肺动脉高压诊治进展[内容充实]

*;6 April 2014肺动脉高压诊治新进展肺动脉高压诊治新进展张陈张陈 顾虹顾虹北京安贞医院小儿心脏中心北京安贞医院小儿心脏中心北京市肺动脉高压规范诊疗基地北京市肺动脉高压规范诊疗基地2017-9-152nd WHO PH Evian19983rd WSPAH Venice20034th WSPH Dana Point20085th WSPH Nice 2013诊疗指南不断更新肺动脉高压肺动脉高压的血流动力学定义的血流动力学定义PAWP 15 mmHg平均平均PAP 25 mmHgPVR 3 Wood unitsPAP:肺动脉高压;PAWP:肺动脉楔压;PVR:肺血管阻力PHPH的定义的定义PAH的定义的定义平均平均PAP 25 mmHgHoeper MM,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D42-50.肺动脉高压的最新分类方法肺动脉高压的最新分类方法1.动脉性肺动脉高压1.1 特发性PAH1.2 遗传性PAH1.2.1 BMPR21.2.2 ALK1,ENG,SMAD9,CAV1,KCNK31.2.3 未知1.3 药物和毒素诱导的1.4 相关因素的1.4.1 结缔组织疾病1.4.2 HIV感染1.4.3 门脉高压1.4.4 先天性心脏病先天性心脏病1.4.5 血吸虫病 1 肺静脉阻塞性疾病和或肺毛细血管瘤 1 新生儿持续性PH(PPHN)2.左心疾病所致肺动脉高压2.1 左室收缩功能异常2.2 左室舒张功能异常2.3 瓣膜病2.4 先天性/获得性左心流入道/流出道梗阻3.肺部疾病和或缺氧所致肺动脉高压 3.1 COPD 3.2 间质性肺病 3.3 其他混合性限制性和阻塞性肺疾病 3.4 睡眠呼吸障碍 3.5 肺泡低通气障碍 3.6 慢性高原病 3.7 发育不良性肺病4.慢性血栓栓塞性肺动脉高压5.多因素机制不明的肺动脉高压 5.1 血液病：慢性溶血性贫血,骨髓增生性疾病,脾切除 5.2 系统性疾病:结节病,肺组织细胞病,淋巴管肌瘤病 5.3 代谢性疾病:糖原储积症,戈谢病,甲状腺疾病 5.4 其他:肿瘤压迫,纤维素性纵膈炎,慢性肾衰,节段性PHSimonneau G,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D34-41.COPD:慢性阻塞性肺病;CTEPH:慢性血栓栓塞性肺高压;LHD:左心疾病;LV:左心室肺动脉高压病因分类（中国）肺动脉高压病因分类（中国）Chin J Cardiol.2007,35(3).251-254Chin J Cardiol.2007,35(3).251-254是是 PH诊断流程（诊断流程（2015 ESC/ERS guidelines）症状，体征，提示肺高压的病史通过病史，体征，风险因素，ECG，X光，肺功能检查（包括DLCO），考虑行血气分析，HR-CT考虑最常见的肺高压病因（如左心疾病，肺病）超声心动图符合肺高压表现?不太可能是PH考虑其他原因或复查确诊左心系统或肺部疾病?没有严重PH/RV功能障碍的征象有严重PH/RV功能障碍的征象V/Q灌注扫描不符合（unmatched）灌注缺损?治疗潜在疾病转诊给肺高压专家中心可能是CTEPHCT血管造影，RHC加PARHCmPAP 25 mmHg,PAWP 15 mmHg,PVR 3 Wood units特殊诊断学检查考虑其他原因是否否是否是否CTEPH:慢性血栓栓塞性肺高压;DLCO:一氧化碳弥散量;ECG:心电图;HR-CT:高分辨率CT;mPAP:平均肺动脉压;PA:肺动脉造影;PAWP:肺动脉楔压;PEA:肺动脉内膜切除术;PVR:肺血管阻力;RHC:右心导管;RV:右心室;V/Q:通气/灌注比 PH诊断流程（诊断流程（2015 ESC/ERS guidelines）基线基线每每3-6个月个月每每6-12个月个月调整治疗后调整治疗后3-6个月个月假设临床恶化假设临床恶化药物评估和功能等级的测定+ECG+6MWD/Borg呼吸困难评分+CPET+ECHO+常规实验室检查+附加的实验室检查+血气分析+右心导管检查+病情评估与随访病情评估与随访病情评估与预后判断病情评估与预后判断变量变量基线时的预后意义基线时的预后意义随访时的预后意义随访时的预后意义运动耐量运动耐量:功能分级(FC)6分钟步行距离(6MWD)峰氧耗(峰值VO2)+血流动力学血流动力学:右房压(RAP)平均肺动脉压(mPAP)肺血管阻力(PVR)心输出量(CO)/心脏指数(CI)混合静脉血氧饱和度(SvO2)+超声心动图变量超声心动图变量:三尖瓣环收缩期运动幅度(TAPSE)右心室应变右心房面积心包积液+Adapted from McLaughlin VV,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D73-81.表中显示了研究每个指标预后意义的研究项目数（基线或随访）(+=一项研究,+=两项研究,+=三项研究,+=四项或更多项研究).变量变量基线时的预后意义基线时的预后意义随访时的预后意义随访时的预后意义生物标记物生物标记物:脑钠肽/N末端B型脑钠肽前体(BNP/NT-proBNP)肌钙蛋白 尿酸C反应蛋白(CRP)动脉二氧化碳分压(PaCO2)+MRI参数参数:每搏指数每搏指数右室舒张末期容积指数右室舒张末期容积指数左室舒张末期容积右室射血分数右室面积变化分数+Adapted from McLaughlin VV,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D73-81.建议考虑多个指标来自大型登记研究的数据可能有助于开发一个评分系统，以便利用可调指标确定治疗目标表中显示了研究每个指标预后意义的研究项目数（基线或随访）(+=一项研究,+=两项研究,+=三项研究,+=四项或更多项研究).病情评估与预后判断病情评估与预后判断病情严重程度分级病情严重程度分级2015 ESC/ERS Guidelines预后的决定因素（估算的1年死亡率）低危10%右心衰临床体征症状进展WHO功能分级6MWD心肺运动试验血浆BNP或NT-proBNP水平影像学（超声心动图，CMR成像）血流动力学晕厥无无无VO2峰值15 ml/min/kg（65%pred.）VE/VCO2斜率36BNP50 ng/lNTproBNP300 ng/mlRA面积18 cm2无心包积液RAP8 mmHgCI2.5 l/min/m2SvO265%无RA面积1826 cm2无或心包积液最小值BNP 50300 ng/lNT-proBNP 3001400ng/lVO2 峰值1115ml/min/kg（3565%pred.）VE/VCO2斜率36-44.9慢偶发RAP 814 mmHgCI 2.02.4 l/min/m2SvO2 6065%有快反复发生IV165 mVO2峰值11ml/min/kg（45BNP300 ng/lNT-proBNP1400 ng/lRA 面积26 cm2有心包积液RAP14 mmHgCI2.0 l/min/m2SvO260%重视右心功能评价重视右心功能评价肺动脉高压与右心功能肺动脉高压与右心功能对右心功能的研究不如PAH的其他方面PAH时后负荷的升高是右室适应性及最终导致右心衰的主要原因超声心动图和心脏MRI是应用最广泛的评估右室的预后指标心脏MRI是比超声心动图更适合用于右心及相关结构的影像学检查手段，因为可以提供三维数据和影像重建优化右心容量负荷、PAH特异性治疗对右室的影响还知之甚少MRI:核磁共振;PVR:肺血管阻力;RV:右室/右室的右室解剖：正常与右室解剖：正常与PAH的比较的比较正常正常PAHChin KM,et al.Coron Artery Dis 2005;16:13-8.LV120 mmHgRVLV PRV 厚度 张力 冠脉灌注压+O2 需求量=供/求比 右室张力&左室充盈=心输出量20 mmHgLV:左室/左室的;RV:右室/右室的生物能量学改变(缺血，线粒体重构)神经激素和免疫激活PAH右室功能障碍的病理生理学右室功能障碍的病理生理学Vonk-Noordegraaf A,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D22-33.PAH右室压力超负荷 右室壁张力心肌重构心肌重构肥大；基质重构右室收缩力升高遗传决定因素适应性重构适应性重构(微调Ees/Ea)适应不良性重构适应不良性重构扩张和衰竭心律失常缺血Ea:动脉弹性;Ees:心室弹性;RV:右室两种右室重构模式比较两种右室重构模式比较Vonk-Noordegraaf A,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D22-33.特征特征适应性重构适应性重构适应不良性重构适应不良性重构重构：右室大小大小正常或轻度扩张右室增大质量/容量比升高降低功能：心室动脉配合度通常维持正常或轻度降低降低静息RVEF正常至轻度降低降低CPET运动能力和通气效率通常维持得更好运动能力降低，无效通气增多心室/血流的维持很可能很早即降低降低BNP/NT-BNP正常升高灌注正常或轻度异常降低代谢葡萄糖摄取正常葡萄糖摄取增加分子(部分)：微-RNA 133a正常降低Apelin升高严重降低胰岛素样生长因子-1升高不升高血管内皮生长因子升高正常/降低己糖激酶-1降低升高乙醇脱氢酶-7正常正常降低BNP:脑钠肽;CPET:心肺运动试验;NT-proBNP:N末端脑钠肽前体;RV:右心室;RVEF:右室射血分数;VA:心室动脉IPAH与与PAH-CHD的右室适应性比较的右室适应性比较与IPAH相比，艾森曼格综合征患者的CI更高，mRAP更低(即使mPAP更高)11.Chin KM,et al.Coron Artery Dis 2005;16:13-8.2.Bristow MR,et al.Chest 1998;114:S101-6.mPAP升高升高PAH-CHD右室能够适应右室能够适应=预后更好预后更好代偿代偿2:右室壁增厚右室壁增厚右室轻度扩张右室轻度扩张IPAH右室无法适应右室无法适应=预后更差预后更差失代偿失代偿2:右室扩张右室扩张右室衰竭右室衰竭CHD:先天性心脏病;CI:心脏指数;IPAH:特发性PAH;mPAP:平均肺动脉压;mRAP:平均右房压;RV:右室/右室的右心大小和右心功能的评价右心大小和右心功能的评价在常规临床实践中，UCG是右心评价的主要手段但是，MRI评价右室重量、右室容量、RVEF的最准确方法此外，MRI还可以定量分析：回流容积增强延迟(局灶性瘢痕)心肌应变,冠脉灌注,肺搏动RVEF和TAPSE是心室动脉配合度的标记物，但不是心室收缩力的标记物Vonk-Noordegraaf A,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D22-33.MRI:核磁共振;RV:右室;RVEF:右室射血分数;TAPSE:三尖瓣环收缩期运动幅度反映右室功能的指标反映右室功能的指标超声心动图超声心动图右房面积1右室面积1TAPSE1,2Tei指数3右室面积变化分数2三尖瓣返流的程度2心包积液4下腔静脉塌陷率2上腔静脉血流速度模式2左室偏心指数2右室充盈压5右室射血分数6右室每搏输出量右室重量右室容积1右心导管检查右心导管检查右房压7心脏指数8生物标记物生物标记物N末端脑钠肽前体9肌钙蛋白T101.Grnig E,et al.DMW 2010.2.Ghio S,et al.Int J Cardiol 2010.3.Tei C,et al.J Am Soc Echocardiogr 1996.4.Raymond RJ,et al.JACC 2002.5.Utsunomiya H,et al.J Am Soc Echocardiogr 2009.6.van de Veerdonk M,et al.JACC 2011.2.7.McLaughlin VV,et al.Circulation 2002.8.DAlonzo GE,et al.Ann Intern Med 1991.3.9.Nagaya N,et al.JACC 1998.10.Torbicki A,et al.Circulation 2003.超声心动图超声心动图TAPSE:三尖瓣环收缩期运动幅度心脏心脏MRI、超声心动图和、超声心动图和RHC的右室特征比较的右室特征比较Vonk-Noordegraaf A and Souza R.Am J Cardiol 2012;110:25S-31S.-没有用 +可能有用 右室评估指标右室评估指标CMRI超声心动图超声心动图RHC容积+右室射血分数+张力+-压力-/+每搏输出量+重量+-/+-右室重构/室间隔曲率+-三尖瓣返流+等容时间+?-+有用+非常有用CMRI:心脏核磁共振成像;RHC:右心导管;RV:右室/右室的避免怀孕（I-C）流感和肺炎免疫接种（I-C）康复指导（IIa-B）心理社会支持（IIa-C）避免过度体力活动（III-C）阳性WHO-FC I-IIICCB（I-C）持续反应性持续反应性（WHO-FC I-II）继续继续CCB治疗治疗推荐证据推荐证据I-AI-BIIa-CIIb-B阴性WHO-FCII安倍生坦，波生坦，西地那非,他达那非西他生坦一般措施和支持治疗转诊至有经验的中心（I-C）急性血管反应性试验（I-C for IPAH）（IIb-C for APAH）利尿剂（I-C）吸氧（I-C）口服抗凝药：归因于食欲减退的IPAH，遗 传性PAH和PAH（IIa-C）APAH（IIb-C）地高辛（IIb-C）WHO-FCIIIWHO-FCIV安倍生坦，波生坦，西他生坦，西地那非，前列环素i.v.，伊洛前列素（吸入）他达那非曲前列环素 s.c.,吸入伊洛前列素 i.v.曲前列环素 i.v.贝前列素前列环素 i.v.安倍生坦，波生坦，西他生坦，西地那非，他达拉非，伊洛前列素吸入和iv，曲前列环素 s.c.，i.v.和吸入，起始联合治疗临床应答不充分临床应答不充分临床应答不充分临床应答不充分BAS（I-C）和和/或或肺移植肺移植（I-C）序贯联合治疗序贯联合治疗（IIa-B）前列环素前列环素起始治疗起始治疗肺高压诊治指南 20152015 ESC/ERS guidelines:Update to treatment algorithmPAH confirmed byexpert centreCCB therapyNon-vasoreactiveLow intermediate risk(WHO FC II-III)High risk(WHO FC IV)Inadequate clinical responseConsider referral forlung transplantationDouble or triple sequential combinationConsider listing for lung transplantationInitialmonotherapyVasoreactiveAcute vasoreactivity test(IPAH/HPAH/DPAH only)Patient already on treatmentTreatment nave patientSupportive therapyGeneral measuresInitial oral combinationInadequate clinical responseInitial combination including i.v.PCAGali N,et al.Eur Respir J 2015;46:903-75.Gali N,et al.Eur Heart J 2016;37:67-119.循证医学的治疗原则循证医学的治疗原则 一般治疗和支持疗法一般治疗和支持疗法Gali N,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D60-72.在医疗人员的监督下进行运动训练在医疗人员的监督下进行运动训练(I-A)社会心理支持社会心理支持(I-C)避免过度激烈的躯体活动避免过度激烈的躯体活动(I-C)避免妊娠避免妊娠(I-C)流感和肺炎球菌免疫接种流感和肺炎球菌免疫接种(I-C)一般措施和支持疗法一般措施和支持疗法口服抗凝剂口服抗凝剂:IPAH,遗传性遗传性PAH和服用食欲抑和服用食欲抑制剂导致的制剂导致的PAH(IIa-C)APAH(IIb-C)利尿剂利尿剂(I-C)吸氧吸氧(I-C)地高辛地高辛(IIb-C)专科转诊专科转诊(I-C)急性血管反应性试验急性血管反应性试验(对于对于IPAH为为I-C级级)(对于对于APAH为为IIb-C级级)开始使用获得批准的开始使用获得批准的PAH靶向靶向用药用药血管反应性阴性血管反应性阴性FC I-IIICCB(I-C)持续阳性持续阳性(FC I-II)持续使用持续使用CCB否否血管反应性阳性血管反应性阳性是是APAH:疾病相关的PAH;CCB:钙通道阻滞剂;FC:功能分级;IPAH:特发性PAHPAH病理学的三条通路病理学的三条通路 Humbert M,et al.N Engl J Med 2004;351:1425-36.cAMP:环磷酸腺苷;cGMP:环磷酸鸟苷;ERA:内皮素受体拮抗剂;ET:内皮素;PDE-5:磷酸二酯酶-5;PDE-5i:磷酸二酯酶-5抑制剂;PGI2:前列环素;SMCs:平滑肌细胞内皮素通路内皮素通路一氧化氮通路一氧化氮通路前列环素通路前列环素通路内皮细胞内皮细胞内皮细胞内皮细胞内皮细胞内皮细胞血管收缩血管收缩增殖增殖血管扩张血管扩张抗增殖抗增殖血管扩张血管扩张抗增殖抗增殖内皮素内皮素1一氧化氮一氧化氮前列环素前列环素国际上获批治疗国际上获批治疗肺动脉高压肺动脉高压的靶向药物的靶向药物波生坦(Tracleer)2001 美国2002 欧洲依前列醇i.v.(Flolan)1995 美国2001 欧洲曲前列尼尔 i.v.或 s.c.(Remodulin)2002 美国2005 欧洲2013Macitentan(Opsumit)曲前列尼尔口服制剂(Orenitram)美国Riociguat(Adempas)伊洛前列素吸入剂(Ventavis)2004 美国2003 欧洲伊洛前列素i.v.(Ilomedin)仅在新西兰获得批准201020152005199520002009曲前列尼尔吸入剂(Tyvaso)他达拉非(Adcirca)西地那非(Revatio)2005贝前列素(Careload)2007*其他欧洲国家正在审批这些疗法的审批情况各国各异，某些适应症可能在您的国家还没有获得批准。请在处方前参考您们本国的完整产品说明书安立生坦(Letairis 美国;Volibris 欧洲/加拿大)2007 美国2008 欧洲依前列醇i.v.(Veletri 美国和欧洲;Caripul 加拿大和意大利;依前列醇ACT 日本)2012 美国,瑞士*&加拿大2013 日本20102015200519952000Bosentan(Tracleer)2001 US2002 Europe2006 ChinaIloprost inhaled(Ventavis)2004 US2003 Europe2007 ChinaAmbrisentan(Letairis US;Volibris EU/Canada)2007 US 2008 Europe 2012 ChinaTreprostinil i.v.or s.c.(Remodulin)2002 US2005 Europe 2014 China中国获批治疗中国获批治疗PAH的药物的药物循证医学的治疗原则循证医学的治疗原则 获得批准的获得批准的初始初始PAH治疗药物治疗药物黄色黄色:以患病率和死亡率作为主要终点的随机对照研究，或全因死亡率降低以患病率和死亡率作为主要终点的随机对照研究，或全因死亡率降低(预先定义的终点)*证据级别基于研究中绝大多数患者的功能分级(FC)获得批准的仅有:FDA批准(macitentan,riociguat,曲前列尼尔吸入剂);新西兰批准(伊洛前列素i.v.);日本和南韩(贝前列素)EMA的CHMP审批获得正面意见*2013年12月20日获得EMA的批准推荐级别推荐级别(证据级别证据级别*)FC IIFC IIIFC IVI(A or B)安立生坦安立生坦 波生坦波生坦MacitentanRiociguat 西地那非西地那非他达拉非他达拉非安立生坦，波生坦安立生坦，波生坦依前列醇依前列醇 i.v.,伊洛前列素吸入剂伊洛前列素吸入剂,MacitentanRiociguat,西地那非西地那非,他达拉非他达拉非,曲前列尼尔曲前列尼尔s.c.,吸入剂吸入剂依前列醇依前列醇 i.v.IIa(C)伊洛前列素伊洛前列素i.v.曲前列尼尔曲前列尼尔 i.v.安立生坦，波生坦安立生坦，波生坦,伊洛前列素吸入剂和伊洛前列素吸入剂和i.v.Macitentan,Riociguat,西地那非西地那非,他达拉非他达拉非,曲前列尼尔曲前列尼尔 s.c.,i.v.,吸入剂吸入剂 IIb(B)贝前列素贝前列素IIb(C)初始联合治疗初始联合治疗初始联合治疗初始联合治疗Gali N,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D60-72.循证医学的治疗原则循证医学的治疗原则 联合治疗联合治疗和干预措施和干预措施Gali N,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D60-72.临床疗效不充分临床疗效不充分序贯联合疗法序贯联合疗法(I-A)ERAs前列腺素类前列腺素类PDE-5i 或或sGCS+获得批准的获得批准的PAH初始治疗药物初始治疗药物+转诊行肺移植转诊行肺移植(I-C)考虑是否适合肺移植考虑是否适合肺移植BAS(IIa-C)最大治疗剂量的最大治疗剂量的临床疗效不充分临床疗效不充分BAS:球囊房间隔造口术;ERA:内皮素受体拮抗剂;PDE-5i:磷酸二酯酶-5抑制剂;sGCS:可溶性鸟苷酸环化酶激动剂提高疗效，降低副作用序贯联合：先用一种药物，治疗不理想，加用另外一种药物初始联合：在一开始治疗时即联合使用两种药物或两种以上的药物最近发表的一项包括6项RCT研究共纳入858名患者的meta分析显示，与对照组比较，联合治疗减少了临床恶化的风险（P=0.023）,6MWD增加22m，并且mPAP、RAP和PVR下降。关于联合治疗关于联合治疗29医学参考Measure/treatmentClassa-LevelbWHO-FC IIWHO-FC IIIWHO-FC IVCalcium channel blockersICdICd-ERAsAmbrisentanIAIAIIbCBosentanIAIAIIbCMacitentaneIBIBIIbCPDE-5 inhibitorsSildenafilIAIAIIbCTadalafilIBIBIIbCVardenafilgIIbBIIbBIIbCsGC stimulatorsRiociguatIBIBIIbCPGI2 analogsEpoprostenol i.v.e-IAIAIloprost inhaled-IBIIbCIloprost i.v.g-IIaCIIbCTreprostinil s.c.-IBIIbCTreprostinil inhaledg-IBIIbCTreprostinil i.v.f-IIaCIIbCTreprostinil oralg-IIbB-Beraprostg-IIbB-IP receptor agonists Selexipag(oral)gIBIB-aClass of recommendation;bLevel of evidence;cReference(s)supporting recommendations(not shown);dOnly in responders to acute vasoreactivity tests=class I,for IPAH,HPAH and PAH due to drugs;class IIa,for conditions associated with PAH;eTime to clinical worsening as primary endpoint in RCTs or drugs with demonstrated reduction in all-cause mortality;fIn patients not tolerating the subcutaneous form;gThis drug is not approved by the EMA at the time of publication of these guidelines.2015 ESC/ERS guidelines:Updated treatment recommendations for monotherapyGali N,et al.Eur Respir J 2015;46:903-75.Gali N,et al.Eur Heart J 2016;37:67-119.2015 ESC/ERS guidelines:Updated recommendations for initial combination therapyMeasure/treatmentClass of recommendation-Level of evidenceWHO-FCIIWHO-FCIIIWHO-FCIVAmbrisentan+tadalafil*IBIBIIbCOther ERA+PDE-5iIIaCIIaCIIbCBosentan+sildenafil+i.v.epoprostenol-IIaCIIaCBosentan+i.v.epoprostenol-IIaCIIaCOther ERA or PDE-5i+s.c.treprostinilIIbCIIbCOther ERA or PDE-5i+other i.v.prostacyclin analoguesIIbCIIbCERA=endothelin receptor antagonist;i.v.=intravenous;PDE-5i=phosphodiesterase type 5 inhibitor;RCT=randomized control trial;s.c.=subcutaneous;WHO-FC=World Health Organization functional class.*Time to clinical failure as primary endpoint in RCTs or drugs with demonstrated reduction in all-cause mortality(prospectively defined).Gali N,et al.Eur Respir J 2015;46:903-75.Gali N,et al.Eur Heart J 2016;37:67-119.2015 ESC/ERS guidelines:Updated recommendations for sequential combination therapyMeasure/treatmentClass of recommendation-Level of evidenceWHO-FC IIWHO-FC IIIWHO-FC IVMacitentan added to sildenafilcIBIBIIaCRiociguat added to bosentanIBIBIIaCSelexipag added to ERA and/or PDE-5i*IBIBIIaCSildenafil added to epoprostenol-I BIIaBTreprostinil inhaled added to sildenafil or bosentanIIaBIIaBIIaCIlloprost inhaled added to bosentanIIbBIIbBIIbCTadalafil added to bosentanIIaCIIaCIIaCAmbrisentan added to sildenafilIIbCIIbCIIbCBosentan added to eoporostenol-IIbCIIbCBosentan added to sildenafilIIbCIIbCIIbCSildenafil added to bosentanIIbCIIbCIIbCOther double combinationsIIbCIIbCIIbCOther triple combinationsIIbCIIbCIIbCRiociguat added to sildenafil or other PDE-5iIIIBIIIBIIIBEMA=European Medicines Agency;ERA=endothelin receptor antagonist;PDE-5i=phosphodiesterase type 5 inhibitor;RCT=randomized control trial;WHO-FC=World Health Organization functional class.*Time to clinical worsening as primary endpoint in RCTs or drugs with demonstrated reduction in all-cause mortality(prospectively defined).*This drug was not approved by the EMA at the time of publication of these guidelines.Gali N,et al.Eur Respir J 2015;46:903-75.Gali N,et al.Eur Heart J 2016;37:67-119.提高治疗目标的标准提高治疗目标的标准McLaughlin VV,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D73-81.变量变量推荐值推荐值FCI或II超声/CMR右室大小和功能正常/接近正常血流动力学右室功能正常化(RAP 2.5 to 3.0 l/min/m2)6MWD 380 to 440 m;（对于较年轻的病人可能还不够积极）CPET峰值O2 15 ml/min/kg和 EqCO2 45 l/min/l/minBNP水平正常没有哪个指标可以完全单独作为可靠的预后指标,需要综合考虑多个指标，才能得出关于长期结局的可靠预测6MWD:6分钟步行距离;BNP:脑钠肽;CI:心脏指数;CMR:心脏核磁共振;CPET:心肺运动功能检查;EqCO2:CO2通气当量;FC:功能分级;RAP:右房压;RV:右心室PAH的难治病例的综合管理的难治病例的综合管理 严重PAH:由于严重PAH患者的预后很差，所以采取靶向治疗策略是必要的对于FC III/IV的患者，可进行初始联合治疗对于内科治疗的疗效不充分的晚期患者，肺移植仍然是一个重要的治疗选择对于等待肺移植的患者，应考虑过渡性治疗手段，如房间隔造口术PAH患者的妊娠:PAH患者妊娠后的母亲死亡率仍很高推荐意见是：PAH患者应避免妊娠FC：功能分级Humbert M,et al.Circulation 2010;122:156-63.FC III和和IV级级PAH患者的生存率很差患者的生存率很差特发性、遗传性和食欲抑制剂相关性PAH患者的生存率生存率(%)1008060402001202436时间(月)FC IIFC IVFC III风险患者数：121519232426273748707986888976911101317FC；功能分级Barst RJ,et al.N Engl J Med 1996;334:296-301.依前列醇依前列醇i.v.对严重对严重PAH患者的生存率有益患者的生存率有益生存率(%)时间(周)传统疗法传统疗法(n=40)024681012020406080100依前列醇依前列醇(n=41)p 0.003FC IV级级PAH患者采取初始联合治疗的潜在作用患者采取初始联合治疗的潜在作用Kemp K,et al.J Heart Lung Transplant 2012;31:150-8.基线基线第4个月第4个月依前列醇+波生坦(n=23)依前列醇(n=46)p=0.0001-48 17%-29 17%依前列醇(n=46)024487296时间(月)p=0.07依前列醇+波生坦(n=23)020406080100累积生存率(%)FC：功能分级PAH与肺移植与肺移植虽然近来取得了很多进展，但是，对于相当一部分患者来说，PAH仍然是一种进展性疾病对于预后不良的患者来说，执行最佳治疗策略是必要的肺移植仍然是重度患者的一个重要的治疗选择器官供体有限，进而限制了移植的可行性，因此我们强调早期转诊的必要性Humbert M,et al.Circulation 2010;122:156-63.Hoeper MM.Eur Resp Review 2011;20:297-300.接受肺移植的患者生存率显著改善接受肺移植的患者生存率显著改善Yusen RD,et al.J Heart Lung Transplant 2013;32:965-78.ISHLT登记研究数据显示的肺移植受者的Kaplan-Meier生存曲线，不同时代的曲线(移植时间介于1988年1月-2011年6月)020406080100生存率(%)年0123456789101112 1314151988-1995(n=5953;患者数=518)1996-2003(n=12654;患者数=169)2004-6/2011(n=21256;患者数=924)所有配对比较均有显著性，p 20 mmHg静息室内空气的O2 饱和度 85%Gali N,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D60-72.PAH患者妊娠的处理患者妊娠的处理应由多学科专家团队随访患者，包括妇科、麻醉科、心内科、血液科和新生儿科的专家们1在第二孕程住院是合理的1患者应定期进行超声心动图监测评估1,2 应给氧维持PaO2高于70 mmHg1推荐进行胎儿监测，评估是否存在宫内生长发育迟滞2 应限制体力活的，使增加的心脏需求最小化21.Terek D et al.J Res Med Sci 2013;18:73-6.2.Olsson KM and Jais X.Semin Respir Crit Care Med 2013;34:681-8.PaO2:动脉血氧分压Gali N,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D60-72.在医疗人员的监督下进行运动训练在医疗人员的监督下进行运动训练(I-A)社会心理支持社会心理支持(I-C)避免过度激烈的躯体活动避免过度激烈的躯体活动(I-C)避免妊娠避免妊娠(I-C)流感和肺炎球菌免疫接种流感和肺炎球菌免疫接种(I-C)一般措施和支持疗法一般措施和支持疗法口服抗凝剂口服抗凝剂:IPAH,遗传性遗传性PAH和服用食欲抑和服用食欲抑制剂导致的制剂导致的PAH(IIa-C)APAH(IIb-C)利尿剂利尿剂(I-C)吸氧吸氧(I-C)地高辛地高辛(IIb-C)专科转诊专科转诊(I-C)APAH:疾病相关的PAH;IPAH:特发性PAH最新的PAH治疗原则继续推荐避免妊娠近来关于改善PAH妊娠患者结局的数据必须通过大型的系列研究得到证实，在此之前，对于所有PAH患者来说，都应该推荐避免怀孕。PAH患者妊娠的处理患者妊娠的处理结语结语最新的肺高压临床分类及诊断流程，适合成人也适合儿童PAH的血流动力学定义，包括PVR在内更多新药的临床研究，以患病率和死亡率作为RCT研究中的主要终点多学科合作提出治疗目标，维持长期稳定，改善预后PVR:肺血管阻力;RCT:随机对照试验Thank You!