注射制剂变更灭菌工艺的研究思路

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1、注射制剂变更灭菌工艺的研究思路蒋煜1 张豹子2化药药学二部摘要：近期，注射制剂变更灭菌工艺条件的补充申请较为多见。申请人多根据国食药监注20237号文发布的化学药品注射制剂和多组分生化药注射制剂的基本技术要求，为满足无菌保证水平，对注射制剂提高了灭菌条件。由于前期研究不足，常导致不批准的现象出现。为了更好地提高研发和评价效率，本文整理了关于变更灭菌工艺的研究思路和一些研究中应关注的问题。关键词：注射制剂 变更灭菌工艺 研究思路 注射制剂是一类常见剂型，由于给药途径的特殊性，对其的质量要求较高。注射制剂变更灭菌工艺条件是变更生产工艺中较有代表性的一类，此类变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性

2、产生较显著的影响，根据已上市化学药品变更研究的技术指导原则的分类原则，属于III类变更，需进行全面的研究和验证工作。 当前，注射制剂变更灭菌工艺条件的补充申请较为多见。部分申请人仅关注了无菌保证水平是否符合要求，却忽视了提高灭菌条件后，使制剂中各组分，包括原料、辅料，以及包装材料都处于更剧烈的温度条件下，由此对产品质量带来的影响。基于质量源于设计的理念，建议从以下思路进行研究： 首先关注产品的立题合理性，特别是某些早期上市，安全性担忧较大、临床治疗性和用药顺应性，以及剂型规格设计等方面不符合国食药监注20237号文要求的品种，应对其立题合理性进行全面评估。在立题可行的前提下，要结合原料药的性质

3、、处方中辅料及溶剂的性质、灭菌工艺的特点，包装材料的特性等对产品进行详细的研究和验证工作。质量对比研究中，采用的质量标准应为当前认可的标准。 在此研究思路下，我们对此类变更的研究关注点进行了细化梳理，供研究者参考。需要说明的是，本文所涉及的仅为采用终端灭菌的注射制剂，暂不涉及采用无菌生产工艺的品种。 1、原辅料及处方分析 处方是药物的物质基础，也是进行研究和评价的基础。变更灭菌工艺时，首先需要考虑是否需调整处方，即使处方不发生变更，研究者仍需要对处方与灭菌工艺变更的关联进行分析，为变更研究提供基础。 1.1、原料药的性质 需要重点关注与灭菌工艺变更相关的理化性质，如是否易氧化、是否易降解、pH

4、值等。需要特别指出的是要充分考虑一些原料药在溶液状态下和固体状态下稳定性的差别。 对于某些需要过量投料的情况，如复方氨基酸，需要对过量投料的必要性以及具体的过量程度进行验证。 1.2、辅料的性质 在提高灭菌条件的情况下，不仅要考虑高温对药物的影响，还应该考虑高温对辅料或者溶剂的影响。 如：抗氧剂在提高的灭菌条件下是否稳定、是否需要增加抗氧剂的含量、新灭菌条件下辅料与辅料是否会发生相互作用等。某些制剂使用注射用油等作为溶剂，注射用油是否可耐受提高的灭菌条件，质控要求是否满足当前的技术要求。 1.3、处方合理性的分析 需要重点关注处方中辅料种类和用量的合理性。对于不稳定药物，一般可在处方中使用抗氧

5、剂，金属络合剂等辅料，并在生产中采用通氮气等工艺以降低药物发生降解的可能性。 如果处方中使用了增溶剂、助溶剂、抗氧剂，金属络合剂等辅料，应对其种类和用量进行筛选，注意所用的上述辅料用量应在安全用量范围之内，并满足注射级别要求。在制剂的质量标准中应对抗氧剂等辅料的用量进行控制。 2、灭菌工艺的优选 有的申请人忽视了药物的理化性质，未经研究和筛选，对多个不同理化性质的产品采用相同的灭菌条件，这种研究思路过于简单。注射制剂的灭菌原则是：既能杀灭微生物，以保证用药的安全性，又要避免药物降解，以免影响药效和安全性。温度高灭菌时间长，容易将微生物杀灭，但不利于药物的稳定。因此在选择灭菌方法时，必须兼顾产品

6、保证无菌、药物又保持稳定这两个方面。在处方分析的基础上，进行具体的灭菌温度和时间的优选。 2.1、考察指标的确认 在处方分析的基础上，确定品种的性质，设定与品种关键性质相关的指标如溶液颜色和澄清度、有关物质（杂质谱变化情况、各单个杂质含量，总杂质含量）、pH值、含量等；另外如果采用了抗氧剂和/或注射用油等辅料或溶剂，还应增加可反映辅料或溶剂质量变化的指标。 2.2、灭菌工艺条件的对比研究 对几种可供选择的灭菌条件进行优选，结合品种特性，以实际的研究结果证实灭菌工艺条件选择的合理性。建议结合已上市产品的处方工艺以及贮藏条件进行研究，如果上市产品处方工艺中采用了特殊措施的情况，应关注在研品是否需要

7、采用抗氧剂或其他辅料，或者采取保护措施以满足产品质量要求。反之，若上市产品并未采用上述辅料或工艺，而在研产品却需要采用，也应考虑其必要性。 3、工艺研究与验证结合变更情况，重点对变更所进行的研究和验证工作进行评价：对关键步骤及其工艺参数的确定依据以及合理性进行评价，关注处方工艺变更前后生产规模、主要生产设备是否发生改变。如果配液等工艺未发生改变，仅变更灭菌工艺，则需对灭菌工艺进行验证。如果新工艺改变了抗氧剂的用量，并增加了通氮等工艺，还应对这些关键步骤以及工艺参数进行研究和验证。 目前终端灭菌工艺一般采用过度杀灭法或者残存概率法。可参考SFDA于2023年1月10日发布的关于发布化学药品注射制

8、剂和多组分生化药注射制剂基本技术要求的通知的要求，进行相关无菌验证工作。 对于采用残存概率灭菌法的产品应进行微生物污染水平测定、热分布和热穿透试验以及微生物挑战试验等，在生产工艺中需要对灭菌前药液中污染菌负荷情况进行监测和控制；对于采用过度杀灭灭菌法的产品，需要进行热分布和热穿透等相关试验。 热分布和热穿透试验报告一般需包括以下内容：探头分布情况；空载条件下最高温度和平均温度、最低温度和平均温度的最大波动数据，冷点的位置和温度；满载条件下最高温度和平均温度、最低温度和平均温度的最大波动数据，冷点和最低温度；热穿透试验的最大F0值、最小F0值、平均F0值等。常规情况下，热分布试验可采用灭菌柜设备

9、性能验证资料，小水针可不进行热穿透试验。 4、药品包装材料容器的考察 需要注意提高的灭菌条件是否对药物与包装材料的相容性产生影响。即使药包材未发生变更，也需要关注新灭菌条件下，药品与药包材的相容性。 如偏碱性的药物采用低硼硅玻璃安瓿包装，可能产生脱片等现象，灭菌条件的变更可能会促进这种现象的发生；某些采用塑料包装的注射制剂，提高灭菌条件后，塑料包装可能无法耐受新的灭菌工艺。因此，需要结合灭菌工艺判断是否需对药品与药包材的相容性做进一步考察。 5、质量研究和质量标准 质量研究是产品变更研究的重点，研究者需要进行全面系统的质量研究，不能仅仅以符合质量标准要求为研究的目的,还需要关注产品质量的对比分

10、析。 5.1、质量对比用参比制剂的选择 参比制剂的选择应首选原研制剂；如果某些制剂上市较早，无法获得原研产品时，建议参考相关技术指导原则，如化学药物杂质研究技术指导原则，并结合变更前样品进行质量对比研究。 5.2、质量标准 质量标准是变更后产品质量研究和控制的基础。在进行质量对比研究前，需要关注该品种在国内外药典的收录情况，并对该品种的注册标准、中国药典、国外主流药典进行比较，同时参照相关的技术指导原则，对现执行的质量标准是否合理进行分析，评估质量标准是否符合当前技术要求。某些早期执行的注册标准相对较低，已经无法满足当前的技术要求，对于这种情况，应同时提出变更质量标准。 5.3、考察指标 可根

11、据药物的性质，注射制剂的特性以及变更灭菌条件的具体情况，参考符合当前技术要求的质量标准，选择适当的项目作为考察指标。一般情况下，应对溶液颜色与澄清度、有关物质（杂质谱变化情况、各单个杂质含量，总杂质含量）、pH值、含量等重点项目进行考察。 5.4、质量对比研究 与参比制剂以已选取的考察指标进行全面的质量对比研究，并对研究的结果进行分析。重点应对杂质进行对比研究，首先应考虑到工艺变化可能引入新的杂质，需在灭菌工艺变更后，对方法的适用性进行验证；然后与参比制剂对杂质谱、各单个杂质含量，总杂质含量等进行对比分析。具体研究内容可以参考杂质研究技术指导原则、以及中心曾发布的杂质研究的相关电子刊物。 6、

12、稳定性考察 稳定性考察是考察制剂质量变化趋势的一种方法。是变更后产品有效期确定的基础。应以文字或者列表的方式与变更前样品稳定性情况进行比较，要关注试验方案设计的合理性，对关键项目如有关物质、含量等应列出具体检测数据。如在考察期间新增大于鉴定限的杂质，应进行相应研究和分析。如果出现特殊的检测数据变化情况，也应进行分析。 小结 变更灭菌工艺条件为注射制剂最常见的工艺变更情况。注射制剂灭菌原则是既能杀灭微生物，以保证用药的安全性，又要避免药物降解，以免影响药效和安全性。温度高灭菌时间长，容易将微生物杀灭，但不利于药物的稳定。因此需要结合原辅料的理化性质、包装材料的特性以及注射制剂无菌保证水平，对处方和工艺进行深入研究。另外，早期执行的注射制剂质量标准标准应随当前技术要求的提高而提高。