计算机辅助药物设计ppt参考课件

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1、计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计分子对接及虚拟筛选分子对接及虚拟筛选1内容内容1.1.理论理论基础基础2.2.分子对接及虚拟筛选分子对接及虚拟筛选3.3.分子对接流程分子对接流程4.4.分子对接实例分子对接实例2理论基础理论基础3合理药物设计合理药物设计(Rational drug designRational drug design，RDDRDD)运用基于运用基于机理机理、结构和、结构和性质性质的药物设计的药物设计(MechanismMechanism,structurestructure and andpropertyproperty based drug design,based d

2、rug design,MBDDMBDD,SBDDSBDD和和PBDDPBDD)原理、方法和技术原理、方法和技术MBDDMBDD：寻找和研究新旧药物作用靶点：寻找和研究新旧药物作用靶点(Target,(Target,受体受体)(以生命科学、现代仪器和技术为基础，从疾病机理着手以生命科学、现代仪器和技术为基础，从疾病机理着手)SBDDSBDD：借助计算机：借助计算机(Computer aided,DD)(Computer aided,DD)，根据构效关系，根据构效关系(SAR)(SAR)直接设计药物（根据靶点直接设计药物（根据靶点3D3D结构）结构）间接设计药物（参考配体理化性质和药效基团模型）间

3、接设计药物（参考配体理化性质和药效基团模型）PBDDPBDD：设计靶向到达、选择性作用于靶点的药物：设计靶向到达、选择性作用于靶点的药物(根据理化性质根据理化性质)MBDDMBDD+SBDD+SBDD+PBDDPBDD=RDD=RDD4计算机辅助药物设计：计算机辅助药物设计：用计算机处理并在屏幕上显示用计算机处理并在屏幕上显示生物大分子和药物分子模型，特别生物大分子和药物分子模型，特别是是计算机辅助设计技术计算机辅助设计技术与与合理药物合理药物设计设计过程的结合则称为计算机辅助过程的结合则称为计算机辅助药物设计药物设计5678910111213141516171819分子分子对接及虚拟筛选对接

4、及虚拟筛选20u虚拟筛选（虚拟筛选（virtual screening,VS)virtual screening,VS)也称分子对接，即在进行生物活性筛选之前，也称分子对接，即在进行生物活性筛选之前，在计算机上对化合物分子进行预筛选，以降低实际在计算机上对化合物分子进行预筛选，以降低实际筛选化合物数目，同时提高先导化合物发现效率。筛选化合物数目，同时提高先导化合物发现效率。不消耗样品，降低筛选成本不消耗样品，降低筛选成本考虑化合物分子的药动学性质和毒性，增加筛选的内涵考虑化合物分子的药动学性质和毒性，增加筛选的内涵21虚拟筛选的效率虚拟筛选的效率例：蛋白酪氨酸磷酸酯酶例：蛋白酪氨酸磷酸酯酶例：

5、蛋白酪氨酸磷酸酯酶例：蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B1B1B1B（PTP1BPTP1BPTP1BPTP1B）抑制剂的发）抑制剂的发）抑制剂的发）抑制剂的发现现现现经虚拟筛选，再作生物学经虚拟筛选，再作生物学经虚拟筛选，再作生物学经虚拟筛选，再作生物学测试，虚拟筛选的命中率测试，虚拟筛选的命中率测试，虚拟筛选的命中率测试，虚拟筛选的命中率比随机的高通量筛选提高比随机的高通量筛选提高比随机的高通量筛选提高比随机的高通量筛选提高1,7001,7001,7001,700倍倍倍倍22虚拟筛选技术的分类虚拟筛选技术的分类23基于基于结构结构虚拟虚拟筛选筛选一般一般流程流程图图24分子对接的基本原理分子对接的基本原

6、理配体与受体的结合过程是一个很复杂的过配体与受体的结合过程是一个很复杂的过程，涉及到配体和受体的去溶剂化、配体程，涉及到配体和受体的去溶剂化、配体和受体（主要是活性位点处的残基）的构和受体（主要是活性位点处的残基）的构象变化以及配体与受体之间的相互作用。象变化以及配体与受体之间的相互作用。配体与受体的结合强弱取决于结合过配体与受体的结合强弱取决于结合过程的自由能变化：程的自由能变化：25分子对接计算是把配体分子放在受体活性位点分子对接计算是把配体分子放在受体活性位点的位置，然后按照的位置，然后按照几何互补几何互补、能量互补能量互补、化学化学环境环境互补的原则来实时评价配体与受体相互作互补的原则

7、来实时评价配体与受体相互作用的好坏，并找到两个分子之间最佳的结合模用的好坏，并找到两个分子之间最佳的结合模式式 。26 分子对接最初思想起源于分子对接最初思想起源于Fisher E.Fisher E.的的“锁和钥匙模型锁和钥匙模型”，认为，认为“锁锁”和和“钥匙钥匙”的相识别的首要条件是他们的相识别的首要条件是他们在空间形状上要互相匹配在空间形状上要互相匹配 配体配体 受体受体 复合物复合物 配体和受体分子之间的识别要比配体和受体分子之间的识别要比“锁和钥匙锁和钥匙”模型复杂的多：模型复杂的多：1.1.配体和受体分子的构象是变化的，而不是刚性的，配体和配体和受体分子的构象是变化的，而不是刚性的

8、，配体和 受体在对接过程中互相适应对方，从而达到更完美的匹配；受体在对接过程中互相适应对方，从而达到更完美的匹配；2.2.其次，分子对接不但要满足空间形状的匹配，还要满足能其次，分子对接不但要满足空间形状的匹配，还要满足能 量的匹配。量的匹配。2719581958年年KoshlandKoshland提出了分子识别过程中的提出了分子识别过程中的诱导契合（诱导契合（induced fitinduced fit）概念，指出配体）概念，指出配体与受体相互结合时，受体将采取一个能同与受体相互结合时，受体将采取一个能同底物达到最佳结合的构象。底物达到最佳结合的构象。28分子对接方法根据不同的简化程度可以大

9、致分分子对接方法根据不同的简化程度可以大致分为以下三类：为以下三类：（1 1）刚性对接；研究体系的构象不发生变化）刚性对接；研究体系的构象不发生变化 （2 2）半柔性对接；研究体系尤其是配体的构象）半柔性对接；研究体系尤其是配体的构象允许在一定的范围内变化允许在一定的范围内变化 （3 3）柔性对接；研究体系的构象基本上是可以）柔性对接；研究体系的构象基本上是可以自由变化的自由变化的 29刚性对接刚性对接适合考察比较大的体系，比如蛋白质和蛋适合考察比较大的体系，比如蛋白质和蛋白质以及蛋白质和核酸之间的相互作用，他计算较为简白质以及蛋白质和核酸之间的相互作用，他计算较为简单，原理也相对简单，主要是

10、考虑构象之间的契合程度。单，原理也相对简单，主要是考虑构象之间的契合程度。半柔性对接半柔性对接适合于处理小分子和大分子之间的对接。适合于处理小分子和大分子之间的对接。在对接过程中，小分子的构象一般是可以变化的，但大在对接过程中，小分子的构象一般是可以变化的，但大分子则是刚性的。由于小分子相对较小，因此在一定程分子则是刚性的。由于小分子相对较小，因此在一定程度考察柔性的基础上，还可以保持较高的计算效率，在度考察柔性的基础上，还可以保持较高的计算效率，在药物设计尤其在基于分子数据库的虚拟筛选过程中，一药物设计尤其在基于分子数据库的虚拟筛选过程中，一般采用半柔性的分子对接方法。般采用半柔性的分子对接

11、方法。柔性对接柔性对接方法一般用于精确考察分子之间的识别情方法一般用于精确考察分子之间的识别情况，由于在计算过程中体系的构象是可以变化的，因此况，由于在计算过程中体系的构象是可以变化的，因此柔性对接在提高了对接准确性的同时却需要耗费较长的柔性对接在提高了对接准确性的同时却需要耗费较长的计算时间。计算时间。30分子对接的目的：找到底物分子和受体分子对接的目的：找到底物分子和受体分子的最佳结合位置分子的最佳结合位置找到最佳的结合位置评价对接分子之间的结合强度构象搜索方法31按照分子对接程序寻找配体与受体结按照分子对接程序寻找配体与受体结合构象方法的差异，可以分为三种：合构象方法的差异，可以分为三种

12、：1 1、局部优化法、局部优化法 2 2、深度搜寻法、深度搜寻法 3 3、全局优化法、全局优化法32局部优化法：不对配体和受体进行构象搜寻，局部优化法：不对配体和受体进行构象搜寻，只是对初始构象进行优化，得到配体与受体结只是对初始构象进行优化，得到配体与受体结合的一个局部最优构象；合的一个局部最优构象；深度搜寻法：采用深度优先搜寻法或广度优先深度搜寻法：采用深度优先搜寻法或广度优先搜寻法，通过有限的步骤，找到一个相对较好搜寻法，通过有限的步骤，找到一个相对较好的局部最优结合构象。的局部最优结合构象。全局优化法：在进行构象搜寻时，利用模拟退全局优化法：在进行构象搜寻时，利用模拟退火算法或遗传算法

13、，寻找配体与受体的全局最火算法或遗传算法，寻找配体与受体的全局最优结合构象。优结合构象。33构象优化的算法构象优化的算法构象优化的算法构象优化的算法系统搜索随机搜索确定性搜索片段生长法构象搜索法构象库方法蒙特卡罗法模拟退火遗传算法禁忌搜索法分子动力学模拟34目的：目的：评判配体分子和受体结合能力的强弱。评判配体分子和受体结合能力的强弱。含义：含义：先对同一个分子的不同结合构象，评价各构先对同一个分子的不同结合构象，评价各构象的结合好坏。象的结合好坏。再对数据库中的不同分子的最好结合构象进再对数据库中的不同分子的最好结合构象进行评价，以得到最终的结合能力从高到低的化合行评价，以得到最终的结合能力

14、从高到低的化合物分子清单。物分子清单。打分函数打分函数35打分函数打分函数 1、基于力场的打分函数 2、半经验的自由能打分函数 3、基于知识的打分函数 4、“一致性”打分36对接方法尚需解决的问题对接方法尚需解决的问题分子的柔性分子的柔性溶剂化效应溶剂化效应打分函数打分函数37 分子对接软件分子对接软件表表表表1 1 1 1：有代表性的分子对接软件：有代表性的分子对接软件：有代表性的分子对接软件：有代表性的分子对接软件名称名称优化方法优化方法评价函数评价函数速度速度DOCK片断生长分子力场、表面匹配得分、化学环境匹配得分快AutoDock遗传算法半经验自由能评价函数一般ICM-Docking随

15、机全局优化半经验自由能评价函数快GOLD遗传算法半经验自由能评价函数快FlexX片断生长半经验自由能评价函数快Affinity蒙特卡罗/分子力学/分子动力学分子力场慢ZDock&RDock几何匹配/分子动力学CAPRI*/分子力场慢FlexiDock遗传算法分子力场慢eHiTS系统搜索半经验自由能评价函数快Hex几何匹配CAPRI*快38分子对接流程分子对接流程3940(一一)靶点结构的预处理靶点结构的预处理靶点结构的预处理1、靶点的检验2、靶点的处理3、确定靶点的配体结合口袋411、靶点的检验、靶点的检验晶体结构（X射线测定）溶液结构（NMR测定）分辨率R 因子温度因子几何构型的准确率小于2

16、.5Rfree28%R25%重点关注部位不大于整个分子的平均温度因子角至少有90%落在允许区域内PDB多个构象Profile-3D：三维结构和氨基酸序列相容性ProsaII：残基之间相互作用能量评估拉氏图：检测三维结构立体构型好坏424344小分子数据库的来源小分子数据库的来源商用化合物数据库商用化合物数据库公司或研究机构自有数据库公司或研究机构自有数据库设计的虚拟化合物库设计的虚拟化合物库 常用的数据库有常用的数据库有常用的数据库有常用的数据库有MDLMDLMDLMDL数据库、数据库、数据库、数据库、SPECSSPECSSPECSSPECS数据库和数据库和数据库和数据库和CNPDCNPDCN

17、PDCNPD（Chinese Natural Product DatabaseChinese Natural Product DatabaseChinese Natural Product DatabaseChinese Natural Product Database）数据库）数据库）数据库）数据库(二)小分子数据库的预处理45小分子数据库的预处理小分子数据库的预处理小分子数据库的预处理小分子数据库的预处理1 1、3D3D结构转化结构转化结构转化结构转化2 2、电荷分配、电荷分配、电荷分配、电荷分配3 3、原子及键的检查、原子及键的检查、原子及键的检查、原子及键的检查4 4、结构优化、结构优

18、化、结构优化、结构优化46分子对接实例分子对接实例47人碳酸酐酶与其抑制剂复合物人碳酸酐酶与其抑制剂复合物2002 2002 年年Grunberg Grunberg 等采用基于分子对接等采用基于分子对接的虚拟筛选方法成功地找到了多种人碳的虚拟筛选方法成功地找到了多种人碳酸酐酶的抑制剂。在整个设计过程中，酸酐酶的抑制剂。在整个设计过程中，他们采用了多次初筛的办法将他们采用了多次初筛的办法将Maybridge Maybridge 数据库（数据库（61 186 61 186 个分子）和个分子）和LeadQuest LeadQuest 数据库（数据库（37 841 37 841 个分子）进个分子）进行

19、过滤。首先利用行过滤。首先利用Lipinski Lipinski 的的“5 5 规则规则”将数据库缩小为将数据库缩小为5 904 5 904 个；然后利用个；然后利用FlexS FlexS 与已知抑制剂进行相似性筛选，与已知抑制剂进行相似性筛选，得到了得到了100 100 个候选化合物；最后将这个候选化合物；最后将这100 100 个分子利用个分子利用FlexX FlexX 程序进行对接筛程序进行对接筛选，从中挑选出选，从中挑选出13 13 个进行生物活性测试，个进行生物活性测试，结果结果7 7 个分子的个分子的ICIC50 50 值达到了微摩尔级值达到了微摩尔级别。别。48抗艾滋病药物的发现

20、抗艾滋病药物的发现虚拟筛选虚拟筛选艾滋病病毒,人类免疫缺陷病毒human immunodeficiency virus,HIV491.HIV-1蛋白酶（HIV-PR）,所催化的水解反应在艾滋病病毒导入人体细胞过程中起着重要的作用2.高效的HIV-PR抑制剂为治疗艾滋病的有效药物3.肽类HIV-PR抑制剂生物性质不稳定，吸收性差，易被代谢分解，因此口服给药无效501.X-1.X-射线晶体结构射线晶体结构2.2.搜寻数据库搜寻数据库3.生物测试:高选择性,高活性(Ki=0.1 nM)51抗抗SARSSARS冠状病毒药物的设计冠状病毒药物的设计基于基于SARS-CoV 3CLSARS-CoV 3CL

21、蛋白酶的虚拟筛选蛋白酶的虚拟筛选严重急性呼吸道综合征严重急性呼吸道综合征病原体病原体SARS冠状病毒冠状病毒52SARS-SARS-CovCov 感染宿主细胞起重要作用的感染宿主细胞起重要作用的结构蛋白结构蛋白 E E E E蛋白（蛋白（蛋白（蛋白（small envelope proteinsmall envelope proteinsmall envelope proteinsmall envelope protein，小信封蛋白），小信封蛋白），小信封蛋白），小信封蛋白）S S S S蛋白（蛋白（蛋白（蛋白（spike glycoproteinspike glycoproteinspik

22、e glycoproteinspike glycoprotein，刺突糖蛋白），刺突糖蛋白），刺突糖蛋白），刺突糖蛋白）M M M M蛋白（蛋白（蛋白（蛋白（membrane proteinmembrane proteinmembrane proteinmembrane protein，膜蛋白），膜蛋白），膜蛋白），膜蛋白）N N N N蛋白（蛋白（蛋白（蛋白（nucleocapsidnucleocapsidnucleocapsidnucleocapsid protein protein protein protein，核衣壳蛋白），核衣壳蛋白），核衣壳蛋白），核衣壳蛋白）多聚酶（多聚酶（多聚

23、酶（多聚酶（polymerasepolymerasepolymerasepolymerase）类类类类3C3C3C3C蛋白酶（蛋白酶（蛋白酶（蛋白酶（3C like proteinase,3CL3C like proteinase,3CL3C like proteinase,3CL3C like proteinase,3CL）533CL3CL蛋白酶作为抗蛋白酶作为抗SARSSARS药物筛选靶点药物筛选靶点的优点的优点 在冠状病毒复制过程中起着重要作用在冠状病毒复制过程中起着重要作用 有许多已知抑制剂，便于迅速开发有许多已知抑制剂，便于迅速开发 较易表达，有利于加紧研究较易表达，有利于加紧研究

24、有较高的同源性，可用同源法模建三有较高的同源性，可用同源法模建三维结构模型维结构模型54步骤1.同源模建(1)3CL(1)3CL蛋白酶序列蛋白酶序列(GenBank)(GenBank)与各类冠状病毒蛋白酶序与各类冠状病毒蛋白酶序列（列（PDBPDB）作序列分析和同源性分析（）作序列分析和同源性分析（BLASTBLAST程序）程序）人冠状病毒；鼠科肝炎病毒；猪传染性腹泻病毒；猫人冠状病毒；鼠科肝炎病毒；猪传染性腹泻病毒；猫传染性腹膜炎病毒；禽传染性支气管炎病毒；猪冠状传染性腹膜炎病毒；禽传染性支气管炎病毒；猪冠状病毒；传染性胃肠炎病毒病毒；传染性胃肠炎病毒(2)(2)传染性胃肠炎病毒（传染性胃肠

25、炎病毒（TGEVTGEV）的蛋白酶）的蛋白酶MMpropro与与3CL3CL蛋蛋白酶有极高的同源性，特别在底物结合口袋（活性部白酶有极高的同源性，特别在底物结合口袋（活性部位）位）(3)(3)以以TGEV MTGEV Mpropro的的X-X-射线晶体结构为模板，模建射线晶体结构为模板，模建3CL3CL蛋蛋白酶三维结构（白酶三维结构（Sybyl 6.8/SiteIDSybyl 6.8/SiteID程序）程序）55结果结果（1 1）所建模型与）所建模型与TGEV MTGEV Mpro pro 晶体结构基本重叠晶体结构基本重叠（2 2）3CL3CL蛋白酶的折叠方式与蛋白酶的折叠方式与TGEV MT

26、GEV Mpropro相同，相同，结合口袋的结构以及空间特征几乎一样结合口袋的结构以及空间特征几乎一样3CL3CL3CL3CL蛋白酶结构与蛋白酶结构与蛋白酶结构与蛋白酶结构与MMMMpropropropro蛋白酶晶体蛋白酶晶体蛋白酶晶体蛋白酶晶体结构的重叠图结构的重叠图结构的重叠图结构的重叠图3CL3CL蛋白酶的缎带模型蛋白酶的缎带模型56步骤步骤2.2.分析酶分析酶-配体作用模型配体作用模型两种蛋白酶的结合部位两种蛋白酶的结合部位(Sybyl 6.8(Sybyl 6.8 程序程序)中中,小分小分子子C C能以同样的方式与两种酶的结合口袋契合能以同样的方式与两种酶的结合口袋契合A.TGEV M

27、A.TGEV MPRoPRo蛋白酶B.SARS 3CLB.SARS 3CL蛋白酶C.C.蛋白酶抑制剂两种蛋白酶的底物结合口袋的表面特征两种蛋白酶的底物结合口袋的表面特征因此，因此，因此，因此，3CL3CL3CL3CL蛋白酶模建模型或蛋白酶模建模型或蛋白酶模建模型或蛋白酶模建模型或TGEV TGEV TGEV TGEV MMMMpropropropro的晶体的晶体的晶体的晶体结构均可作为筛选抗结构均可作为筛选抗结构均可作为筛选抗结构均可作为筛选抗SARSSARSSARSSARS药物的结构模型药物的结构模型药物的结构模型药物的结构模型57步骤步骤3.3.虚拟筛选虚拟筛选以以SARSSARS冠状病毒

28、冠状病毒3CL3CL蛋白酶三维结构模型和蛋白酶三维结构模型和TGEV MTGEV Mpropro 为为筛选模型作虚拟筛选（筛选模型作虚拟筛选（SGI Origin 3800SGI Origin 3800超级计算机和超级计算机和392CPU392CPU的神威的神威1 1号超级计算机）号超级计算机）ACDACD数据库、数据库、MDDRMDDR数据数据库、库、SPECSSPECS数据库、中国天然产物数据库（数据库、中国天然产物数据库（CNPDCNPD）和国家）和国家药物筛选中心内部样品库药物筛选中心内部样品库共数十万个化合物共数十万个化合物（1 1）DOCK 4.0DOCK 4.0作初筛，选出得分高

29、的前作初筛，选出得分高的前10001000个化合物；个化合物；（2 2）用）用CscoreCscore软件和软件和AutoDock 3.0AutoDock 3.0软件作评价，从每个数软件作评价，从每个数 据库中挑选出据库中挑选出100100个得分最高的化合物个得分最高的化合物结果：共找到结果：共找到300300个可能具有抗个可能具有抗SARSSARS冠状病毒潜力的候选冠状病毒潜力的候选化合物化合物58步骤步骤4 4 药理测试药理测试（1 1）用病毒）用病毒3CL3CL蛋白酶分子水平筛选模型筛选候选化合蛋白酶分子水平筛选模型筛选候选化合物物发现了发现了7 7个具有高活性的化合物个具有高活性的化合

30、物（2 2）在）在P3P3实验室中作实验室中作SARSSARS病毒感染细胞水平的测试，发病毒感染细胞水平的测试，发现现5-HT5-HT受体拮抗剂（受体拮抗剂（肉桂硫胺，肉桂硫胺，CinanserinCinanserin）有明显）有明显的抗的抗SARSSARS病毒感染和保护细胞的作用病毒感染和保护细胞的作用（3 3）申请专利，以）申请专利，以CADDCADD作结构优化作结构优化59 美普他酚双配体衍生物与美普他酚双配体衍生物与AChEAChE的对接研究的对接研究阿尔茨海默症（阿尔茨海默症（阿尔茨海默症（阿尔茨海默症（AlzheimerAlzheimerAlzheimerAlzheimers Di

31、seases Diseases Diseases Disease，ADADADAD）与乙）与乙）与乙）与乙酰胆碱（酰胆碱（酰胆碱（酰胆碱（AChAChAChACh）水平降低和对乙酰胆碱酯酶）水平降低和对乙酰胆碱酯酶）水平降低和对乙酰胆碱酯酶）水平降低和对乙酰胆碱酯酶AChEAChEAChEAChE诱导的诱导的诱导的诱导的-淀粉样蛋白（淀粉样蛋白（淀粉样蛋白（淀粉样蛋白（AAAA）聚集有关）聚集有关）聚集有关）聚集有关治疗治疗治疗治疗AD AD AD AD 的药靶：的药靶：的药靶：的药靶：乙酰胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶（AChEAChEAChEAChE）和）和）和）和-淀

32、淀淀淀粉样蛋白粉样蛋白粉样蛋白粉样蛋白AChEAChEAChEAChE抑制剂：美普他酚（抑制剂：美普他酚（抑制剂：美普他酚（抑制剂：美普他酚（MeptazinolMeptazinolMeptazinolMeptazinol）研究发现研究发现研究发现研究发现AAAA的聚集与的聚集与的聚集与的聚集与AChEAChEAChEAChE上的外周阴离子位点上的外周阴离子位点上的外周阴离子位点上的外周阴离子位点（PASPASPASPAS）有关）有关）有关）有关 XieXie Q et al.Q et al.J.Med.ChemJ.Med.Chem.2008,51(7):2027.2008,51(7):202

33、760美普他酚双配体类似物的设计美普他酚双配体类似物的设计在美普他酚分子中通过引入不同长度连接链，希望使在美普他酚分子中通过引入不同长度连接链，希望使在美普他酚分子中通过引入不同长度连接链，希望使在美普他酚分子中通过引入不同长度连接链，希望使另一个配体能与另一个配体能与另一个配体能与另一个配体能与PASPASPASPAS相互作用相互作用相互作用相互作用合成合成合成合成n=2-12n=2-12的多个美普他酚双配体类似物，发现的多个美普他酚双配体类似物，发现的多个美普他酚双配体类似物，发现的多个美普他酚双配体类似物，发现n=9n=9的的的的AChEAChE抑制活性最强抑制活性最强抑制活性最强抑制活

34、性最强（ICIC50503.9nM3.9nM）,比美普他酚高比美普他酚高比美普他酚高比美普他酚高2 2万倍，同时对万倍，同时对万倍，同时对万倍，同时对AChEAChE诱导的诱导的诱导的诱导的AA聚集具有明聚集具有明聚集具有明聚集具有明显的抑制作用（显的抑制作用（显的抑制作用（显的抑制作用（ICIC50507979 MM）,具双重作用具双重作用具双重作用具双重作用.61以分子对接证明作用模式以分子对接证明作用模式 小鼠乙酰胆碱酯酶（小鼠乙酰胆碱酯酶（小鼠乙酰胆碱酯酶（小鼠乙酰胆碱酯酶（mAChEmAChEmAChEmAChE）PDBPDBPDBPDB数据库中的琥珀酰胆数据库中的琥珀酰胆数据库中的

35、琥珀酰胆数据库中的琥珀酰胆碱与碱与碱与碱与mAChEmAChEmAChEmAChE的复合物（的复合物（的复合物（的复合物（PDBPDBPDBPDB编号：编号：编号：编号：2HA22HA22HA22HA2）双配体分子（双配体分子（双配体分子（双配体分子（n=9n=9n=9n=9）的三维结构）的三维结构）的三维结构）的三维结构以以以以CORINACORINACORINACORINA软件生成，软件生成，软件生成，软件生成，将将将将NNNN原子质子化，再用原子质子化，再用原子质子化，再用原子质子化，再用TriposTriposTriposTripos力场进行分子力学优化力场进行分子力学优化力场进行分子

36、力学优化力场进行分子力学优化 以以以以GOLD 3.0GOLD 3.0GOLD 3.0GOLD 3.0进行分子对接，最后用进行分子对接，最后用进行分子对接，最后用进行分子对接，最后用SYBYL/SYBYL/SYBYL/SYBYL/CScoreCScoreCScoreCScore一致性打一致性打一致性打一致性打分和半经验自由能评价函数分和半经验自由能评价函数分和半经验自由能评价函数分和半经验自由能评价函数XSCOREXSCOREXSCOREXSCORE打分，评价出最优结合打分，评价出最优结合打分，评价出最优结合打分，评价出最优结合构象构象构象构象62对接模型：证明了对接模型：证明了AChEAChE抑制作用和抑制作用和AA聚聚集抑制作用集抑制作用6364双配基配体与电鳐双配基配体与电鳐TcAChETcAChE复合物的单晶复合物的单晶X X衍射证明：结合方式与对接相似衍射证明：结合方式与对接相似6566