大环内酯类抗生素

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1、第 七 章 MLS类 抗 生 素 及 细 菌 耐 药 性第 一 节 MLS类 抗 生 素 的 结 构 特 性 MLS类 抗 生 素 的 结 构 特 性 MLS(macrolides-lincosamids-streptogramins)是 一 类 包 括 ： 十 四 、 十 五 和 十 六 元 大 环 内 酯 类 抗 生 素 ； 林 可 霉 素 类 抗 生 素 ； 链 阳 性 菌 素 类 抗 生 素 。 MLS类 抗 生 素 的 结 构 特 性 1、 化 学 结 构 差 异 大 ， 但 其 抗 菌 机 制 和 细 菌耐 药 性 机 制 非 常 相 似 ； 2、 抗 菌 谱 较 窄 ， 对 革

2、兰 氏 阳 性 球 菌 （ 特 别是 葡 萄 球 菌 、 链 球 菌 和 肠 球 菌 ） 和 杆 菌 以及 革 兰 阴 性 球 菌 有 效 ； 3、 这 些 药 物 尤 其 是 氯 林 可 霉 素 对 厌 氧 菌 也有 效 ； 4、 革 兰 氏 阴 性 杆 菌 通 常 对 这 类 药 物 不 敏 感 ，但 某 些 肠 杆 菌 和 嗜 血 杆 菌 在 体 外 对 阿 齐 霉素 敏 感 。 OH3COHCH3O CH3 O OOH CH3OH3COHH3C CH3 O OHCH3OCH3 OHO Erythromycin A NH3C CH3CH3 CH3 2 O OH CH3 OOHH3COOH

3、3C OHO CH3 O O OHCH3 O O CH3CH 3 NH3C CH3 Leucomycin A1 HC O CH 3 O OH CH3 OOH3COOH3C OHO CH3 O O OHCH3 O CH3ON CH3HC OO CH3Midecamycin A 1 H3C CH 3 O CH3 ORH3COH3C O CH O O NCH3 Spiramycin I R = HSpiramycin II CH3CH3 R = COCH3Spiramycin III O O CH3N CH3H3CO R = COCH2CH3 HO O OH OHCH3CH 3 O OH3COH O

4、OH3CH 3CH 3C O CH3 CH3 O O CH3OCH3OHO NH3C CH3CH3OHO竹 桃 霉 素 O OH3C O OH H3C CH3 CH3HC O O NH3C CH3HO CH3 O OH CH3OHCH 3 OOO OOCH3OCH3HO H3C 泰 乐 菌 素 H3COOH 3C OH OO CH3 CH3ORCH3OHN H3C CH3OHO O R = O O CH3 O CH3CH 3 CH3 O HC O交 沙 霉 素 N O CH3H3C NH CHHO CH3 O OHCH SCH 3OH HO林 可 霉 素 类 抗 生 素 的 化 学 结 构 链

5、 阳性 菌素 A 链 阳 性 菌 素 B 第 七 章 MLS类 抗 生 素 及 细 菌 耐 药 性第 一 节 MLS类 抗 生 素 的 结 构 特 性 MLS类 抗 生 素 的 作 用 机 制 一 般 认 为 ： MLS类 抗 生 素 为 第 类 型 的 蛋 白质 合 成 抑 制 剂 ， 即 阻 断 50S中 肽 酰 转 移 酶 中心 的 功 能 ， 使 P位 上 的 肽 酰 tRNA不 能 与 A位上 的 氨 基 酰 tRNA结 合 形 成 肽 键 。 大 环 内 酯 类 抗 生 素 与 50S核 糖 体 亚 单 位 可 逆 性 地 结 合 ， 阻 断 肽 链 的 延 伸 MLSB类 抗 生

6、 素 对 50S核 糖 体 亚 基 结 合 位 点 的 拓 模 式 MLS类 抗 生 素 对 50S核 糖 体 上 肽 酰 基 转 移 酶结 构 域 的 结 合 位 点 MLS类 抗 生 素 肽 酰 基 转 移 酶 结 构 域 III链 阳 性 菌 素 B类 14元 大 环 内 酯 类16元 大 环 内 酯 类链 阳 性 菌 素 A类林 可 类 VS ERY LEU/SPM VM LIN MLSB类 抗 生 素 对 50S核 糖 体 亚 基 结 合 位 点 的 拓 模 式 一 、 红 霉 素 的 抗 菌 作 用 机 制 核 糖 体 是 细 胞 中 蛋 白 合 成 场 所 ， 无 论 原 核 或

7、 真核 细 胞 内 核 糖 体 的 含 量 都 与 细 胞 蛋 白 合 成 活 性直 接 相 关 。 一 旦 核 糖 体 功 能 受 到 破 坏 ， 细 胞 会由 于 不 能 合 成 蛋 白 而 死 亡 。 红 霉 素 在 细 胞 中 的 作 用 对 象 就 是 核 糖 体 ， 其 作用 方 式 有 两 种 ： 一 是 抑 制 50S核 糖 体 大 亚 基 的 形 成 ; 另 一 个 是 抑 制 核 糖 体 的 翻 译 作 用 。 1、 红 霉 素 抑 制 50S核 糖 体 大 亚 基 的 形 成 50S大 亚 基 是 由 23S rRNA、 5S rRNA和 20多 种 蛋 白 组装 而 成

8、 的 ， 组 装 过 程 中 先 后 有 32S、 42S中 间 产 物 产生 。 当 细 菌 生 长 环 境 中 存 在 红 霉 素 时 ， 正 在 组 装 中 的 尚未 有 功 能 的 50S亚 单 位 就 可 能 会 和 红 霉 素 结 合 上（ 结 合 位 点 与 红 霉 素 在 成 熟 50S大 亚 基 上 的 结 合 位点 相 似 但 不 完 全 相 同 ） ， 于 是 50S大 亚 基 的 组 装 就被 停 止 ， 而 这 个 无 功 能 的 50S大 亚 基 中 间 产 物 因 不能 进 一 步 形 成 有 功 能 的 核 糖 体 ， 最 终 会 被 核 糖 核 酸酶 （ 如

9、RNaseE） 降 解 掉 。 从 细 胞 水 平 上 看 ， 细 胞 核 糖 体 数 量 下 降 ， 蛋 白 合 成能 力 降 低 ， 细 菌 的 生 长 被 抑 制 住 了 。 1、 红 霉 素 抑 制 50S核 糖 体 大 亚 基 的 形 成 一 般 来 说 ， 大 环 内 酯 类 抗 生 素 对 于 50S大 亚 基 形 成的 抑 制 作 用 是 特 异 性 的 ， 即 30S亚 基 的 形 成 不 受 抗生 素 的 影 响 ， 而 且 已 组 装 好 了 的 50S大 亚 基 也 不 会被 降 解 。 但 是 新 近 文 献 报 道 在 流 感 嗜 血 细 胞 中 酮 内 酯 类 抗

10、生 素 泰 利 霉 素 （ telithromycin） 及 ABT-773能 在相 同 程 度 上 抑 制 50S和 30S亚 基 的 组 装 。 2、 红 霉 素 抑 制 核 糖 体 的 翻 译 核 糖 体 是 蛋 白 合 成 场 所 ， 它 能 把 翻 译 中 的 各 种组 分 聚 集 起 来 完 成 遗 传 信 息 mRNA到 多 肽 链 的 转 变 。核 糖 体 上 与 多 肽 合 成 有 关 的 活 性 位 点 有 5个 ： 1） mRNA结 合 部 位 ； 2） 接 受 AA-tRNA的 部 位 ； 3） 结 合 或 接 受 肽 基 tRNA的 部 位 ； 4） 肽 基 转 移

11、部 位 （ P位 ） ； 5） 形 成 肽 链 的 部 位 （ 肽 酰 转 移 酶 中 心 ） 。 红 霉 素 抑 制 核 糖 体 的 翻 译 作 用 就 是 通 过 影 响 肽 链转 移 酶 来 完 成 的 。 2、 红 霉 素 抑 制 核 糖 体 的 翻 译 肽 酰 转 移 酶 中 心 定 位 在 23S rRNA结 构 域 V的 中 心环 部 位 ， 这 个 中 心 环 还 向 外 发 散 着 一 些 发 夹 环 ，发 夹 环 中 间 的 空 挡 由 多 个 蛋 白 填 充 起 来 ， 并 由 这些 蛋 白 中 和 rRNA磷 酸 骨 架 所 带 的 电 荷 在 肽 链 转 移酶 中 心

12、 的 下 方 有 一 个 新 生 肽 释 放 隧 道 （ 见 图 ） ； 新 生 肽 释 放 隧 道 主 要 是 由 RNA组 成 ， 但 它 也 含 有L4和 L22等 蛋 白 ， 并 且 这 个 隧 道 最 狭 小 的 部 分 就 是由 L22和 L4组 成 的 （ 见 图 ） ， 这 两 个 蛋 白 从 隧 道 的背 面 互 相 靠 近 形 成 了 一 个 门 防 （ 这 种 限 制 的 功 能至 今 未 知 ， 推 测 可 能 通 过 由 L22和 L4形 成 的 这 个 限制 来 感 应 释 放 隧 道 中 蛋 白 链 的 信 息 ） 。 新 生 肽 释 放 隧 道 的 部 分 示

13、意 图 1） 红 霉 素 在 核 糖 体 上 的 结 合 位 点 L22和 L4形 成 的 门 防 就 是 红 霉 素 结 合 的 靶 位点 之 一 。 通 过 两 种 放 射 性 标 记 了 的 红 霉 素 衍 生 物与 核 糖 体 结 合 实 验 发 现 L22及 L4上 有 放 射 性 ，并 且 还 发 现 蛋 白 质 L15能 脱 离 50S 大 亚 基 在溶 液 中 与 红 霉 素 作 用 ， 但 结 合 作 用 较 为 微弱 。 2） 红 霉 素 抑 制 核 糖 体 翻 译 作 用 的 机 制 红 霉 素 抑 制 核 糖 体 的 翻 译 作 用 实 际 上 通 过 两 个 效应 实

14、 现 的 ： 一 是 红 霉 素 可 抑 制 蛋 白 合 成 延 伸 ； 二 是 红 霉 素 能 促 进 肽 酰 tRNA的 脱 落 ， 也 就 是 当AA-tRNA结 合 到 核 糖 体 A位 并 与 P位 上 的 肽 链 形 成 肽键 时 ， 红 霉 素 能 阻 断 肽 酰 tRNA（ ptRNA） 从 核 糖 体A位 到 P位 的 转 位 ， 并 刺 激 ptRNA 从 核 糖 体 上 脱 落 ，脱 落 下 来 的 ptRNA会 被 ptRNA水 解 酶 降 解 释 放 出 未成 熟 的 肽 链 。 二 、 链 阳 性 菌 素 的 协 同 作 用 机 制链 阳 菌 素 A和 B组 分 在

15、 体 内 的 协 同 作 用 组 分 MIC(ml/L) CFU 蛋 白 质 合 成抑 制 模 式A或 B 100 不 变 可 逆A+B 1 降 低 10 -2 10-3 不 可 逆 链 阳 菌 素 A和 B组 分 在 体 内 的 协 同 作 用 链 阳 菌 素 A和 B组 分 在 体 内 的 协 同 作 用链 阳 性 菌 素 独 特 的 作 用 机 制 表 现 为 :1)与 核 糖 体 非 共 价 结 合 的 强 度 异 常 大 ;2)当 其 A组 分 与 50S 亚 基 结 合 后 能 够 诱 导 产 生永 久 性 即 使 A组 分 去 除 的 构 像 变 化 ， 这 种 变化 一 直 保

16、 持 到 核 糖 体 解 离 至 亚 基 准 备 进 入第 二 次 循 环 。 链 阳 性 菌 素 对 50S核 糖 体 表 现 有 特 殊 的 作 用 机 制 ： 链 链 阳 性 菌 素 A起 着 阻 断 底 物 附 着 于 肽 酰 转 移 酶 中心 的 供 位 和 受 位 ， 即 起 着 阻 断 肽 链 延 长 的 开 始 ；而 链 阳 性 菌 素 B和 其 它 一 些 大 环 内 酯 类 抗 生 素 一 样阻 断 蛋 白 链 的 延 长 ； 另 外 ， 链 阳 性 菌 素 A仅 能 结 合 在 50S中 不 含 氨 基酰 tRNA的 A位 和 P位 ， 这 种 结 合 后 能 够 诱 导

17、 核 糖体 产 生 永 久 性 的 构 像 变 化 并 产 生 一 个 多 余 的 60S亚基 （ 这 可 能 是 由 70S亚 基 分 离 而 来 ） ， 从 而 增 加 对B组 分 的 特 殊 亲 和 力 ， 使 达 到 杀 菌 作 用 ， 而 链 阳 性菌 素 B和 其 它 大 环 内 酯 类 抗 生 素 能 够 在 任 何 步 骤 与核 糖 体 结 合 。 因 此 ， 链 阳 性 菌 素 A 和 B的 混 合 物 就 是 通 过 这 种 双重 代 谢 阻 断 来 达 到 抗 菌 作 用 的 。 链 阳 性 菌 素 对 50S核 糖 体 表 现 有 特 殊 的 作 用 机 制 ： 喹 奴

18、 普 丁 -达 福 普 丁 对 金 黄 色 葡 萄 球 菌 表 现 有 特殊 的 抗 生 素 后 效 应 ， 它 不 仅 在 细 菌 的 对 数 生 长 期 ，同 时 在 迟 滞 期 也 有 抗 生 素 后 效 应 （ 0.4 6.9小时 ） ， 而 其 它 诸 如 万 古 霉 素 、 庆 大 霉 素 、 罗 红 霉素 和 一 些 -内 酰 胺 类 抗 生 素 在 细 菌 生 长 的 迟 滞 期基 本 上 都 没 有 后 效 应 。 这 是 由 于 这 种 药 物 能 够 与 核 糖 体 形 成 稳 定 的喹 奴 普 丁 -核 糖 体 -达 福 普 丁 复 合 物 ， 使 体 内 的 浓度 大

19、 大 地 提 高 （ 体 内 浓 度 高 于 体 外 58倍 ） 所 致 。喹 奴 普 丁 -达 福 普 丁 具 有 与 链 阳 性 菌 素 A和 B化 合 物相 同 的 协 同 作 用 的 抗 菌 机 制 。 链 阳 性 菌 素 可 能 的 分 子 作 用 模 式 第 三 节 细 菌 对 MLS类 抗 生 素 产 生 耐 药 性 的 作 用 机 制 细 菌 对 MLS类 抗 生 素 产 生 耐 药 性 的 作 用 机 制 尽 管 MLS类 抗 生 素 的 抗 菌 作 用 机 制 与 其 结 构特 征 基 本 无 关 ， 但 细 菌 对 这 类 抗 生 素 产 生耐 药 性 的 作 用 机 制

20、 是 不 同 的 ， 它 包 括 ： 内 在 性 耐 药 （ intrinsic resistance） ； 获 得 性 耐 药 （ acquired resistance） 。 内 在 性 耐 药 所 谓 的 内 在 性 耐 药 即 为 细 菌 的 天 然 耐 药 性 ， 如 许多 革 兰 氏 阴 性 杆 菌 尤 其 是 一 些 肠 杆 菌 、 假 单 孢 菌和 不 动 杆 菌 对 MLS类 抗 生 素 的 耐 药 似 乎 是 由 于 细 胞外 膜 的 渗 透 性 所 致 。 这 些 细 菌 的 细 胞 外 膜 限 制 脂 溶 性 抗 菌 药 物 和 分子 量 大 于 500的 MLS类 抗

21、 生 素 进 入 胞 内 。 细 菌 的 这种 内 在 性 耐 药 影 响 了 所 有 的 MLS类 抗 生 素 的 抗 菌 活性 。 细 菌 对 MLS类 抗 生 素 获 得 性 耐 药 的 三 种 机 理 药 物 作 用 靶 位 分 子 发 生 了 变 异 ； 抗 生 素 活 性 分 子 被 钝 化 ； 细 菌 产 生 药 物 主 动 转 运 。 其 实 ， 这 是 细 菌 对 所 有 抗 菌 药 物 产 生 耐药 性 的 主 要 作 用 机 制 。 葡 萄 球 菌 对 MLS类 抗 生 素 产 生 耐 药 性的 三 种 作 用 机 制 耐 药 机 制 基 因 对 各 种 MLS类 抗 生

22、 素 产 生 耐 药 性 aEry Ole Mac Lin Cli SgB SgA Sg靶 位 修 饰 ermberm c RR S/RR SR SR SR SR SS Ss药 物 钝 化 linAlsasaa-sbh SSS SSS SSS RIS/I sIS/I SSR SRR SIR主 动 转 运 epAdmsrA RR RR SS SS SS SRe SS SND 一 、 细 菌 对 红 霉 素 产 生 耐 药 性 的 作 用 机 制 影 响 红 霉 素 在 胞 内 的 积 累 （ 大 环 内 酯 的 外排 机 制 ） ； 破 坏 红 霉 素 的 结 构 使 其 失 去 抗 菌 作 用

23、 ； 改 造 或 修 饰 红 霉 素 在 核 糖 体 上 的 结 合 作 用位 点 。 （ 一 ） 外 排 机 制 介 导 的 细 菌 对 大 环 内 酯 类抗 生 素 产 生 的 耐 药 性 革 兰 阳 性 菌 和 革 兰 氏 阴 性 菌 都 可 以 通 过 过 量 表 达外 排 泵 这 种 膜 蛋 白 来 产 生 红 霉 素 抗 性 作 用 ； 外 排 泵 是 一 种 运 输 蛋 白 ， 用 于 将 有 毒 物 质 （ 包括 临 床 上 所 用 的 抗 生 素 ） 排 出 细 胞 外 ； 当 细 胞 膜 上 的 外 排 泵 蛋 白 将 红 霉 素 泵 出 细 胞 外的 速 度 远 远 快

24、于 红 霉 素 流 进 细 胞 内 的 速 度 时 ， 胞内 的 红 霉 素 浓 度 就 会 降 低 ， 于 是 大 部 分 核 糖 体 因没 有 红 霉 素 的 结 合 而 继 续 合 成 蛋 白 ， 细 胞 也 就 能在 存 在 红 霉 素 的 环 境 中 存 活 下 来 。 外排机制 外 排 机 制 钝 化酶 机制 介导 的细 菌对 大环 内酯 类抗 生素 产生 的耐 药性 细 菌 名 称 被 钝 化 的抗 生 素 钝 化 酶 名 称 基 因 定 位 基 因 名 称金 黄 色 葡 萄 球 菌 SASBLL SA O-酰 基 转 移 酶SB 水 解 酶ND -L O-核 苷 酰 转 移 酶

25、 pIP524pIP524NDpIP856 saasbhLinA人 葡 萄 球 菌 M ND pIP860溶 血 葡 萄 球 菌 L -L O-核 苷 酰 转 移 酶 pIP855 LinA乳 房 链 球 菌 L -L O-核 苷 酰 转 移 酶 ND LinA屎 链 球 菌 SA ND pIP815乳 酸 杆 菌 属 MSAML MSMLS NDND ND产 气 荚 膜 梭 状芽 孢 杆 菌 S ND ND 链 霉 菌 M LL ND3-L O-磷 酸 转 移 酶3-L O-核 苷 酰 转 移 酶 NDNDND假 单 孢 菌 M ND ND大 肠 艾 希 氏 菌 MMM 红 霉 素 I型 酯

26、 酶红 霉 素 II型 酯 酶大 环 内 酯 2 -磷 酸 转 移 酶 pIP1100pIP1527ND ereAereB 红 霉 素酯 酶 的作 用 机制 ON CH3 OHH3C CH3 1234 5 O CH3 OH CH3O CH31 2 345 R1desosamine OH3CHO OCH2 O O CH3 HO CH3 CH3 O HO CH3 R1 CH3R2CH3 H2O OH OH O H3C OH CH3 CH3HO CH3 CH3 OR1 OR2 CH3 OHOC123456789101112131415 1 2 3 456789101112 1314 15 R2cla

27、dinose （ 三 ） 核 糖 体 改 变 或 修 饰 机 制 介 导 大 的 细 菌 对 大环 内 酯 类 抗 生 素 产 生 的 耐 药 性 抗 性 细 菌 第 三 个 产 生 耐 药 性 的 途 径 就 是 改造 或 修 饰 核 糖 体 上 的 红 霉 素 作 用 位 点 ， 也就 是 通 过 直 接 作 用 核 糖 体 上 的 红 霉 素 作 用位 点 来 影 响 红 霉 素 抗 菌 作 用 ， 这 种 直 接 作用 方 式 既 可 以 通 过 突 变 作 用 位 点 的 碱 基 及蛋 白 来 完 成 ； 也 可 以 通 过 产 生 一 种 抗 性 短 肽 直 接 将 红 霉素 从

28、核 糖 体 的 结 合 位 点 上 替 代 下 来 。 1、 核 糖 体 大 亚 基 的 23SrRNA 碱 基 突 变 产 生 的 抗 性 核 糖 体 大 亚 基 的 23 SrRNA 碱 基 突 变 引 起 红 霉素 耐 药 性 的 报 道 很 多 ， 主 要 集 中 在 结 构 域 和结 构 域 V两 个 位 置 上 发 生 突 变 ； 结 构 域 V的 碱 基突 变 主 要 在 G2057、 A2058、 A2059、 C2611位 置上 ： 由 于 G2057 C2611碱 基 对 既 能 稳 定 核 糖 体23S rRNA的 三 级 结 构 ， 又 是 红 霉 素 在 结 构 域

29、上的 结 合 位 点 。 所 以 由 G2057、 C2611碱 基 突 变 引 起 的 20572611碱 基 对 破 坏 能 导 致 组 成 型 核 糖 体 变 化 ， 造成 红 霉 素 对 核 糖 体 亲 和 力 降 低 ， 从 而 产 生 红 霉素 抗 性 。 肽 酰 转 移 酶 环 结 构 肽 酰 转 移 酶 环 及 邻 近 碱 基 的 改 变 对 抗 生 素 敏 感 性 的 影 响 碱 基 发 生 改 变 的 位 点 及 种 类 微 生 物 名 称 对 抗 生 素 敏 感 性 的 影 响C2611UC2611UC2611GC2611GC2611G 大 肠 艾 希 氏 菌Chlamy

30、domonas reinhardtii酿 酒 酵 母Chlamydomonas moewuseiChlamydomonas reinhardtii Eryr Linr SgbrEryr ClnrEryr SpirEryrEryr ClnrG2032AG2032AG2032UG2032C Nicotiana pltonbaginafolia大 肠 艾 希 氏 菌大 肠 艾 希 氏 菌大 肠 艾 希 氏 菌 Lin rEryhs Clnr CamrEryhs Clns CamrEryhs Clns CamsG2057AG2057A Chlamydomonas reinhardtii大 肠 艾 希

31、氏 菌 Eryr Lins ClnsEryr CamrA2058GA2058GA2058GA2058GA2058GA2058CA2058U A2058U Chlamydomonas reinhardtii大 肠 艾 希 氏 菌Nicotiana pltonbaginafolia酿 酒 酵 母intracellulare 分 支 杆 菌intracellulare 分 支 杆 菌大 肠 艾 希 氏 菌intracellulare 分 支 杆 菌 Eryr Linr CamrEryrLinrEryrClarClarEryrClar A2059G Nicotiana pltonbaginafolia

32、 LinrA2062C halobiton嗜 盐 菌 CamrG2447CG2447A Honia sapiens酿 酒 酵 母 AnirCamrA2451U Musmucseulus CamrC2452AC2452AC2452UC2452UC2452U Honia sapiensHonia sapiensMusmucseulusSulfolobus acidoculdariusTetrahymena thermophila Cam rCamrCamrCamr Carr CelrAnirA2453C Halobiton嗜 盐 菌 AnirA2503CA2503C 大 肠 艾 希 氏 菌酿 酒

33、酵 母 CamrCamrU2504CU2504AU2503C Honia sapiensHonia sapiensMusmucseulus Cam rCamrCamr 2、 甲 基 转 移 酶 Erm家 族 催 化 的 A2058甲 基 化 引 起 的 抗 性 最 广 泛 的 红 霉 素 抗 性 产 生 及 传 播 的 机 制 是通 过 在 A2058的 N6上 单 甲 基 和 双 甲 基 化 来降 低 红 霉 素 与 RNA的 亲 和 力 而 产 生 抗 性 ， 这个 修 饰 是 由 S-腺 苷 -L-甲 硫 氨 酸 （ AdoMet）依 赖 的 甲 基 转 移 酶 Erm家 族 催 化 的

34、 ， Erm家族 成 员 的 序 列 具 有 24.6% 85%的 同 源 性 。 2、 甲 基 转 移 酶 Erm家 族 催 化 的 A2058甲 基 化 引 起 的 抗 性 Erm机 制 是 金 黄 色 葡 萄 球 菌 产 生 红 霉 素 抗 性 的 主要 原 因 ， 金 黄 色 葡 萄 球 菌 主 要 靠 ermA、 ermB、ermC及 ermF这 四 个 基 因 的 产 物 来 甲 基 化 修 饰 碱 基而 得 到 红 霉 素 抗 性 的 ， 这 些 红 霉 素 抗 性 菌 株 可 以分 成 两 种 类 型 ： 一 类 是 组 成 型 抗 性 菌 株 ， 其 能 在 超 过 100

35、g/mL的 红 霉 素 浓 度 下 生 长 ； 另 一 类 是 诱 导 型 抗 性 菌 株 ， 能 在 亚 抑 制 单 位 的 抗生 素 浓 度 诱 导 下 对 高 浓 度 的 红 霉 素 形 成 抗 性 。 这种 诱 导 调 节 的 作 用 机 制 可 以 用 图 来 解 释 。 基 因 微 生 物 来 源ermA 金 黄 色 葡 萄 球 菌emAM 血 链 球 菌ermB 金 黄 色 葡 萄 球 菌ermBC 大 肠 艾 希 氏 菌ermB类 粪 链 球 菌ermC 金 黄 色 葡 萄 球 菌ermCD 白 喉 棒 壮 杆 菌ermD 地 衣 型 芽 孢 杆 菌ermE 红 霉 糖 多 孢

36、 菌 ermF 脆 弱 拟 杆 菌 ，ermFS 脆 弱 拟 杆 菌ermFU 脆 弱 拟 杆 菌ermG 芽 孢 杆 菌ermGT reuteri乳 酸 杆 菌ermIM 枯 草 杆 菌ermJ 炭 疽 杆 菌ermK 地 衣 型 芽 孢 杆 菌ermM 表 皮 葡 萄 球 菌ermP 产 气 荚 膜 梭 状 芽 孢 杆 菌ermQ 产 气 荚 膜 梭 状 芽 孢 杆 菌 ermR(ermA AR) 藤 黄 节 杆 菌ermSF 费 氏 链 霉 菌ermTR 酿 脓 链 球 菌ermZ 艰 难 梭 菌 不同微生物来源的甲基化酶的基因 3、 核 糖 体 大 亚 基 上 蛋 白 质 突 变 引

37、起 的 抗 性 核 糖 体 蛋 白 质 L4和 L22突 变 能 引 起 红 霉 素 抗 性 ， 在大 肠 埃 希 氏 菌 和 肺 炎 链 球 菌 的 抗 性 菌 株 中 均 发 现这 一 现 象 。 对 L4和 L22蛋 白 突 变 所 引 起 的 抗 性 机 制的 解 释 是 ： 一 是 结 合 在 23S rRNA 结 构 域 I上 的 L4和 L22突变 会 造 成 整 个 23S rRNA的 整 体 结 构 变 化 ， 从 而 影响 了 红 霉 素 作 用 的 其 它 靶 位 点 与 红 霉 素 的 结 合 ； 二 是 L4和 L22突 变 降 低 了 红 霉 素 与 核 糖 体 的

38、 结 合作 用 ， 因 为 红 霉 素 是 通 过 结 合 在 肽 链 释 放 隧 道 上L4和 L22形 成 的 狭 小 门 防 位 置 ， 而 促 使 肽 链 无 法 进入 才 抑 制 蛋 白 合 成 的 。 4、 抗 性 短 肽 所 引 起 的 抗 性 近 来 发 现 了 一 种 新 的 红 霉 素 抗 性 机 制 ， 是通 过 一 些 特 殊 的 短 肽 与 核 糖 体 相 互 作 用 而产 生 的 。 在 大 肠 埃 希 氏 菌 中 一 些 23S rRNA片 段 （ 均 包 含 碱 基 1233 1348） 的 过 量 表达 能 导 致 产 生 红 霉 素 抗 性 的 现 象 ，

39、这 些 片段 称 为 E-RNA； 经 缺 失 分 析 发 现 其 实 只 需 有 小 片 段 （ 碱 基1235 1268） 的 表 达 就 足 以 提 供 红 霉 素 的抗 性 了 ， 这 个 片 段 称 为 E-RNA34。 二 、 细 菌 对 链 阳 性 菌 素 产 生 耐 药 性 的 作 用 机 制 对 链 阳 性 菌 素 产 生 耐 药 性 的 问 题 首 先 在 葡萄 球 菌 中 发 现 ， 其 仅 对 链 阳 性 菌 素 A组 分 产生 耐 药 性 ; 葡 萄 球 菌 中 有 很 多 编 码 对 链 阳 性 菌 素 A产 生耐 药 性 的 基 因 如 ， 编 码 酰 基 转 移

40、 酶 的vat(A)、 vat(B)和 vat(C)； 编 码 涉 及 到 外泵 系 统 的 ATP结 合 蛋 白 的 vga(A)和 vga(B)。 二 、 细 菌 对 链 阳 性 菌 素 产 生 耐 药 性 的 作 用 机 制n 在 肠 球 菌 中 ， 粪 肠 球 菌 对 链 阳 性 菌 素 A和 B表 现 为 天 然 抗 性 ， 而 分 离 的 大 多 数 屎 肠 球菌 对 其 是 敏 感 的 ;n 在 对 链 阳 性 菌 素 A和 B产 生 耐 药 性 的 粪 肠 球菌 中 分 离 到 了 satA和 satG两 个 编 码 酰 基 转移 酶 的 基 因 ， 现 在 已 经 分 别 重

41、 新 命 名 为vat(D)和 vat(E)。 链 阳 性 菌 素 A衍 生 物 达 福 霉 素 被 钝 化 酶（ 酰 化 酶 ） 修 饰 的 位 点 链 阳 性 菌 素 B衍 生 物 喹 奴 普 丁 被 钝 化 酶（ 裂 合 酶 ） 修 饰 的 作 用 位 点 Vgb裂 合 酶 最 小 底 物 的 结 构 三 、 细 菌 对 林 可 霉 素 产 生 耐 药 性 的 作 用 机 制 在 这 两 种 细 菌 中 ， 通 过 钝 化 酶 的 作 用 使 抗生 素 分 子 中 的 位 核 苷 酰 化 成 为 4（ 5 -核糖 核 苷 ） 林 可 霉 素 或 氯 林 可 霉 素 （ 如 图 所示 ）

42、， 这 与 在 链 霉 菌 中 发 现 的 钝 化 机 制 不同 。 细 菌 对 林 可 霉 素 产 生 耐 药 性 的 作 用 机 制 NN N N N CH2 OH HOO O P OOHO O SOHOHNH2 CH31234 5CONH CH2NH2CH2C CH3 CHHCCH3R AMP R=OH林可霉素R=CL 克林霉素 第 四 节 新 型 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 研 究 开 发 新 型 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 研 究 开 发 O O O O O HO OH OH 1 6 891112 EM-A O OHOMe O NMe2HO 4 2 3*8-F(氟 红

43、 霉 素 ) 8-OH 6-O-甲 基 (克 拉 红 霉 素 ) *3-C=O 4-OSO2-R 4=O,4=NOH,4-NH-R*4-H, *4-O-R, *4-OCO-NH 24-OCO-R 9-氨 基 乙 叉 (地 红 霉 素 ) 9=NOH, 9=N-NH2, 9-NH2 9-NH-Ts, *9-NRR, *9=NO-R *9-SH, *9-deoxo *9-deoxo-aza-homo (阿 齐 红 霉 素 ) 9=NO-MEM(罗 红 霉 素 ) *translactonization (产 物 ) 11,12-acetal11,12-carbonate (Davercin) *1

44、1-O-R, *11=O *11, 12-carbamate*9, 11-or 11,12-methylene *11-NH2-6,9-epopxy *12-O-R *12-carbamate *14-OH *21-OH *21-NMe 2 *6-OCONH2 *6-OAc, *6-deoxy 2-propionate 3-lauryl sulfate2-ethyl succinate *2-acetate 3-stearate (Acistrate) *2-O-TMS 3-stearate 2-NMe2 3-R3-lactobionate*3-cysteine salt (Stinoprat

45、e)3-NMe-R, NMe 2R-X(*Motilide, EM 523)4-OH 后 于 克 拉 红 霉 素 CH3O OH3C N CH3CH3H3C OH CH3 OHH3C OH O O OCH3O N CH3H3C CH3HO O OCH3O OHCH3H3C O NHH3C H 3CCH3O O CH3O OH CH3OHH3CH3C O N CH3H3C CH3OHOOO OCH3 OHCH3 CH3 OH3CO 罗 红 霉 素 地 红 霉 素 OHH3COH3COH OCH3CH 3 H3C CH3O CH3OOOH3C O OCH3CH3OHCH3 OHO N CH3H3C

46、 CH3克 拉 红 霉 素 氟 红 霉 素 NOH 3COHOHH3C O CH3CH3H3C CH3OH CH3 H3C O CH 3NH3C CH3OHOO OCH3O CH 3OHCH3阿 齐 红 霉 素 O O H3COH3C OHOH CH3HC O O N CH3H3C CH3HOO O O O CH3CH3O CH3OO CH3罗 他 霉 素 O O CH3O OH3COOH3C OHO CH3 O O OCH3 O CH3ON CH3HC O O CH3 H3C CH3CH3O CH3O乙 酰 麦 迪 霉 素 品 名 化 学 结 构 抗 菌 谱 临 床 药 理罗 红 霉 素 (

47、RXM) 14元 环 C-9肟 衍 生 物 与 EM近 似 血 峰 浓 度 高 ， 消 除 半 衰 期12 h， 组 织 渗 透 性 好地 红 霉 素 (DRM) 14元 环 C-9， 11恶 嗪衍 生 物 与 EM近 似 组 织 浓 度 高 且 持 久 ， 血 药浓 度 低 但 半 衰 期 长 克 拉 红 霉 素 (CAM) 14元 环 6-O-甲 基 衍 生物 抗 革 兰 阴 性 菌 及 军 团菌 血 药 浓 度 与 组 织 浓 度 均 高氟 红 霉 素 (FUM) 14元 环 8-氟 基 衍 生 物 与 EM近 似 组 织 浓 度 较 高 ， 血 中 半 衰期 8h阿 齐 红 霉 素 (

48、AZM) 15元 环 C-9” 叔 胺 衍 生 物 抗 革 兰 阴 性 菌 组 织 浓 度 明 显 高 于 血 药 浓度 且 持 久 ， 胞 内 浓 度高罗 他 霉 素 (RKM) 16元 环 3” -酯 衍 生 物 抗 军 团 菌 、 支 原 体 和部 分 耐 EM葡 球 菌 组 织 浓 度 高 于 血 药 浓 度 ，胞 内 浓 度 高米 欧 卡 霉 素 （ MOM，乙 酰 麦 迪 霉 素 ） 16元 环 3” -酯 衍 生 物 与 RKM近 似 血 药 浓 度 及 半 衰 期 均 优 于母 体 化 合 物 麦 迪 霉 素 新 大 环 内 酯 抗 生 素 特 征 比 较 抗 菌 药 物 名

49、称 试 验 浓 度 范 围（ g/ml） MIC（ g/ml）范 围 50% 90%二 甲 胺 四 环 素 0.00788 0.0620.25 0.125 0.25红 霉 素 0.000240.25 0.00190.0078 0.0039 0.0078甲 红 霉 素 0.000240.25 0.000480.0039 0.0019 0.0019罗 红 霉 素 0.000240.25 0.00190.0078 0.0039 0.0078阿 齐 霉 素 0.000030.031 0.000060.00048 0.00024 0.00048 交 沙 霉 素 0.000240.25 0.00190.0

50、313 0.0078 0.0156左 氧 氟 沙 星 0.00788 0.1250.5 0.25 0.25泰 莱 霉 素 0.000030.031 0.000240.0019 0.00097 0.00097 泰 利 霉 素 和 其 它 一 些 抗 菌 药 物 的 抗 肺 炎 支 原 体 活 性 比 较 泰 利 霉 素 的 化 学 结 构 菌 株 MIC（ g/ml）泰 利 霉 素 红 霉 素康 氏 立 克 次 氏 体 (Richettsia conorii) Moroccan (ATC VR14) 0.5 8康 氏 立 克 次 氏 体 (Richettsia conorii) serotype

51、 Israeli 0.5 8立 氏 立 克 次 氏 体 (Richettsi rickettsii) Sheila Smith (ATCC VR149) 0.5-1 8Rickettsia africae 0.5 8斑 疹 伤 寒 立 克 次 氏 体 (Rickettsia typhi) Wilnmington (ATCC VR144) 0.5 0.5-1 普 氏 立 克 次 氏 体 (Rickettsia prowazekii) Breinl (ATCC VR142) 0.5 0.125-0.25汉 氏 巴 尔 通 氏 体 (Bartonella henselae) Houston 1 (A

52、TCC 49882)和 UR.LL.E.9 0.003 0.06-0.25五 日 热 巴 尔 通 氏 体 (Bartonella quinana) Oklahoma (ATCC49793)和 UR.P.IE.H2 0.006 0.006-0.12杆 状 巴 尔 通 氏 体 (Bartonella baciliiformis)KC583(ATCC35685)KC584(ATCC35686) 0.015 0.06Acochaca 812， 和 Moazon 269 伯 氏 考 克 氏 体Nine Mile 1 8Q212 1 8 Priscilla 1 8 和 红 霉 素 对 立 克 次 氏 体

53、、 巴 尔 通 氏 体 和 伯 氏 考 克 氏 体 的 MICs比 较 Cethromycin的 化 学 结 构 抗 菌 药 物 MIC（ g/ml） MBC（ g/ml）90% 范 围 50% 90% 范 围Cethromycin 0.008-0.015 0.015 0.015 0.008-0.015 0.015泰 莱 霉 素 0.015-0.25 0.03 0.06 0.015-0.25 0.06阿 齐 霉 素 0.015-0.125 0.06 0.125 0.015-0.125 0.125 甲 红 霉 素 0.015-0.125 0.03 0.06 0.015-0.125 0.06红 霉

54、 素 0.015-0.06 0.03 0.06 0.015-0.06 0.06左 氧 氟 沙 星 0.125-0.25 0.25 0.25 0.125-0.25 0.25 Cethromycin与 其 它 5种 抗 菌 药 物 对 20株 肺 炎 衣 原 体 分 离 株 的 体 外 活 性 EA-0769的 化 学 结 构 第 五 节 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 拓 宽 应 用 研 究 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 拓 宽 应 用 研 究 1、 支 气 管 哮 喘 ； 2、 肺 囊 性 纤 维 症 (DPB) ；3、 肺 炎 衣 原 体 感 染 ；4、 促 进 胃 排 空 ；5、

55、 恶 性 胸 水 ；6、 抗 血 管 生 成 ；7、 铜 绿 假 单 孢 菌 感 染 ；8、 其 它 。 化 合 物 R1 R2 R3EM 574(1) i-Pr H HEM 523(2) Et H HEM 574P1(3) i-Pr H OHEM 574P2(4) i-Pr OH HEM 523P1(5) Et H OHEM 523P2(5) Et OH H EM-574、 EM523及 其 类 似 物 的 化 学 结 构 化 合 物 收 缩 活 力 EC50 nm GMS活 力 ED200 g/kg.ivEM 574(1) 1.6 0.96EM 523(2) 3.6 6.1EM 574P1(3) 2.6 0.38EM 574P2(4) 1.3 0.40EM 523P1(5) 2.7 4.0 EM 523P2(5) 3.6 2.1 EM-574、 EM523及 其 类 似 物 的 药 理 学 活 性 当 前 大 环 内 酯 类 抗 生 素 结 构 改 造 的 研 究 方 向 (1)继 续 修 饰 红 霉 素 化 学 结 构 ；(2)寻 找 具 有 抗 菌 特 点 的 新 大 环 内 酯 ；(3)探 索 具 有 抗 菌 活 性 以 外 其 他 生 理 活 性 的 物质 ；(4)开 辟 新 用 途 。 谢 谢