胃癌病例分享

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1、LOGO 2015-09-12 一 例 胃 癌 治 疗 困 惑 和 思 索病 例 分 享丹 阳 市 中 医 院 肿 瘤 科 马 继 恒 病案1v魏 ， 男 ， 68岁v首 发 症 状 ： 2013年 3月 出 现 上 腹 部 胀 满 不 适v2013年 4月 患 者 在 我 院 行 胃 镜 及 CT检 查v胃 镜 示 ： 胃 体 巨 大 溃 疡v病 理 示 ： 腺 癌v胸 上 腹 部 CT增 强 ： 胃 体 部 粘 膜 增 厚 ； 腹 腔肿 大 淋 巴 结 ； 两 肺 小 结 节 （ 考 虑 转 移 ） 江苏 省 肿 瘤 医 院 2014-4-12 v2013-04-14至 2013-09-0

2、9v患 者 VAS 0分 KPS 100分 v行 DCF方 案 化 疗 ， 具 体 ：vL-OHP 200m gd1+TXT120m gd1+替 吉 奥50m g bid d1-14 Q4W 6程 胸+上腹部增强CT CEA CA199 CA724 AFP2013-04-12 19.13 76.12 104.122013-06-22与相比04-12变化不大17.01 49.30 47.202013-07-31与相比06-22变化不大10.39 34.10 17.212013-09-09复查较前相仿5.37 31.02 10.712013-06-22,2013-07-31,2013-09-09三

3、 次 CT评 价 肺 内 结 节灶 稳 定 ， 胃 体 粘 膜 增 厚 较 前 缩 小 ， 腹 腔 淋 巴 结 较 前 变化 不 大 ， 评 价 为 SD。2013-09-21始 单 药 替 吉 奥 维 持 半 年 及 门 诊 中 药 治 疗 2014-10-09复查胸+上腹部增强CT示：肺部病灶无明显变化，胃黏膜增厚明显；胃镜示：胃体溃疡，幽门几近梗阻。再发症状：2014-09患者出现进食后腹胀，2014-09-09出现黑便 VSA0分 KPS 100分 下一步治疗改如何选择？v1.更换方案继续化疗？v2.局部姑息性放疗？v3.手术治疗？ 手术切除v2014-10-28 患 者 权 衡 后

4、， 行 胃 癌 切 除 术 ，术 中 见 胃 潴 留 明 显 ， 胃 窦 部 肿 瘤 约 直 径6cm 5cm 大 小 ， 侵 及 浆 膜 层 ， 胃 小 弯 及 大弯 侧 见 肿 大 淋 巴 结 ， 腹 腔 未 见 播 散 。v术 后 病 理 示 ： （ 胃 窦 小 弯 侧 ） 溃 疡 型 低 分化 腺 癌 ， 侵 及 胃 壁 全 层 ， 肿 瘤 大 小6 5.5 1cm ， 脉 管 癌 栓 （ +） ， 上 下 切 缘（ -） ， 淋 巴 结 6/16见 癌 转 移 。 （ 小 弯 侧 淋巴 结 、 4/10， 大 弯 侧 淋 巴 结 2/6） 化疗方案如何选择按照一线治疗？选择方案按照二

5、线治疗？选择方案 晚期胃癌的一线治疗 NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013. 两药和三药 两药方案毒性较低，可优先考虑 对于体力状态评分较高的患者， 可考虑三药方案 (改良)DCF (改良)ECF 氟尿嘧啶和顺铂均为1类证据 V325 研究确认了紫杉类药物在胃癌中的地位 l *3-4级毒性包括：81的非血液学毒性反应l 75的血液学毒性反应中30伴有中性粒细胞减少性发热 例数 总体缓解 疾病进展时间(月) 总生存期(月) 3-4级毒性DCF 221/227 37% 5.6 9.2 腹泻，感染，中性粒细胞减少症*p=0.01 p=0.000

6、4 p=0.02CF 224/230 25% 3.7 8.6 胃炎，肾毒性 Moiseyenko VM, et al, 2005 ASCO Abstract 4002.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:4991-4997. 三药1.080 6040200 0 6 12 18 213 9 15 1.00.80.60.40.20 0 12 24 366 18 30时间 (月) 时间 (月)DCF (n=199)中位5.6个月CF (n=195)中位3.7个月P0.001 DCF (n=199)中位9.2个月CF (n=195)中位8.6个月P=0

7、.02PFS OS DCF： 75mg/m2, d1 C: 75mg/m2,d1 5FU: 750mg/m2/d, d1-5CF: C: 100mg/m2,d1 5FU: 1g/m2/d, d1-5 比较DCF与CF一线治疗中国晚期胃癌患者的III期研究 三药 Shen L, et al. 2012 ESMO Abstract 1970. DCF (n=119)多西他赛 60mg/m2 d1顺铂 60mgm2 d15-FU 600mg/m2/d 5dq3wCF (n=115)顺铂 75mg/m2 d15FU 600mg/m2/d 5dq3w 治疗直至PD或出现不可耐受的毒性或患者退出知情同意

8、晚期胃腺癌 (包括EGJ腺癌) 既往未接受姑息治疗 RN=241分层因素： 可测量或可评估病灶 肝脏累及 (是/否) 体重减轻5% (是/否) KPS80 (是/否 既往手术史 (有/无) 研究中心主要终点：PFS次要终点：OS、ORR、TTF、缓解持续时间、安全性、生活质量、临床获益 DCF一线治疗中国晚期胃癌患者较CF显著改善转归 Shen L, et al. 2012 ESMO Abstract 1970. 三药 DCF较CF显著提高客观缓解率 (48.7% vs. 33.9%; P=0.0244)1.00.80.60.40.20.0 0 6 12 18 24 30 1.00.80.60

9、.40.20.0 0 6 12 18 24 30时间 (月) 时间 (月)DCF (n=119)中位7.16个月CF (n=115)中位4.93个月P=0.0018 DCF (n=119)中位10.15个月CF (n=115)中位8.48个月P=0.0985OSPFS Cunningham D, et al. N Engl J Med 2008; 358:36-46. REAL-2：ECF的改良主要终点：对卡培他滨和5-FU、奥沙利铂和DDP进行非劣性比较表柔比星 + 顺铂 + 5-FU (ECF)表柔比星 + 顺铂 + 卡培他滨 (ECX)表柔比星 + 奥沙利铂 + 5-FU (EOF) 表

10、柔比星 + 奥沙利铂 + 卡培他滨 (EOX)随机化未经治疗的, 胃癌-食管癌 或胃癌 (n=1002) 三药 REAL-2：卡培他滨组的总生存与5-FU组相当EOX组的总生存明显高于ECF组 Cunningham D, et al. N Engl J Med 2008; 358:36-46.奥沙利铂可替代顺铂，卡培他滨可替代5-FUEOX较ECF提高生存 三药1.00.80.60.4 0.20.0 0 12 24 36 1.00.80.60.40.20.0 0 12 24 36时间 (月) 时间 (月)OS OS卡培他滨 (n=480)中位10.9个月5-FU (n=484)中位9.6个月H

11、R=0.8695%CI:0.80-0.99非劣效性界值1.23 EOX (n=244)中位11.2个月ECF (n=263)中位9.9个月HR=0.8095%CI: 0.66-0.97P=0.02 ML17032：XP vs. FP一线治疗晚期胃癌 主要终点：XP方案的无进展生存期(PFS)不亚于FP方案Kang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666-673. XP卡培他滨 2 000mg/m2/d分两次口服， D1-14 q3w顺铂80mg/m2 静脉输注3小时FP5-FU c.i.v800mg/m2 d1-5 q3w顺铂80mg/m2 静脉输注3小时n=156

12、 n=160 KPS 70% 18-75 岁 进展期/转移性胃癌 (AGC) 1 可测量的转移灶 既往未因AGC接受治疗 316例患者 R 两药 ML17032：XP vs. FP DFS/OS Kang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666-673. OSXP (n=139)：中位10.7个月FP (n=137)：中位9.5个月HR=0.8995%CI: 0.68-1.17非劣效性比较：P=0.0008 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 3201.00.80.60.40.20.0OS 时间 (月)26 XP (n=

13、139)：中位5.6个月FP (n=137)：中位5.0个月HR=0.8195%CI: 0.63-1.05Vs. HR上限1.25, P=0.0008DFS 时间 (月)2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240 1.00.80.60.40.20.0DFS 两药 REAL-2 20:1529-1534.局部进展期0.40 0.60 0.80 1.00 1.20 1.40 PS 0-1PS 2年龄 60岁年龄60岁转移性疾病 HR总体疗效 HR=0.87 (95% CI: 0.77-0.98) p=0.02卡培他滨更好 5-FU更好卡培他滨为基础的方案比较5-FU为基础的方

14、案死亡风险下降13% 两药 局部晚期/转移性胃癌初治患者(N=298) 随机分组 Arm B顺铂 60 mg/m2 D8替吉奥 40-60mg bid 21天 q 5 wArm A替吉奥 40-60 mg bid 28天 q 6 w Koizumi W, et al. Lancet Oncol 2008; 9:215-221. SPIRITS：替吉奥联合顺铂的一线治疗主要终点：OS 次要终点：PFS, TTF, 有效率, 安全性 两药 SPIRITS：替吉奥+顺铂较替吉奥单药显著延长OS，降低死亡风险 l 替吉奥联合顺铂组较替吉奥单药组显著提高客观缓解率 (54% vs. 31%,P=0.00

15、2)l 替吉奥联合顺铂较替吉奥单药降低23%死亡风险Koizumi W, et al. Lancet Oncol 2008; 9:215-221. 48 540 6 12 18 24 30 36 42020406080100生存率(%) 时间(月) 替吉奥+顺铂(n=148)替吉奥(n=150)HR=0.7795%CI:0.61-0.98P=0.0413.011.0 23% 两药 SPIRITS：替吉奥+顺铂较替吉奥单药显著延长PFS，降低进展风险 l 替吉奥联合顺铂较替吉奥单药降低43%进展风险Koizumi W, et al. Lancet Oncol 2008; 9:215-221.0

16、6 12 18 24 30 36 42 48 54020406080 100无进展生存率(%) 时间(月)43%6.04.0 替吉奥+顺铂(n=148)替吉奥(n=150)HR=0.5795%CI:0.44-0.73P0.0001 两药 START：替吉奥联合多西他赛的一线治疗主要终点：OS次要终点：TTP, ORR, 安全性 Y. H. Kim , et al. ASCO GI 2011 既往未曾治疗的晚期胃癌患者 (n=639) PD替吉奥 (40mg/m2) BID d1-14+ 多西他赛 (40 mg/m2) d1每三周 (n=316) PDR 替吉奥连用28天，休14天 (n=323

17、) Yoshida K, et al. 2012 ESMO Abstract LBA19. 两药 START：主要终点 - OS (ESMO 2012)100806040 200 0 12 24 36 48 60OS (%) 时间 (月)HR=0.83795%CI=0.711-0.985P=0.0319Yoshida K, et al. 2012 ESMO Abstract LBA19. D+S-1 (n=314) S-1 (n=321)1YS (%) 51.7 43.72YS (%) 22.9 18.93YS (%) 13.0 9.0 两药 START：PFS Yoshida K, et a

18、l. 2012 ESMO Abstract LBA19. PFS (%) D+S-1 (n=314)：中位5.3个月S-1 (n=321)：中位4.2个月时间 (月)HR=0.76595%CI=0.653-0.898P=0.001100806040200 0 12 24 36 48 60两药 START：可评估疾病亚组的OS 22(8):595-600. 疗效结果 N=37CR 1 (2.7%)PR 12 (40.5%)SD 11 (46.0%)PD 3 (10.8%)ORR 43.2%DCR 89.2%中位PFS (月) 6.0中位OS (月) 11.5 小剂量多西他赛联合标准剂量替吉奥一线

19、治疗晚期胃癌疗效令人满意，不良反应多为轻度，给药方便，是值得推广和尝试的有效胃癌姑息化疗方案2.5 5 7.5 10 12.5 150.00.20.40.60.81.0 0 5 10 15 20 250.00.20.40.60.81.0时间 (月) 时间 (月)PFS OS ToGA：HER2阳性晚期胃癌的一线治疗 l 主要终点：OSl 次要终点：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛强度、止痛剂使用剂量、体重变化、药代动力学 3803例患者接受筛选 810例 HER2-阳性* (22.1%)584例符合所有入组条件的HER2-阳性晚期胃癌患者 R 5-FU或卡培他滨a+

20、 顺铂 (n=290)5-FU或卡培他滨a + 顺铂+ 曲妥珠单抗(n=294)分层因素：局部晚期 vs. 转移性；胃癌 vs. 胃食管结合部癌；可测量 vs. 不可测量；ECOG PS 0-1 vs. 2；卡培他滨 vs. 5-FU*IHC3+和/或FISH+；a由研究者的判别来选择Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697. 胃 癌 的 靶 向治 疗 Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013. ToGA：曲妥珠单抗联合化

21、疗显著提高OS，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亚组 时间 (月) 1.00.80.60.40.20.0 36322824201612840 11.8 16.00.10.30.50.70.9 FC + T (n=228)FC (n=218)HR=0.6595%CI=0.51-0.83 IHC2+/FISH+或IHC3+亚组OS的探索性分析 36时间 (月)11.1 13.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0 0 4 8 12 16 20 24 28 32生存率 FC + T (n=294)FC (n=290)HR=0.7495%CI=0.60-0.91P

22、=0.0046 全组 晚期胃癌的二线治疗 需参考一线已使用过的药物及当时的体力状态 总体来说，用药以伊立替康，紫衫类为主NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013. REGARD：Ramucirumab二线治疗转移性胃或胃食管交界腺癌的III期研究l 多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究 l 两组患者基线特征均衡l 主要终点：OSl 次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性 RAM (n=2 3 8 )RAM (8 mg/kg IV)+BSCPL (n=1 1 7 )PL+BSCR 经一线含铂类和/或氟嘧啶化疗后进展的转移性胃或胃

23、食管交界腺癌 一线治疗转移性病灶后4 个月内或辅助治疗后6 个月内疾病进展 N=3 5 5 q2 w，直至疾病进展、出现无法接受的毒性或死亡Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.PL：安慰剂 REGARD：OS有获益 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 26 27 280.00.20.40.60.8 1.0总生存率 HR (95% CI) =0.776 (0.603,0.998)P值 (分层) =0.0473 Ramucirumab 安慰剂患者/事件中位 (月) (95% C

24、I)6个月OS12个月 OS 238 / 1975.2 (4.4,5.7)42%18% 117 / 993.8 (2.8,4.7)32%11%时间 (月)Ramucirumab (n=238)安慰剂 (n=117) Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5. RAINBOW 研究筛查 安慰剂 d1q28d (n=330)R 治疗直至PD或不可耐受的毒性 生存与安全性随访 Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.分层因素： 地理区域 可测量vs.不可测量疾病 一线治疗TTP (6 vs. 6 个月) 主要

25、终点：OS次要终点：PFS、TTP、ORR、安全性、QOL (EORTC-QLQ-3 0 & EQ-5 D)、药效学和免疫原性、药代动力学 比较Ramucirumab联合紫杉醇与安慰剂联合紫杉醇治疗一线含铂与含FU联合治疗后疾病进展的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的全球、随机、双盲、III期研究 主要研究终点：OS 0 4 8 12 16 28240.00.20.40.6 0.81.0 20OS RAM+PTX n=3 3 0 mOS=9 .6 3 个月PBO+PTX n=3 3 5 mOS=7 .3 6 个月mOS=2 .3 月HR=0 .8 0 79 5 %CI: 0 .6 7 8 -0 .9

26、 6 2分层Log-rank P=0 .0 1 6 9 时间 (月) Shukui Qin, Jin LiPLA Cancer Center, Bayi Hospital, Nanjing, China.Fudan University Shanghai Cancer, Shanghai, China Oral Abstract SessionPhase III study of Apatinib in metastatic gastric cancer:A randomized, double-blind, placebo-controlled trial 阿帕替尼在转移性胃癌中的一项随机、

27、双盲、 与安慰剂对照的III期研究2 0 1 4 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4 0 0 3 .晚期胃癌的二线后治疗 研究设计l 多中心、随机、双盲、设安慰剂对照的临床研究。l 28天为一个治疗周期 l 分层因素：转移部位的数量（2对比2）既往接受2 线治疗失败的进展期胃癌（N=2 7 3 ） 阿帕替尼8 5 0 mg po. QD, 2 8 天为1周期（N=1 8 1 ）安慰剂 po. QD, 28天为1周期（N=92）2 :1 交叉入组（N=14）R 2 0 1 4 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4 0 0 3 . 主要

28、研究终点OS（FAS人群） n mOS(9 5 %CI),月 P值 HR (9 5 %CI )阿帕替尼组 1 7 6 6 .5 (4 .8 -7 .6 ) 0 .0 1 4 9 0 .7 0 9(0 .5 3 7 -0 .9 3 7 )安慰剂组 9 1 4 .7 (3 .6 -5 .4 ) 2 0 1 4 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4 0 0 3 .OS 主要研究终点OS（PPS人群） n mOS(9 5 %CI),月 P值 HR (9 5 %CI )阿帕替尼组 1 3 6 7 .6 (6 .3 -8 .5 ) 0 .0 0 2 7 0 .6 1 6(0

29、.4 4 7 -0 .8 4 9 )安慰剂组 7 1 5 .0 (4 .3 -5 .9 ) 2 0 1 4 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4 0 0 3 .OS 晚期胃癌生存期不断延长 14.4月13.8月13月10.5月10月9.4月9.2月6.7月 4-5月4-5月3-4月1年平均生存时间 (月)BSC 5-FU FAM FAMTX DCF(V325) ECF 奥沙利铂+亚叶酸钙 XP(ML17032) EOX(Real 2) 替吉奥单药治疗替吉奥+顺铂(SPIRITS) H+CF(ToGA)替吉奥+顺铂(SC101)11.4月11.2月 晚期胃癌的全程管

30、理：小结l 一线治疗 两药方案“高效低毒”，是一线首选(氟尿嘧啶类+铂类) 三药联合对PS评分高者可考虑(DCF/ECF及其改良版) HER2阳性患者推荐添加曲妥珠单抗l 二线治疗 参考一线已使用过的药物及PS评分进行个体化治疗 以伊立替康为基础的方案，或紫衫类药物均有获益 Ramucirumab单药或联合紫杉类可获益l 二线后治疗 最佳支持治疗为主，阿帕替尼提供临床新选择 术后治疗v2014-12-01 术 后 复 查 肝 右 叶 见 两 个 大 小 约0.7 0.7cm 低 密 度 灶 ， 肺 内 病 灶 基 本 同2013-09-09片 。 MR示 考 虑 肝 内 转 移 。vVAS0分

31、 ， KPS100分v2014-12-02始 予 以 行 TXT60m gd1d8+替 吉 奥60m g bid d1-14 Q4w 4程 ， 后 行 单 药 替 吉奥 维 持 治 疗 。 介入治疗v2015-09-11患者至常州二院行肝转移灶介入治疗 思考？该 患 者 整 个 治 疗 过 程 中 忽 视 了 什 么 ? 缓 解 期 肺部结节一定是转移灶吗？ 肺结节灶的良恶性v国内有有学者研究表明：肺内孤立或散在的肺微小结节3mm，随访两年无变化者，恶性可能性小于5%。v美国有研究表明恶性肿瘤死亡患者尸检中肺内结节病灶5mm者，超过70%为增生性结节和反应性结节。v肺部的微小结节灶需要通过CT值的测量随访或PET/CT等对比综合评定，综合判断制定诊治方案 肺内结节良性？v该患者从发病以来至肿瘤进展及术后多次治疗后，肺部结节病灶一直无明显变化。v肺内为良性结节，治疗模式和结局又当如何？值得思考！ LOGO