艾力伊立替康副反应处理及基于ugt1a1基因的个体化治疗ppt课件

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1、伊 立 替 康 副 反 应 的 处 理 暨 u 腹 泻u 中 性 粒 细 胞 减 少u 胃 肠 道 反 应u 其 他 开 普 拓 产 品 说 明 书 化 疗 期 间 可 能 会 发 生 两 种 类 型 的 腹 泻 ： 早 发 性 腹 泻 迟 发 性 腹 泻 以 下 症 状 统 称 急 性 乙 酰 胆 碱 综 合 症 ：u早 发 性 腹 泻 （ 24小 时 内 ， 多 数 较 轻 ， 且 迅 速 消 失 ）u出 汗u流 涎u视 力 模 糊u腹 痛u流 泪 等 卢 惠 明 等 . 南 方 护 理 学 报 . 2002; 9(2): 51-52 u应 使 用 硫 酸 阿 托 品 治 疗 （ 0.25

2、mg皮 下 注 射 ） ，有 禁 忌 证 者 除 外 ；u对 哮 喘 的 患 者 应 小 心 谨 慎 ；u有 急 性 严 重 乙 酰 胆 碱 综 合 征 既 往 史 的 患 者 ，下 次 给 予 伊 立 替 康 时 ， 应 预 防 性 使 用 硫 酸 阿托 品 。 开 普 拓 产 品 说 明 书 -使 用 伊 立 替 康 24小 时 之 后 出 现 的 与 药 物 相 关 的 腹 泻 这 种 腹 泻 如 不 正 确 及 时 处 理 会 非 常 严 重 甚 至 会 威 胁 到 生 命安 全 -迟 发 性 腹 泻 会 使 患 者 发 生 以 下 情 况 ： 每 天 大 便 的 次 数 超 过 化

3、疗 前 的 正 常 大 便 次 数 出 现 软 便 ， 稀 便 ， 或 水 样 大 便 频 繁 的 腹 痛 和 /或 腹 部 胀 气 胃 部 疼 痛 感 觉 乏 力 ， 虚 弱 (late diarrhea)发 生 的 时 间 与 给 药 方 案 有 关 ，如 果 腹 泻 时 间 持 续 5-7天 ， 常 可 导 致 患 者近 期 研 究 表 明 ， 是 接 受 本 品 治 疗 患 者 早 期 死 亡的 关 键 因 素一 般 认 为 是 由 于 引 起 的 离 子 运 转 异 常 ， 导 致 向肠 腔 分 泌 水 和 电 解 质 过 多 而 引 发 的 Masi G,et al.Ann Onc

4、ol,2004,15(12):1766-1772 同 时 口 服 如 虽 按 上 述 治 疗 腹 泻 仍 持 续 超 过 48小 时 a.预 防 性 口 服 广 谱 抗 生 素 喹 诺 酮 类 药 物 疗 程 7天 b.住 院 接 受 胃 肠 外 支 持 治 疗 c.改 用 其 它 抗 腹 泻 治 疗 （ 如 生 长 抑 素 八 肽 ） 如 病 人 腹 泻 同 时 合 并 呕 吐 或 发 热 ， u中 性 粒 细 胞 减 少 症 是 伊 立 替 康 剂 量 限 制 性 毒 性 ；u中 性 粒 细 胞 减 少 症 是 可 逆 转 和 非 蓄 积 的 ；u单 药 治 疗 或 联 合 治 疗 中 ，

5、 到 最 低 点 的 中 位 时 间 为 8天 ；u单 药 治 疗 通 常 在 第 22天 完 全 恢 复 正 常 ， 联 合 治 疗 通常 在 7-8天 后 完 全 恢 复 正 常 。 u减 少 用 药 剂 量 ；u推 荐 使 用 G-CSF （ 集 落 刺 激 因 子 ） ；u如 并 发 腹 泻 需 口 服 广 谱 抗 生 素 ；u合 并 发 热 需 住 院 治 疗 并 静 脉 给 予 广 谱 抗 生 素 ；u使 用 伊 立 替 康 治 疗 期 推 荐 每 周 进 行 全 血 细 胞 计 数 ；u中 性 粒 细 胞 恢 复 到 1,500个 /mm3以 前 不 能 再 使 用 伊 立 替

6、康 ； 开 普 拓 产 品 说 明 书 u伊 立 替 康 单 药 治 疗 时 ， 使 用 止 吐 药 后 约 10%患 者发 生 严 重 的 恶 心 及 呕 吐 ；u联 合 治 疗 时 ， 严 重 的 恶 心 和 呕 吐 发 生 率 较 低（ 分 别 为 2.1%和 2.8%） ；u处 理 ： 每 次 注 射 伊 立 替 康 前 推 荐 进 行 止 吐 治 疗 ； 开 普 拓 产 品 说 明 书 请 让 有 胃 肠 道 反 应 的 患 者 尝 试 下 列 方 法 ：l 采 用 “ 少 量 多 餐 ” 的 进 食 方 式l 避 免 辛 辣 、 味 道 浓 烈 或 油 腻 的 食 物l 喝 些 洋

7、 苷 菊 茶 或 薄 荷 茶 、 姜 茶 舒 缓 患 者 的 胃l 下 床 之 前 吃 些 饼 干l 可 喝 些 清 汤 或 果 汁l 经 常 漱 口 ， 避 免 坚 硬 食 物 或 让 人 恶 心 的 气 味l 尽 量 休 息 好l 嘱 患 者 精 神 放 松 ， 分 散 注 意 力 ， 如 听 音 乐 、 聊 天 等 本 品 ， 静 滴 亦 不 能 少 于 30min.或 超过 90min；一 旦 。 如 严 格 无 菌 条 件（ 如 层 流 工 作 台 上 ） 进 行 溶 解 稀 释 ， 首 次 打 开 后可 在 室 温 下 保 存 12小 时 ， 在 2-8 保 存 24小 时 ；在

8、， 如 皮 肤 接 触 药 液 ， 立 即用 肥 皂 和 清 水 彻 底 冲 洗 。 如 粘 膜 接 触 药 液 ， 立 即用 清 水 冲 洗 。 每 个 人 是 不 同 的 大 多 数 病 人 的 治 疗 方 案 是 相 同 的 医 药 费 : 数 以 万 计 的 钱 花 在 没 有 疗 效 的 药 物 治 疗 死 亡 /病 重 : 2.2 亿 严 重 的 病 例 和 超 过 100万 的 死 亡 例 数最 大 的 挑 战 : 药 物 个 体 反 应 的 差 异 运 用 新 型 分 子 分 析 方 法 ，根 据 病 人 的 遗 传 特 征 以 及 所处 环 境 的 特 点 来 帮 助 医 师

9、 和病 人 选 择 最 有 效 的 疾 病 治 疗方 法 ， 更 好 地 控 制 疾 病 的 进展 甚 至 预 防 疾 病 的 发 生 ， 从而 实 现 最 佳 的 医 学 治 疗 效 果个 体 化 治 疗 毒 性 反 应 : 伊 立 替 康 使 用 时 永 远 的 担 忧 ? 拓 扑 异 构 酶 I的 抑 制 剂 1996年 被 FDA批 准 上 市 适 应 症 : 晚 期 结 直 肠 癌 、 晚 期 肺 癌p毒 性 反 应 : 致 死 性 严 重 腹 泻 UGT1A1是伊立替康代谢中的关键酶UGTs(尿 苷 二 磷 酸 葡 糖 醛 酰 转 移 酶 )能 催化多种可溶性脂质葡糖醛酸化，增加底

10、物的极性，使其更好的被从体内清除。人类的UGTs被分为UGT1，UGT2两个家族。UGT1的基因至少包括13个亚型：UGT1A1，UGT1A2直到UGT1A12。 UGT1A1是伊立替康代谢中的关键酶。 羧 酸 酯 酶 UGT1A1*28 和 UGT1A1*6突 变 改 变 UGT1A1功 能 ， 降 低 SN-38葡萄 糖 醛 酸 化 ， 使 SN-38蓄 积UGT1A1基因突变功能意义 Yakugaku Zasshi 2008,128(4): 575-584; Pharmacogenetics and Genomics 2007, 17:497504 背 景 介 绍 1996年 伊 立 替

11、 康 获 批 上 市 ， FDA就 伊 立 替 康 在 用 药 方 法 和 剂 量 上 出示 黑 框 警 告 ， 表 示 伊 立 替 康 会 引 起 早 期 和 迟 发 型 的 腹 泻 ， 特 别 对 于 迟发 型 腹 泻 需 要 密 切 关 注 。 伊 立 替 康 毒 性 与 其 主 要 的 药 物 代 谢 酶 UGT1A1有 关 ， 而 其 酶活性高低又受UGT1A1基因多态性的影响*。 临 床 上 也 出 现 过 使 用 伊 立 替 康 发生 严 重 迟 发 性 腹 泻 ， 甚 至 腹 泻 处 理 不 当 死 亡 的 现 象 。 目 前 国 外 在 使 用 伊 立 替 康 前 普 遍 进

12、 行 UGT1A1基 因 检 测 ， 以 此 衡 量 伊立 替 康 的 使 用 可 行 性 及 剂 量 的 选 择 ； 中 国 目 前 尚 未 普 及 基 因 检 测 ， 而临 床 医 生 出 于 对 严 重 腹 泻 不 良 反 应 的 顾 虑 ， 选 择 不 使 用 或 降 低 剂 量 使用 。 * J Surg Concepts Pract 2008 Vol13 No.4 P392 个 体 化 医 学 比 传 统 医 学 的 优 势 伊 立 替 康 UGT1A1基 因 检 测 的 意 义1、 提高治疗的针对性及有效性，避免不良反应： 通过UGT1A1检测，可以帮助医生确定： 哪些患者适用伊

13、立替康？ 需要选择UGT1A1*6和UGT1A1*28野生型的患者 不同患者的剂量选择？ 对于UGT1A1*6和UGT1A1*28突变型的患者，尽量使用最低剂量的伊立替康。2、降低治疗风险，争取宝贵的医治时间： 建议术后未化疗之前进行基因检测，可以帮助患者在第一时间确定自身对伊立替 康的耐受程度，避免由于盲目用药而引起不良药物反应，争取最佳治疗时机。3、大幅节省医疗费用： 避免由于发生了严重的不良反应才发现药物不适用所引起的药物及治疗费用浪费。 UGT1A1*28UGT1A1*6 纯 合 突 变 型 TA7/7杂 合 突 变 型 TA6/7野 生 型 TA6/6杂 合 突 变 型 G/A纯 合

14、 突 变 型 A/A野 生 型 G/GUGT1A1基 因 多 态 性 Should UGT genotyping be used to identify cancer patients predisposed to severe toxicity?Group Prevalence Risk of Toxicity（All Patients - 10%Patients That Are 7/7 10% 50%Patients ThatAre 6/7 40% 12.5%Patients That Are 6/6 50% 0%Based on data from Innocenti et al (2

15、004)roup 分 布 频 率 毒 性 反 应 出 现 率All Patients - 10%Patients That Are 7/7 10% 50%Patients ThatAre 6/7 40% 12.5%Patients That Are 6/6 50% 0% 中 国 人 UGT1A1 6/6基 因 型 发 生 率明 显 高 于 白 种 人 24 王 岩 等 ， 中 华 肿 瘤 杂 志 2 0 0 7 年 1 2 月 第 2 9 卷 第 1 2 期 ， 9 1 3 -1 6 UGT1A1基 因 型 表 达 不 同 使 中 国 人具 有 更 好 耐 受 性 25 26 UGT1A1基

16、因 型 表 达 不 同 使 中 国 人具 有 更 好 耐 受 性 根据基因型伊立替康临床用药建议 *2012年 CSCO徐 建 明 分 子 靶 向 时 代 的 伊 立 替 康 目 前 尚 没 有 足 够 的 临 床 研 究 结 果 来 对 不 同 UGT1A1*28基 因 分 型 给 出 指导 性 的 伊 立 替 康 使 用 剂 量 ， 综 合 既 有 的 临 床 依 据 和 国 内 权 威 专 家 论 述 ， 建议 如 下 ： 基 因 分 型 用 药 建 议野生型 180mg/m2杂合型 180mg/m2 ，密切关注纯合型 降低剂量相关日本研究建议150mg/m 2*结 论 ： 对 于 UT

17、G1A1*28纯 合 型 突 变 的 患 者 ， 需 要 适 当 降 低 伊 立 替 康 的 使 用 剂量 ， 但 根 据 统 计 在 中 国 此 类 患 者 仅 占 1.2-5%， 大 部 分 患 者 可 以 根 据 说 明 书 推荐 剂 量 使 用 。 采血注意事项用抗凝管采血样采血时，有几点注意：p采静脉血需要2-3毫升；p请用EDTA抗凝管，就是医院用的紫色帽子采血管，切勿 使用肝素抗凝的抗凝管；p采血时切勿造成溶血；p采血后请立即邮寄，如果因特殊原因不能及时邮寄，请保存在4度冰箱内，24小时内寄出；p邮寄时请将检测申请单填写完整随样本一起寄出。 样本邮寄地址样本邮寄地址：长沙市岳麓区麓谷经济开发区国际工业园A5栋3楼），长沙三济医学检验研究所 标本组 收邮编 410205 ，联系电话（0731-89824899）联系人 杨学佳 （13701263177）快递上需备注江西区，邮递成功后请邮件或短信告知叶桃：18360689153