p) 可 以 根 据 等 边 三 角 形 性 质 解 得 ： 由 A、 B、 C三 点 构 成 得 单
16、 纯 形 称 为 初 始单 纯 形 首 先 在 A、 B、 C三 点 下 分 别 试 验 ， 得 出 三 个响 应 值 ， 比 较 其 大 小 ， 找 出 最 坏 响 应 值 的 点称 为 坏 点 此 处 设 A为 坏 点 ， 去 掉 A点 并 取 A的 对 称 点 D点作 为 新 试 验 点 ， 比 较 B、 C、 D三 点 响 应 值 的好 坏 此 处 设 C为 坏 点 ， 去 点 C点 ， 取 其 反 点 E， 此时 C、 D、 E三 点 又 构 成 新 的 单 纯 形 重 复 以 上 结 果 ， 最 终 达 到 优 化 试 验 的 目 的 新 试 验 点 的 计 算 方 法 以 初 始 单 纯 形 A、 B、 C为 例 ， 设 A为 坏 点 ，A应 该 去 掉 ， 求 其 反 射 点 D， 此 时 A(a1,a2)、 B=(a1+p, a2+q)、 C=(a1+q, a2+p) D=B+C-A=(a1+p+q,a2+p+q) E=B+D-C=(a1+2p,a2+2q) 即 ： 新 试 验 点 留 下 各 点 之 和 去 掉 点 五 、 结 语 胶 囊 剂 的 辅 料 和 片 剂 等 其 它 口 服 固 体 制 剂有 类 似 的 地 方 辅 料 应 安 全 、 有 功 效 处 方 应 经 过 筛 选 。 谢 谢 ！
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